基因工程造就超級免疫

弓　心

遺傳學(xué)上的一點點改變就可以讓我們的身體擁有戰(zhàn)勝絕大多數(shù)疾病的能力

2004年，美國威斯康星州的馬克?奧潤格因為皮膚癌的常規(guī)療法明顯無效就要死了，人們都不知道他能不能活到第二年他女兒的婚禮。可是，他不僅活到了女兒的婚禮，而且到今天還活著，他的腫瘤已經(jīng)消失，看樣子已經(jīng)擺脫了癌癥。

拯救奧潤格的是免疫系統(tǒng)遺傳工程。醫(yī)生給那些從他身體中取出的細(xì)胞加上了一個編碼，來攻擊癌細(xì)胞的基因，再把改造過的細(xì)胞重新植入他的身體。正是因為這種轉(zhuǎn)基因的細(xì)胞在他體內(nèi)存活并繼續(xù)繁殖，慢慢地破壞了奧潤格體內(nèi)的腫瘤。

這個試驗項目共有17個病人參與，但其他人就沒有他這么幸運了。17人中，只有奧潤格和另外一個男人對這種治療有反應(yīng)。但他們的幸存證明該方法有時確實可以產(chǎn)生奇跡般的效果。而且很快，這種治療手段將幫助更多的癌癥患者。

這一研究小組的領(lǐng)導(dǎo)人、美國馬里蘭州貝塞斯達(dá)國家癌癥研究所的主任醫(yī)師史蒂文?羅森伯格說：“我們將有可能戲劇性地改進(jìn)這些研究結(jié)果。”

阻擊癌癥的先驅(qū)

人類的免疫系統(tǒng)是相當(dāng)有效的，但它們并不完美。有的時候，免疫系統(tǒng)不能識別出諸如腫瘤細(xì)胞這樣的敵人，還可能錯誤地攻擊健康細(xì)胞。與此同時，很多病原體已經(jīng)進(jìn)化出躲避免疫襲擊的巧妙方式，或者它們可以用快速復(fù)制來簡單地戰(zhàn)勝還沒有準(zhǔn)備好的機(jī)體防御系統(tǒng)。

自從幾個世紀(jì)以前土耳其和阿拉伯醫(yī)生發(fā)明了接種天花的方法以來，醫(yī)生們已經(jīng)給免疫系統(tǒng)找到了一個有用的幫手——疫苗。疫苗拯救了成百上千萬人的生命，最近一代疫苗的作用已經(jīng)擴(kuò)展到能從預(yù)防宮頸癌到幫助治療可卡因成癮。但是，常規(guī)的疫苗還有其局限性，人們研究了幾十年，都沒有研制出對瘧疾和艾滋病有明顯效果的疫苗。

遺傳工程學(xué)，是指那些有助于免疫系統(tǒng)上到一個新水平的技術(shù)。借助一個普通疫苗，遺傳工程可以讓免疫系統(tǒng)更準(zhǔn)確地定點發(fā)起免疫攻擊，或者取消不恰當(dāng)?shù)墓簦鼌柡Φ氖牵@里不需要依靠免疫系統(tǒng)的自然力量，細(xì)胞被賦予了戰(zhàn)勝疾病的新能力或裝備。

舉個癌癥的例子。當(dāng)免疫系統(tǒng)發(fā)育的時候，它學(xué)會了忽視機(jī)體的自然成分，這樣，它就能夠區(qū)別出自我和非自我。但癌是從我們自己的細(xì)胞繁衍而來的，它們可以在免疫系統(tǒng)的雷達(dá)監(jiān)視下生長擴(kuò)散。對腫瘤細(xì)胞蛋白質(zhì)的錯誤表達(dá)和變異，我們的免疫系統(tǒng)只需通過發(fā)動一個反應(yīng)就能將很多癌殲滅于早期，當(dāng)然，也還存在很多漏網(wǎng)之魚。

世界上無數(shù)的研究小組在研究癌癥疫苗，但很多試驗的結(jié)果都令人失望。而直接改變免疫細(xì)胞可以解決很多問題。這種方法是由羅森伯格小組所采用的。

在先驅(qū)試驗中，羅森伯格小組修改了病人的T-細(xì)胞，讓它瞄準(zhǔn)一種癌細(xì)胞表面普遍存在的一種特殊蛋白質(zhì)。2個月以后，病人體內(nèi)的轉(zhuǎn)基因細(xì)胞仍然在血液循環(huán)中占有很高水平。這就證明人們可以在某種程度上重塑免疫系統(tǒng)。不過，讓人失望的是，這項試驗中，17個病人中只有兩個病人的病癥好轉(zhuǎn)了。

但荷蘭萊頓大學(xué)腫瘤免疫學(xué)研究小組的藍(lán)克?奧福瑞格指出：“這一先驅(qū)研究是腫瘤免疫研究的里程碑。雖然臨床的影響有限，但是基因改造所增加的效果已經(jīng)可以預(yù)見了。”

有望治愈艾滋病？

羅森伯格已將目光放到其他癌癥上。“我們已經(jīng)治療了我們的頭一批病人，我們期望在一年內(nèi)取得試驗結(jié)果。”還有其他一些研究小組在應(yīng)對比如像白血病這樣的癌癥。

更令人興奮的是，新的基因治療形式并不局限于治療惡性黑素瘤或其他癌癥。針對免疫系統(tǒng)的遺傳工程還可以治愈致命的傳染性疾病，比如艾滋病、肺結(jié)核和瘧疾，或者是一些免疫失調(diào)癥如1型糖尿病、關(guān)節(jié)炎等等。

與T-細(xì)胞相比，抗體是免疫系統(tǒng)的另一種主要裝備。美國帕薩迪納加州理工學(xué)院大衛(wèi)?巴爾的摩的小組正在計劃對艾滋病病人可以制造抗體的細(xì)胞進(jìn)行遺傳改造，讓這些細(xì)胞產(chǎn)生出有效的抗艾滋病病毒的抗體，然后將這些改造的細(xì)胞重新移植回病人身體——他們的項目得到了比爾&美琳達(dá)?蓋茨基金會贈與的1400萬美元資金贊助。

當(dāng)絕大多數(shù)免疫基因治療只不過是讓免疫系統(tǒng)改變方向的時候，少數(shù)研究人員卻在計劃加強(qiáng)免疫系統(tǒng)。少數(shù)病源微生物已經(jīng)進(jìn)化出巧妙逃避機(jī)體免疫攻擊的方式，比如HIV進(jìn)入機(jī)體后，不僅改變了外形，還攻擊宿主自身的免疫系統(tǒng)，并能慢慢地摧毀機(jī)體的抵御能力。

約翰?羅斯是美國加利福尼亞德瓦安蒂“希望之城”貝克曼研究院的研究人員。他正在計劃研究促使免疫系統(tǒng)對艾滋病病毒免疫。他想取得血液干細(xì)胞以使病人免疫系統(tǒng)的細(xì)胞增多。用改造的細(xì)胞替換原來細(xì)胞，只需添加3個基因就能讓人免受HIV之苦。羅斯說，他們正在準(zhǔn)備向FDA提交研究新藥的申請，這樣，他們就可以開始臨床研究了。

熄滅“友誼之火”

癌癥和感染性疾病的治療需要的是促進(jìn)免疫系統(tǒng)的火力，而其他研究小組則致力于找出防止“友誼之火”的方法，這是指當(dāng)免疫系統(tǒng)攻擊我們自身組織時所引起的自體免疫疾病。

研究人員集中研究的是一種叫1型糖尿病的疾病，該病導(dǎo)致免疫系統(tǒng)破壞了胰腺中產(chǎn)生胰島素的β細(xì)胞。

有可能治療糖尿病的方法常常上新聞頭條，但是，幾乎所有的方法都是牽扯到替換胰島素合成細(xì)胞的，這是治標(biāo)不治本的方法。利用新的遺傳工程方法，如果病人在足夠早的時候得到治療，就能阻止免疫攻擊，保證替換細(xì)胞存活，并可能允許β細(xì)胞自然再生。

一個辦法就是修改細(xì)胞使得產(chǎn)生免疫信號的分子對自體免疫反應(yīng)熄火。斯坦福醫(yī)學(xué)院的免疫學(xué)家C.加里森?范思曼將小鼠體內(nèi)一種免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞改造，成功阻止了絕大多數(shù)的小鼠患糖尿病。如今范思曼小組正在研究這一方法是否也在人體上奏效。

其他的小組正在研究更特異的方法，通過在需要的地方產(chǎn)生免疫抑制的分子來治病。其中東京大學(xué)開發(fā)的一項技術(shù)，已經(jīng)在動物試驗中成功治療了關(guān)節(jié)炎。

安全性和經(jīng)濟(jì)性的考驗

在某種程度上，該技術(shù)被運用在人體上的時間還比較短，動物試驗已經(jīng)取得了一些肯定的結(jié)果。這一全新的免疫療法，潛在好處是巨大的，當(dāng)然，其間也免不了巨大的艱難險阻。

“安全性將是一個挑戰(zhàn)，因為這牽扯到基因治療。”巴爾的摩說，在法國的一個試驗研究中，基因治療曾引發(fā)了三個孩子的癌癥。然而，這個風(fēng)險對于那些身患絕癥比如癌癥的人來說，還是可以接受的。但對其他不太嚴(yán)重的疾病，需要慎重。

破壞免疫系統(tǒng)本來就是危險的。癌癥的免疫治療在某種情況下可能會引發(fā)危險的自體免疫性疾病。免疫系統(tǒng)的遺傳工程有可能治療貧困國家瘟疫般的疾病，比如艾滋病和瘧疾，但問題是，以基因治療為基礎(chǔ)的治療并不廉價。

巴爾的摩已經(jīng)敏銳地察覺到這個問題。他說：“我們正在試圖設(shè)計一種有可能廉價獲得的‘基因輸送系統(tǒng)，而且我們設(shè)計的方法也將是廉價的。我們將研究出的治療方法適合于那些負(fù)擔(dān)不起昂貴藥物的國家，這是蓋茨基金會所強(qiáng)調(diào)的，也是我本人全心支持的觀點。”

羅斯指出，在美國，常規(guī)的艾滋病治療方法一年要花費25000美元，10年就是250000美元，而采用他們的方法將把費用降低到50000美元以下。

同樣的邏輯也適用于癌癥。如，傳統(tǒng)方法治療結(jié)腸直腸，僅僅延續(xù)一年生命的費用，一年就是180000美元。羅森伯格預(yù)測采用細(xì)胞免疫的方法花費將大大減少。

“現(xiàn)在我們需要做的是找出哪些方法管用，接下去才是解決經(jīng)濟(jì)上可行的問題。”羅斯說。