非甾體抗炎藥物不良反應發生機制及防治

中圖分類號：R97

文獻標識碼：A

文章編號：1006-1533(2007)10-0467-03

非甾體抗炎藥(nonsteroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs)具有良好的鎮痛、抗炎和解熱作用，臨床上廣泛應用于急、慢性疼痛的治療和癌痛的階梯治療。NSAIDs是目前處方藥和非處方藥用量最大的藥物之一，據不完全統計，全世界每天有3 000萬～4 000萬人次在使用NSAIDs。近10年來，不同化學結構和劑型的新型NSAIDs大量涌現，極大地豐富了臨床醫生用藥選擇，但隨之而來的一些嚴重不良反應，如消化道出血、肝腎損害、心血管毒性等，也不斷出現。嚴重者需要住院治療，極其嚴重者可造成死亡。在我國，NSAIDs的臨床應用也十分普遍，國家藥品不良反應監測中心提供的數據表明，我國收到有關NSAIDs的不良反應病例報告中，涉及消化系統、心血管系統、血液系統和中樞神經系統。本文就NSAIDs應用過程中出現的不良反應發生機制及防治作一綜述。

1 非甾體抗炎藥的主要不良反應^[1]

1.1 消化道損害

NSAIDs可引起上腹疼痛、惡心、消化不良、食管炎及結腸炎，主要的和最嚴重的表現是胃十二指腸糜爛、潰瘍及威脅生命的胃腸穿孔和出血，有資料表明，長期服用NSAIDs的患者發生胃潰瘍的機率為對照組的5～10倍，其中3%發生嚴重的胃出血或胃穿孔。據美國的一份醫學周刊報道，NSAIDs的消化道潰瘍發生率為15%～30%，每年因NSAIDs引起消化道潰瘍而住院的患者約10.7萬例，其中死亡1.6萬例。最近，國際風濕病學聯盟亞太地區的報告指出，藥物不良反應的25%是由NSAIDs引起的，在14個國家1 826例患者的內鏡檢查中證實，NSAIDs引起的胃腸損害有不同的傾向，長期使用NSAIDs約有37%的患者發現有胃十二指腸病損，同時有24%的患者有明顯的潰瘍。美國和英國的許多對照研究指出，住院患者中，34%～80%的死亡者生前服用過NSAIDs。據美國一項長達5年的多中心調查結果表明：對接受NSAIDs治療者進行胃鏡檢查，發現胃潰瘍發病率為20%；并發上消化道出血的住院率，每年為1.58%，病死率0.15%，直接經濟損失達1.38億美元。

1.2 腎損害

NSAIDs引起的腎損害表現為急性腎功能不全、間質性腎炎、鎮痛藥性腎炎、腎乳頭壞死、水鈉潴留、高血鉀等。由NSAIDs所致腎衰占所有腎衰患者的6%，占藥物引起急性腎衰的16%和所有急性腎衰的3%，占終末腎衰的30%。吲哚美辛可致腎衰和水腫，苯氧布洛芬、布洛芬及萘普生可致腎病綜合征，酮洛芬可引起膜性腎病。

1.3 肝損害

幾乎所有的NSAIDs均有肝損害(從輕度的肝臟酶升高到嚴重的肝細胞壞死)。據統計，228 392例服用NSAIDs患者肝病危險度為未服用NSAIDs者的2.3倍。對乙酰氨基酚大劑量長期使用可導致嚴重的肝毒性，尤以肝壞死最常見。對150例對乙酰氨基酚中毒的病例分析發現，30%的患者發生肝損害，總死亡率為1%～2%，這是由于對乙酰氨基酚在肝細胞色素P450氧化酶代謝過程中產生過量的活性代謝產物N-乙酰對苯醌亞胺所致。由于國內含對乙酰氨基酚的復方制劑多達30余種，且其非處方藥大量銷售，使用廣泛，因此由對乙酰氨基酚引起的肝損害應引起高度的重視。

1.4 心血管損害

COX-2抑制劑是新型的NSAIDs藥物，由于幾乎沒有胃腸道不良反應，自從20世紀90年代應用于臨床以來，用量不斷攀升。但是，隨著2002年起發現COX-2抑制劑能產生心血管事件，即某些患者在使用COX-2抑制劑后發生高血壓、冠心病和心肌梗死，對這類藥物使用產生了質疑。因此，美國FDA要求一些產品撤回而停止使用，另外一些產品則被要求在使用說明書上特別標明該藥具有產生心血管反應的黑框警示。

1.5 其它不良反應

幾乎所有的NSAIDs都可抑制血小板聚集，使出血時間延長，也可致再生障礙性貧血及粒細胞減少。保泰松、吲哚美辛及雙氯芬酸發生再生障礙性貧血的危險度分別為8.7、12.7和8.8。NSAIDs也可致變態反應，表現為皮疹、蕁麻疹、剝脫性皮炎、瘙癢、過敏反應及哮喘等，變態反應的危險度為未用NSAIDs的2倍。

2 不良反應發生機制^[2]

2.1 抑制環氧化酶(COX)活性

NSAIDs的抗炎鎮痛作用及其致潰瘍出血和腎損害的不良反應，都是通過抑制COX的活性而干擾前列腺素(PG)生物合成所致。PG具有多種生理功能，能抑制胃酸分泌及H+逆向彌散，增加胃黏液及碳酸氫鹽分泌，維護黏膜微血管系統及正常的毛細血管通透性和黏膜的良好血流狀態，從而提供有利于黏膜復原的環境；PG還能穩定溶酶體膜，減少溶酶體釋放，保持內皮細胞的完整性。以上諸因素均對胃黏膜起保護作用。由于NSAIDs抑制了COX而使PG減少，結果使胃黏膜失去保護屏障而造成胃腸道的損害。另一方面，由于COX被抑制，脂氧酶(LO)代謝途徑被激活，花生四烯酸LO代謝途徑產生白三烯LTB4和肽白三烯LTC4、LTD4等。LTB4是極強的中性粒細胞趨化劑和聚集劑，同時促進中性粒細胞脫顆粒，釋放O₂-和H₂O₂-等活性氧，損傷黏膜細胞。LTB4中性粒細胞聚集作用還可導致胃黏膜區微循環被中性粒細胞阻塞，形成白細胞血栓，造成局部缺血，激活血管內皮細胞內黃嘌呤脫氫酶(XD)轉化成黃嘌呤氧化酶(XO)，產生O₂-和H₂O₂-等活性氧。肽白三烯LTC4、LTD4等是強平滑肌收縮劑，能引起胃黏膜血管收縮從而形成局部缺血；能刺激XO生成，從而產生活性氧，造成黏膜損傷。白三烯也是強烈的致炎反應介質，可引起支氣管收縮，血管通透性增加，白細胞粘附于血管壁，并可導致水腫。

近年研究表明，COX有2種亞型，即COX-l和COX-2。COX-1不僅僅是生理性的結構酶，在早期炎癥中也發揮一定作用，而COX-2亦不僅僅是病理性誘導酶，對器官組織維持正常生理功能也發揮重要作用，這使得NSAIDs不良反應發生機制更為復雜。

2.2 直接損傷作用

有的弱有機酸類NSAIDs在胃酸低pH情況下呈非離子型狀態，當進入中性環境的胃黏膜細胞而解離成離子型。離子型不易跨膜，因此在細胞內聚成高濃度而使細胞受損。高濃度的水楊酸離子在細胞中積聚產生刺激就是其中之一。

3 不良反應的防治

1)正確診斷，嚴格掌握NSAIDs的適應證，防止濫用。任何藥物，長期、大劑量或不合理使用都會帶來安全隱患。應盡量避免不必要的大劑量長期應用，以最大限度降低和避免不良反應的發生。小劑量能解決問題的絕不用大劑量，同時應避免重復用藥。

2)發現NSAIDs致消化性潰瘍或出血、腎損害等并發癥時應立即停藥，同時對已經出現的并發癥積極治療。長期應用NSAIDs患者應定期檢查血常規及大便潛血。治療前及治療期間應檢查腎功能，一旦肌酐清除率下降，應立即停藥。用藥期間應戒煙、忌酒，不服用含咖啡因的飲料或酸性飲料。

3)盡量避免和減少各種危險因素對用藥的影響。對既往有潰瘍病、高血壓、心功能不全、脫水、嚴重感染及敗血癥、高血鉀、高血鈉或應用利尿劑、糖皮質激素、氨基糖苷類抗感染藥等患者，應慎用或避免使用NSAIDs藥物。

4) 老年人慎用。必須詳細了解老年人的病史及用藥史，以便制定合理的用藥方案。一般應從小劑量開始，避免用藥過頻，以免因使用NSAIDs而出汗過多、體溫驟降而致虛脫甚至休克，同時應注意對胃黏膜的保護。

5)選用不良反應小的品種和劑型。布洛芬對上消化道的相對危險性比其它NSAIDs低50%，而吡羅昔康則比其它NSAIDs大50%，因此在某些情況下可用前者代替后者；對乙酰氨基酚對骨關節炎與低劑量的布洛芬同樣有效，因此可用其代替布洛芬；腸溶阿司匹林或腸溶萘普生對胃腸道的損傷比常規制劑小，且其水楊酸和萘普生的血藥濃度與常規制劑類似，因此可用其腸溶制劑代替常規制劑。

6)加用胃黏膜保護劑以減少NSAIDs對胃腸道的損害。為了減輕胃腸道的直接刺激作用，可以囑患者餐后服藥。另外，可加服人工合成的前列腺素E1衍生物米索前列醇，起到保護胃腸黏膜的作用。據報道，奧美拉唑40 mg，qd，共8 wk，可使服用NSAIDs引起的胃腸潰瘍愈合率達95%，雷尼替丁150 mg，bid，其愈合率為53%；米索前列醇具有抗分泌及胃黏膜保護作用，能減少托美丁等對十二指腸的損傷。420例骨關節炎患者在接受布洛芬、吡羅昔康或萘普生治療的同時加服米索前列醇100 μg或200 μg，qid，結果潰瘍發生率分別為5.6%和1.5%，而安慰劑組為21%。在598例骨關節炎患者中，200例服用奧濕克(每片含雙氯芬酸50 mg，米索前列醇200 μg)，200例服用吡羅昔康，198例服用萘普生，4 wk后經內窺鏡檢查，3組黏膜糜爛發生率分別為12%、31%和47%。但世界范圍的有關研究結果指出：服用米索前列醇200 μg，qid，9%～12%的患者可出現輕至中度的能自愈的腹瀉。

4 結語

臨床應用的NSAIDs根據其不同類型，不良反應的表現也有所差異。不良反應的發生主要有兩個機制：一個是抑制環氧化酶(COX)活性，干擾花生四烯酸代謝，阻斷前列腺素(PG)的生物合成；另一個是直接的損傷作用。在使用NSAIDs時，須注意其可能引起的不良反應，使其在治療中發揮療效，盡量避免不良反應發生。醫療衛生人員和患者都應充分認識NSAIDs不良反應的癥狀及嚴重性，并了解其防治方法。而臨床應用的新型NSAIDs，如塞來昔布(西樂葆)、奧沙普秦(諾德倫)，其不良反應還有待進一步收集資料，并加以關注。

參考文獻

1 劉雁，李志軍.非甾體抗炎藥物的藥理及臨床應用進展[J].中國醫院藥學雜志，2000，20(12)：748.

2 范春.非甾體類鎮痛消炎藥的作用機理[J].中國醫院藥學雜志，2003，23(2)：107.

(收稿日期：2007-08-01)