精神疾病“禍根”在腦

最近，英國劍橋巴布拉罕姆研究所的科學家在最新一期英國醫學雜志《柳葉刀》上報告說，他們檢查15名過世的精神病患者的腦部后發現，有一種名為“少突細胞”的腦細胞呈現異常，其中至少有11個基因的作用被壓抑了。對15名躁狂抑郁癥患者腦部的檢查也發現了類似現象。

癡呆時最常出現顳葉、頂葉的結構改變

1906年，德國神經病理學家阿爾茨海默首次報道了一例51歲女性病人。該病人表現為記憶力減退，言語錯亂，藏匿物品，人格改變和定向力障礙，伴有嫉妒妄想和被害妄想，進行性衰退。4年半后，該病人死亡，以后又報道3例。19IO年，克雷丕林將這種病命名為阿爾茨海默病(AD)。

代表人物：里根

美國前總統里根，1994年11月5日，通過電視向公眾宣布，他患了老年癡呆癥，并從此淡出美國政壇。在與病魔抗爭了近十個年頭后，于2004年6月5日去世，享年93歲。

本病是一種起病隱襲的進行性發展的神經系統退行性疾病，臨床上以記憶障礙、失語、失用、失認、視空間技能損害、執行功能障礙以及人格和行為改變等表現為特征。該病是目前腦結構改變研究比較清楚的器質性精神疾病。

4種相關致病基因與癡呆有關

分子遺傳學技術的發展為癡呆的病因學研究提供了廣闊的前景。目前已有4種相關致病基因被闡明與癡呆有關：早發性癡呆(起病年齡小于65歲)基因座分別位于21號染色體、14號染色體、1號染色體，相應的可能致病基因為APP、S182、STM-2基因。遲發性(起病年齡大于65歲)癡呆基因座位于19號染色體上，可能致病基因為載脂蛋白E(ApoE)基因。提示癡呆遺傳的異質性，即不同的DNA改變引起同一臨床表現或基因型不同而表型相同。

癡呆病人大腦萎縮、腦室擴大

CT、核磁可見老年癡呆者大腦半球皮質彌漫性萎縮、腦回皺縮、腦溝增寬，以顳葉、頂葉和前額葉最為明顯，枕葉、運動和感覺皮質受累較少。還可常見海馬萎縮和腦室擴大。

老年癡呆患者表現為大量神經元脫失、皮質突觸顯著減少、皮質內神經元脂褐質聚集。除此之外，還有特征性的病理改變：1)以淀粉樣蛋白為核心的細胞外老年斑或軸索斑，又稱淀粉樣斑；2)神經細胞內由雙螺旋微絲構成的神經纖維纏結。

乙酰膽堿不足引起記憶障礙

乙酰膽堿(Ach)在腦的某些神經元中起神經遞質的作用。基底前腦神經元的膽堿能神經元通路與廣泛的皮質區域和海馬聯結，這些膽堿能神經元與學習、記憶密切相關。老年癡呆患者大腦內膽堿能遞質系統損害非常明顯，乙酰膽堿的運輸、合成和釋放減少，皮質和海馬乙酰膽堿不足，由此引起老年癡呆患者記憶障礙。

去甲腎上腺素和五羥色胺是腦內主要的單胺能神經遞質，兩種神經元都廣泛地投射到腦皮質區域。老年癡呆患者腦中去甲腎上腺素和五羥色胺的總量和再攝取都有減少，前者與認知功能減退的程度無關，但與癡呆情感癥狀有關，后者可能與癡呆的非認知精神癥狀，如抑郁、攻擊行為等有關。

精神分裂癥有無大腦結構的變化?

1896年，德國的Kraepelin在長期觀察研究的基礎上，首先將一組多發于青年、最終發展為衰退的精神疾病命名為“早發性癡呆”；1911年瑞士精神病學家E·Bleuler第一次提出了“精神分裂癥”的概念。

代表人物：畫家梵高、音樂家貝多芬和數學家納什

精神分裂癥的總體發展趨勢是慢性衰退，但也出現過如天才畫家梵高和音樂家貝多芬這樣極端的例子。還有一個很成功的例子就是奧斯卡獲獎影片《美麗心靈》里主人公的原形——1994年諾貝爾經濟學獎獲得者納什。數學家納什年輕的時候就顯示出杰出的數學天賦，精神分裂癥這個曾經擊毀7多少人美夢的病魔，沒有成為納什在學術上向高層次進軍的阻礙。納什在愛妻的幫助下及醫生的治療下，毫不畏懼、頑強抗爭，最終他戰勝了這個不幸，并于1994年獲得諾貝爾獎。

在過去100多年的時間里，人們在不斷地研究、不斷地探索，試圖找到精神分裂癥真正的病因，目前，對于精神分裂癥與大腦關系的研究主要集中在以下幾個方面：

不是遺傳病，但發病與遺傳有關

談到精神分裂癥，人們往往將它與遺傳聯系起來，因為大家看到太多的發病有家族聚集現象，但可以肯定的是精神分裂癥不是遺傳性疾病，因為它不符合遺傳性疾病的發病規律，然而，半個多世紀的研究證實遺傳因素在精神分裂癥的發病中起著重要的作用。其中報道較多的有第5、11、21和8號染色體的長臂及第19號染色體的短臂和X染色體。近幾年第6、13和22號染色體與精神分裂癥的關系也引起人們的關注。

精神分裂癥與腦室擴大、腦體積縮小密切相關

精神分裂癥究竟有無大腦結構的改變?早在17世紀就有人推測精神分裂癥的臨床癥狀是由于腦部病變所致，各種精神癥狀可以定位于大腦的某一特定部位。然而，精神分裂癥患者中多奇才、怪才的事實似乎向這種觀點發出了挑戰，人們又傾向于把精神分裂癥看成是功能性疾病。但癩癇性精神障礙的研究資料似乎又給精神分裂癥的腦結構改變理論增加了證據：研究發現部分癲癇患者反復發作幾年后，癇性發作頻率逐漸減低，隨之而來的是精神癥狀的出現，有人形象地稱二者為“等位癥”，即精神癥狀替代了原來的癇性發作，基于這一理論，還出現了精神病的電休克療法。

近30年來隨著各種高新新技術在醫學中的應用，逐漸發現：精神分裂癥患者腦部結構異常十分常見，很多患者有側腦室擴大，或大腦皮質、額部(尤其是額葉前部)和小腦結構改變，或者胼胝體、海馬發育異常等。這些改變在那些表現為思維遲緩、情感淡漠、缺乏主動性的單純型精神分裂癥患者身上最為突出，而與病期、年齡和住院日期的關系不大。

最近的研究結果表明，精神分裂癥與腦室擴大和腦體積縮小關系密切，尤其是大腦內側顳葉特別容易受到影響。研究還表明：未患病的親屬有發病的可能，只不過大多數幸免錯過了好發的年齡。

研究發現精神分裂癥患者的海馬、額葉皮質、扣帶回和內嗅腦皮層有細胞結構的紊亂，故有人提出了精神分裂癥的神經發育異常假說，該假說認為：精神分裂癥個體在神經發育早期，由于遺傳因素或母孕期以及圍產期環境因素的影響(如產傷、病毒感染)，大腦皮層發育異常造成了海馬、額葉皮層、扣帶回和內嗅腦皮層出現細胞結構的紊亂，從而破壞了大腦皮層的正常神經網絡，這種異常與環境因素共同作用，最終導致了精神分裂癥的發病。

精神分裂癥患者多巴胺含量增多或功能亢進

精神分裂癥患者腦中神經遞質的改變，也就是神經細胞之間傳遞信息的化學物質的減少和增加會導致疾病的發生，已經得到科學的證實。研究發現，苯丙胺(一種精神活性物質)可促使多巴胺釋放到神經突觸間隙，使正常人產生類精神分裂癥的表現，傳統治療精神分裂癥的藥物都有阻斷多巴胺受體的作用，因此，精神分裂癥發病與多巴胺含量增多或多巴胺功能亢進有關。

近10年來，新型的抗精神病藥得到了較快的發展，這些藥的一個共同特點是：除了對中樞神經系統中多巴胺受體有阻斷作用外，還對五羥色胺受體有很強的阻斷作用。

情感障礙不僅僅是心理問題

代表人物：李女士，27歲，現職文員，未婚，獨居。

三年前，在大學即將畢業的時候，李女士因為失戀首次發病，表現為整個學期都情緒低落、抑郁，畢業論文答辯都幾乎無法順利完成，當時非常絕望甚至企圖自殺，后經過治療康復。最近半個月情緒突然高漲，無心工作，四處逛街，購物揮霍，狂簽信用卡，又穿得花枝招展，戴著彩色帽子，到處惹來奇異目光。一次，她的同學陪她上餐廳，她因小事與服務員吵起來，非常激動，令同學感到尷尬。她還常常在凌晨起床，大唱卡拉OK打擾鄰居，最后被送往醫院治療。

這位李女士患的是情緒障礙(又稱心境障礙)，既有躁狂發作，又有憂郁發作。躁狂和憂郁正好是相反的情緒障礙，可單獨存在，也可在同一病人身上反復交替出現。它是以情感或心境改變為主要特征的一組精神障礙。抑郁癥以持續情感低落或興趣減退為主要特征，多數患者反復發作，60％患者曾有自殺意念和自殺行為。躁狂狀態典型的癥狀是心境高漲，思維奔逸和活動增多。有的患者像李女士一樣，一生當中經歷過多次抑郁和躁狂的反復發作，稱之為雙相障礙。

很多人不接受藥物治療是因為他們認為情感障礙不是病，是心理問題。但隨著研究的日益深入，科學家們越來越相信，情感障礙存在大腦結構和功能的改變。

遺傳標記：第5、11和x染色體

迄今為止的研究肯定地發現，在情感障礙的發病中遺傳因素具有重要作用，但遺傳學影響的作用方式則十分復雜，遺傳因素對雙相障礙的影響較抑郁癥強。已經報道的與情感障礙，尤其是雙相情感障礙相關聯的遺傳標記包括第5、11和X染色體。如果與情感障礙的生物化學改變共同考慮，可以發現多巴胺D₂受體基因位于第5號染色體上，酪氨酸羥化酶(兒茶酚胺合成途徑的限速酶)基因位于第11號染色體上，進一步說明遺傳因素在疾病發生上的作用。

抑郁癥：大腦神經網絡失去平衡

抑郁癥涉及的腦組織部位較多，研究發現患者第三腦室擴大和部分腦部灰質體積減小，抑郁越嚴重，減小程度越明顯；大腦皮質代謝率降低；皮質下白質損害(從而阻斷皮質與皮質下的神經聯系)；左額葉前皮質血流不足，而右額葉下方皮質血流量較高，提示抑郁癥的額葉血流灌注具有偏側性；下丘腦功能障礙，下丘腦可能與睡眠紊亂、食欲變化及性欲降低有關；左側顳葉(含有海馬、杏仁核等邊緣結構)萎縮，影響情感和認知功能；海馬可能與抑郁癥病人的記憶功能降低、無價值感、無助感、犯罪感以及自殺相關；杏仁核與情感低落、焦慮、缺乏動力有關，左側杏仁核活動增加，其增加程度和抑郁嚴重度相關。這些大腦部位可能形成一個相互影響的神經網絡，這個網絡中各種遞質之間的相互作用處于動態平衡狀態，如果這種平衡發生改變，可能導致抑郁癥。

五羥色胺和去甲腎上腺素影響情感反應

情感反應與腦部中的大量化學物質是有關的。這些化學物質主要包括五羥色胺和去甲腎上腺素。

有研究發現，不論抑郁還是躁狂，患者腦脊液中五羥色胺的代謝產物五羥吲哚乙酸(5-HIAA)濃度都是降低的，而去甲腎上腺素代謝產物3-甲氧基-4-羥基苯乙二醇(MHPG)在抑郁時降低，躁狂時增高；隨著抑郁癥狀的緩解，3-甲氧基4-羥基苯乙二醇逐漸恢復，而五羥吲哚乙酸濃度持續降低。由此推測，五羥色胺缺乏可能是躁狂癥狀和抑郁癥狀的共同生化基礎，是易患雙相障礙的素質標記。

兩大內分泌系統異常導致抑郁表現

在抑郁癥患者中，下丘腦-垂體-腎上腺軸(HPA)和下丘腦-垂體-甲狀腺素軸(HPT)這兩大系統都顯示異常，進而導致了睡眠障礙、食欲減退、性欲減退和抑郁情緒晨重晝輕的變化等。基于這一理論創立的地塞米松抑制試驗(DST)和甲狀腺刺激素釋放激素興奮試驗(TRH)能檢出約40％～50％的抑郁癥患者，兩個試驗聯合使用，檢出率可高達70％。

神經癥也有腦器質性病變基礎

神經癥舊稱神經官能癥，它不是一個特定的疾病，而是包括病因、發病機理、臨床表現、病理和預后頗不一致的一組精神障礙的總稱，主要包括強迫性神經癥、焦慮性神經癥、恐怖性神經癥和軀體形式障礙等。

遺傳學研究表明神經癥具有明顯家族聚集性和遺傳因素作用，其遺傳方式可能屬于多基因、多因素遺傳，有非特異性的環境因素影響。神經生物學研究顯示，神經癥有五羥色胺、去甲腎上腺素等的紊亂。腦影像學檢查發現，強迫障礙和廣泛性焦慮障礙均有基底節代謝障礙。

對強迫性神經癥神經解剖結構的研究發現，強迫癥患者存在皮質-紋狀體-丘腦通路異常。另一些研究發現強迫癥病人的尾狀核體積縮小，白質體積減少。磁共振成像研究表明，病人的額葉眶部皮質、額葉白質、扣帶回、豆狀核區域存在結構的改變。

尋找精神疾病的新療法

由于許多精神疾病的原因未明，目前的治療只是對癥治療，藥物能改善癥狀，但不能徹底治愈疾病。既然精神疾病的發生與腦部結構的某些改變有關聯，在治療方面的突破，自然首先想到外科治療。

精神外科是對腦的特定結構采用刺激、破壞、毀損、切除的外科方法，達到治療精神疾病的目的。

1935年11月葡萄牙精神病專家Egaz Moniz與Lima首次試用額前葉白質切斷術治療重癥精神病成功，奠定了精神外科的基礎，并于1949年榮獲諾貝爾醫學獎，一般認為這是現代精神外科的開端。

γ一刀治療是精神外科的最新進展之一

1968年，瑞典E1ecta公司研制成Leksell第一代頭都γ一刀，治療惡痛成功；1974年第二代問世。上世紀80年代，隨著CT、MRI等影像技術的飛速發展，使腦立體定向技術更趨精確。

1988年，Laitinen根據自己數十年的經驗和大量病例，肯定了精神外科的療效，并提出了有效的適應證和靶點。

立體定向放射外科(SRS)是將高能放射線聚焦于某一特定局限靶點，達到毀損病灶，治療痰病的目的。SRS不同于一般腦外科，也不同于立體定向腦外科和常規放療，是一種不開顱、無創傷、無出血、無感染、安全有效的先進療法。至今，全世界γ一刀治療各類疾病在10萬例以上，但精神外科只占很少一部分。

立體定向手術適應癥廣泛，精神分裂癥、抑郁癥、躁狂癥、強迫癥、人格障礙、癲癇性精神病都有立體定向手術治療的范圍。特別適用于伴有沖動、攻擊行為和自殺企圖者；癥狀持續3年以上的強迫癥、焦慮癥、恐怖癥、抑郁癥、神經性厭食及某些人格障礙者；系統內科治療效果不理想的各類精神疾病。

腦立體定向手術為微創手術，創面不過0.5厘米，CT定位，探針智能引導，精確度極高，只對靶點進行射頻治療；手術作用于腦內引起精神癥狀的病變結構，從根本上消除精神癥狀。

我國精神外科始于1947年，中斷數十年后復蘇于1986年，以腦立體定向術居多。1996年9月起國產OUR-XGD旋轉聚焦式γ一刀在北京海軍總院、哈醫大二附院、成都γ一刀中心、昆明醫學院、廣西柳州、浙江省醫院等10余家醫院先后投入臨床治療。

目前存在的問題

現在的問題是，腦結構復雜，各部分之間無論在結構上還是功能上都不是獨立的，而是存在復雜的聯系，如何準確定位，不損壞周圍腦組織，減少并發癥還沒有完全解決；另外，患者不能把全部的希望都寄托到手術本身，希望術后患者與正常人一樣，并且永不復發；立體定向手術治療后患者不能簡單認為疾病已經痊愈，就放棄藥物治療，還要注意的問題包括藥物調整和康復工作。

大腦庫帶來希望

精神疾病是腦部疾病，精神活動是人類特有的，因此，通過建立動物模型進行病因和治療方法的研究得出的結論不完全適用于人類，在人體直接進行試驗研究又違背醫學倫理道德，因此，建立大腦庫似乎變得越來越重要。

西班牙《趣味》月刊日前報道說，美國哈佛腦組織資源中心擁有3000多個普通人的大腦標本，中心技術人員每年都會將多達6000份的組織樣本寄送給世界各地的研究人員。這些資源對于了解人體最神秘的器官具有重要意義。

據報道，捐贈的大腦大部分屬于帕金森病、亨廷頓舞蹈癥和阿爾茨海默氏癥或精神分裂癥等精神疾病的患者，也有健康的大腦，供研究者用于與患病者的大腦進行比較。對神經科學和遺傳學日益增長的興趣使科研用新鮮大腦需求量倍增，讓這個大腦庫供不應求。

研究人員將基因科學同醫學結合起來，尋找大腦中可以通過使用生物芯片進行研究的區域。這一手段對研究精神疾病的專家來說非常有用。問題在于，健康大腦和患有此類疾病的大腦之間在解剖學上的差異很小，因此研究人員目前試圖將研究重點放在細胞內部，具體來說，就是基因上。

任何年滿18歲的人都可以捐獻大腦，但不是所有大腦都可以進入“大腦庫”。有吸毒史、腦損傷、得過某些傳染病或曾依靠人工呼吸機24小時以上的人被拒絕。捐贈過程很迅速：大腦用冰塊冷藏，由速遞員送入庫。整個過程不超過24小時，以避免器官受到過度損壞。中心會為大腦編號，保護捐贈者的身份。

大腦的所有信息(包括病歷和病理分析)將保存在一個數據庫里，研究人員可以查閱，也可以根據試驗的需要，要求研究大腦的特定部分。接到申請后，“大腦庫”的技術人員會提供所需要組織的1厘米切片，寄給科學家，不收任何費用。大腦的其余部分將繼續保存很多年，直至用完。

據報道，捐獻的大腦遠遠不能滿足需要。盡管該中心每年會收到大約300份捐贈，但還遠遠不能滿足所有需求。

中心負責人弗朗辛·貝內說，主要問題在于精神疾病患者的家屬擔心捐獻出來的大腦會被利用。她說：“我們必須要使人們相信，捐獻對于他們所愛的人同樣重要，因為我們正在尋求治療他們所患疾病的醫學方法。”