判斷慢性淋巴細胞性白血病預后的新指標

中圖分類號：R445.11

文獻標識碼：A

文章編號：1006-1533(2007)10-0469-03

慢性淋巴細胞性白血病(CLL)的病情進展差異很大，生存期從幾個月到10年不等。雖然有效的治療可以誘導緩解，但最終所有患者都難免復發。Rai和Binet臨床分期系統可以將CLL患者根據臨床及實驗室特征來分組，并為治療提供一些幫助，但絕大多數患者在診斷時是處于臨床分期的早期(BinetA期或Rai 0 到II期)，因此需要尋找其他的能用于判斷預后的指標。生物化學、分子生物學、遺傳學及其它學科取得的進展，為臨床提供了更多、更全面的預測CLL患者疾病進程的指標，而且已顯示出與預后的相關性并具判斷預后的意義。

1 血清學指標

血清學指標包括β2-微球蛋白(β2-MG)、胸苷激酶(Thymidine Kinase，TK)、s-CD23和乳酸脫氫酶(LDH)等。

β2-MG是一種細胞外蛋白，與I型主要組織相容性復合體(MHC)的ɑ-鏈以非共價鍵結合，在血清中可以檢測。在早期的研究中，已發現血清β2-MG與腫瘤負荷和疾病階段有關。在MD Anderson腫瘤中心Keating MJ等的一項包括302例患者的回顧性研究中，同樣Rai分期I～II期的患者中β2-MG升高的患者中位生存期為54個月，而β2-MG不升高的患者為116個月^[1]。同一中心的另外一項關于白介素6和白介素10與CLL預后關系的研究中，多因素分析仍然發現β2-MG是最重要的預后指標^[2]。Hallek M等^[3]的研究包括了113例CLL患者，多因素分析顯示β2-MG與血清TK水平是獨立的判斷無進展生存期的指標。

TK是DNA合成補救途徑的關鍵酶，大量存在于分裂細胞中，所以，可能是反映增殖活性的一個潛在標記，而CLL患者血清TK(s-TK)水平可能與分裂的腫瘤細胞數量有關，并有助于鑒別CLL患者存在急性進展的風險的可能。Hallek M等^[4]研究了122例Binet A期CLL患者，發現s-TK>7.1U/L是獨立的預后指標。同樣是Binet A期的患者中，s-TK>7.1 U/L的患者中位無進展生存期為9個月(范圍5～13個月)，s-TK<7.1 U/L的患者中位無進展生存期為49個月(范圍24～74個月)(P<0.001)。Di Raimondo F等^[5]的研究采用10 U/L為分界線，對188例患者的研究顯示，TK與生存率和治療反應相關，TK<10 U/L的患者與≥10 U/L的患者相比較，其生存率有明顯的不同(65% ∶22%，P<0.01)；對于氟達拉濱的治療反應(CR+PR)也明顯不同(83% ∶45%，P<0.01)。另外，有研究報道，TK水平超過15 U/L可以預測IGVH基因的未突變(陽性預測值86%，優勢比31.7)^[6]。TK的檢測可以在常規實驗室中進行并且成本不高，具有廣泛的應用前景。

CD23是一個與B細胞功能相關的細胞表面分子，s-CD23是它的可溶性衍生物。Sarfati M等^[7]研究了153例CLL患者，發現s-CD23>574 U/mL的患者的中位生存期明顯縮短(53個月∶超過100個月，P= 0.000 1)。在100例Binet A期的患者中，s-CD23是唯一可以預測疾病進展的指標，s-CD23>或≤574 U/mL的患者的中位進展時間對比為42個月∶88個月，P = 0.000 1，而且在疾病進展前48個月，s-CD23水平就會發生升高的情況。

LDH與CLL預后相關性研究較少。一些研究者發現CLL T細胞中LDH的總活性低于正常T細胞，但與正常B細胞相比無顯著的差別，而CLL B細胞中LDH總活性低于正常的T細胞和B細胞^[8]。LDH與CLL預后的相關性大多在研究其他指標的多因素分析中被提及的^[9]。

由于以上各個指標的研究在規模、病例選擇、檢測手段和統計方法上有所不同，結果會有一些差異。如果把各種具有判斷預后價值的血清學指標綜合起來考慮，結合其提供的不同信息，可能會比單一的指標能更準確判斷CLL的預后。

2 染色體異常

在急性白血病中，細胞遺傳學是最有價值的預后指標，但是在CLL研究中，細胞遺傳學方法還沒有得到廣泛的應用。CLL中分裂相細胞較少，這給傳統的細胞遺傳學檢查方法造成了困難。熒光原位雜交(FISH)與傳統細胞遺傳學方法相比，優勢在于能在處于分裂間期的細胞中檢測到染色體異常。目前，使用FISH后，可以在超過80%的CLL患者中檢測出異常。Dοhner H等^[10]研究了325例患者，得出的細胞染色體異常的頻率如下：13q-，55%；11q-，18%；12q三體，16%；17p-，7%；6q-，6%；另外正常核型18%。其中67例患者有兩項染色體異常，26例患者有多于兩項的染色體異常。分析染色體異常對于CLL患者預后影響的結果依次為：13q-：中位生存期133個月；12q三體：中位生存期114個月；正常核型：中位生存期111個月；11q-：中位生存期79個月；17p-：中位生存期32個月。并且發現17p-(P<0.001)和11q-(P=0.004)在判斷預后時具有顯著性。

3 免疫球蛋白基因突變與其標記

1999年，兩組研究者同時報道了免疫球蛋白重鏈可變區(IGVH)基因突變狀態對于預后的影響，IGVH突變患者疾病進展的可能性小，反之IGVH基因未突變患者的疾病更可能進展并且生存期較短[11，12]。Damle RN等^[11]的研究包括了47例患者，其中IGVH突變患者78.3%(18/23)不需要化療或僅需要小劑量的治療，而IGVH基因未突變患者這一比例為20.8%(5/24)(P=0.000 1)。IGVH基因未突變患者中位生存期為9年，而IGVH突變患者中位生存期在隨訪時間里還無法得出(P=0.000 1)。Hamblin TJ等^[12]的研究包括84例患者，IGVH基因突變與否也和中位生存期有顯著關聯(293個月∶95個月，P=0.000 8)。Vasconcelos Y等^[13]的研究顯示，在同樣Binet分期為A期的患者中，基因突變與未突變的中位總生存期(OS)和無進展生存期(PFS)有顯著的不同(無法得出 ∶97個月，P=0.001 7； 以及156個月 ∶42個月，P<0.000 1)。同樣的情況也發生在Binet分期為B期和C期的患者(OS，120個月 ∶78個月；P=0.002)。Krober A等^[9]的研究顯示，IGVH基因突變與未突變者，其OS有顯著差異(152個月∶79個月)，同是Binet A期的患者也得出相同的結果(152個月∶79個月)。Oscier DG等^[14]報道，IGVH基因未突變并且17p缺失的患者的中位生存期僅3年。另外有報道，IGVH基因未突變狀態還是骨髓移植后復發的危險因素^[15]。雖然有很多研究支持IGVH基因突變狀態成為CLL重要的預后指標這一觀點，但其測定在實驗室中很難常規進行，所以當前仍不適用于多數的CLL患者。

CD38是一種標志細胞活性和成熟的膜蛋白，具有信號活性。在CD38表達與IGVH基因突變狀態的關系上，Damle RN等^[11]以B-CLL細胞中CD38表達細胞比例≥30%或<30%來分組，顯示IGVH基因突變和未突變組CD38表達的患者比例有明顯不同(7.3%∶63.9%，P=0.000 01)。但是Krober A等^[9]的研究則不支持這樣的結論，其他一些研究也不支持CD38與IGVH狀態有直接聯系這一觀點[16，17]。在CD38表達與預后的關系上，多數研究均顯示CD38在判斷預后時具有顯著性[11，16，17]。Damle RN等^[11]的研究中，CD38+≥30%組的中位生存期為10年，而CD38+<30%組的患者在隨訪過程中無一例死亡(P=0.000 1)。Ibrahim S等^[18]的研究包括218例患者，以CD38+≥20%或<20%為分界，CD38+≥20%組的中位生存期為30個月，而CD38+<20%組的中位生存期還不能得出(P=0.000 5)。Krober A等^[9]的研究則顯示，以CD38表達的細胞比例30%來分組分析預后得不出有顯著性的結果(OS，79個月∶113個月，P=0.13)，而以7%來分組卻能得出顯著性結果(OS，79個月∶114個月，P=0.02)。用流式細胞儀檢測CD38簡單易行，但應用也受到一些限制，比如選擇哪個合適的比例作為分界標準，此外，個體的CD38的表達水平也會隨疾病過程而發生變化^[17]。

ZAP-70是一種酪氨酸激酶，通常表達于T淋巴細胞，對于T細胞對抗原的反應很重要。Crespo M等^[19]研究了56例患者，以≥或<20%的白血病細胞ZAP-70+為分界，發現ZAP-70+≥20%組所有患者IGVH基因均未突變，同時ZAP-70+<20%組中有87.5%(21/24)的患者IGVH基因突變(P<0.001)。ZAP-70是獨立的預后指標，BinetA期患者中ZAP-70+≥20%組中位生存期為90個月，而ZAP-70+<20%組中位生存期還無法獲得。而且ZAP-70的表達在隨訪過程中沒有發生變化。Orchard JA等^[20]的研究也發現，ZAP-70與IGVH基因突變狀態相關，并且是判斷預后的指標。Del Giudice I等的研究也以20%為分界，發現在疾病診斷至需要治療的時間間隔上兩組有顯著差異(ZAP-70+≥20%，17.7 個月：ZAP-70+<20%組44.6個月，P<0.001)。另外，ZAP-70+≥20%還和CD38+、Binet分期B/C期及某些細胞遺傳學改變有關。

4 結語

近年來，隨著診斷及治療方面的進步，CLL患者的中位生存期已經從20年前的5～6年提高到大約10年。新的預后指標可以把患者根據危險程度來分層，這樣就比以前只使用Rai和Binet分期更精確。確定一個患者的預后應包括以下多種指標：臨床分期，CD38，TK，β2-MG，s-CD23，LDH，染色體，如果可能還要包括IGVH突變狀態和ZAP-70。

更多的預后相關指標有助于更深入地了解這一疾病，并能為臨床提供依據，以確定對于處于疾病早期但具有危險因素的患者是否進行早期治療，以及預測能否延長其生存期。

參考文獻

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(收稿日期：2007-08-13)