奪命不僅是欣弗

克林霉素本身化學性質的不穩定是欣弗奪命的本質原因，僅僅停產欣弗并不能消除克林霉素安全隱患

8月15日，國家食品藥品監督管理局（下稱藥監局）就欣弗不良反應事件公布了調查結果——安徽華源生物藥業有限公司（下稱安徽華源）違規生產，被歸為奪去多人性命的主因。

藥監局的通報文字簡潔：安徽華源生產欣弗“未按批準工藝參數滅菌，降低滅菌溫度，縮短滅菌時間，增加滅菌柜裝載量，影響了滅菌效果。經中國藥品生物制品檢定所對相關樣品檢驗，結果表明，無菌檢查和熱原檢查不合規定”。

“欣弗事件”禍起于20多天前。7月27日晚，國家藥監局收到青海省藥監局報告：一名患者靜脈點滴欣弗牌克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液后，出現嚴重不良反應。此后，北至黑龍江，南到廣西，全國計有15個省區陸續報告發生欣弗不良反應群發病例，“危機”由此全面爆發。截至8月18日夜本刊發稿時，共有11人因注射欣弗死亡。

7月28日以后，國家藥監局派出專家組進駐安徽華源調查。8月4日，藥監局調查組再次進駐安徽華源，對欣弗十項質量標準展開檢測。8月6日公布的抽檢報告顯示，除無菌鑒定需14天才能出結果，包括PH值、5-羥甲基糠荃、有關物質、不溶性微粒、重金屬、熱源、急性毒性實驗以及克林霉素磷酸酯含量、葡萄糖含量測定等大部分主要項目，檢測結果均符合國家藥品標準。欣弗致命原因，一時撲朔迷離。

8月10日，在無菌鑒定尚未結束之際，國家藥監局通報：安徽華源未按批準的生產工藝進行生產，生產記錄不完整，可能是導致藥品集中出現不良反應的原因。

五天之后，即8月15日，藥監局發布的調查結果已經明確：安徽華源違規生產影響滅菌，是欣弗奪命的罪魁禍首——盡管對欣弗樣品中含有何種細菌、又如何對人體起作用，藥監部門尚未作出進一步分析評價。

然而，事情遠非如此簡單。《財經》記者調查中發現，此次“欣弗”事件之所以發生，不僅與單個企業對工藝流程的掌握相關，而且含有相當大的必然性，正是克林霉素磷酸酯葡萄糖靜脈注射液所含隱患的一次爆發。亡羊補牢計，監管層面應當有更多的反思和舉措。

為何滅菌不足

7月25日，75歲的黑龍江省五常縣農民宋淑華因患感冒，到鄉村診所就診。醫生為她輸了一瓶用于消除炎癥的抗生素——欣弗牌克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液（下稱克林霉素磷酸酯）。

不到10分鐘，宋淑華便四肢冰冷，嘔吐不止，隨即出現意識不清、腹痛、大便失禁等癥狀。7月26日，宋被送至五常縣醫院；27日晚，已現休克癥狀的宋被轉至哈爾濱醫科大學第二附屬醫院（下稱哈醫大二院）治療，經醫護人員多次搶救，方轉危為安。

在宋淑華之后，哈醫大二院在一周內，陸續收到15例注射欣弗引起不良反應患者。其中一位九歲女童劉思辰入院兩天后死亡。

8月14日，《財經》記者專程趕到哈醫大二院，尋訪以上病例的致病原因。參與治療的急診科主任王新春對記者分析，在臨床實踐中，多數克林霉素不良反應為皮疹和消化道癥狀。而這次他們接診的患者的共同癥狀，是高熱、寒戰、血壓下降、腰痛、腹瀉、腹痛、白細胞異常增高等。這些癥狀均系細菌感染中毒的典型癥狀，而不似一般抗生素過敏反應。

由此可見，欣弗致病的原因，如同藥監局公布的結果，確與細菌感染有關。但記者進而采訪獲知，欣弗含有細菌的原因十分復雜。一方面，按藥監局通報的最終調查結果，如果安徽華源不按工藝生產，造成滅菌不足，自然難辭其咎；另一方面，克林霉素磷酸脂的特異性，也使得其生產工藝為細菌的存活留下隱患。

據國家藥典記載，所謂克林霉素磷酸酯，屬于林可霉素類半合成抗生素，可分為鹽酸克林霉素、克林霉素磷酸酯和克林霉素棕櫚酸酯。其中，克林霉素磷酸酯的脂溶性、滲透性優于克林霉素，特別是克服了鹽酸克林霉素在肌肉注射過程中造成劇烈疼痛的缺點，因而是目前惟一被美國和英國的藥典收載的注射劑成分。

1975年，由美國Upjoin公司研發的克林霉素磷酸酯肌肉注射劑率先上市。它既能出色作用于許多革蘭氏陽性需氧菌，又能作用于類桿菌等厭氧菌，且耐藥率增長緩慢。此外，其最大優勢還在于注射前不必皮試，且價格相對低廉。

始自1992年，克林霉素開始進入中國。最早是華北制藥集團完成了克林霉素磷酸酯水針的臨床驗證，于1994年1月獲得新藥證書和生產批件；1996年，山東新華制藥股份有限公司亦獲得了克林霉素磷酸酯水針生產批件。一如國外，兩種藥品均用于肌肉注射。

自2000年起，在華藥、山東新華新藥保護期失效后，各家藥廠紛紛開發克林霉素磷酸酯各類型試劑，并迅速投放市場，應用于各類炎癥和創傷感染。一些藥廠開始探索將克林霉素針劑改為國外從未使用過的靜脈注射液，很快得到藥監部門認可。2002年5月，山東新華亦獲得批呈，正式投產克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液。

一般來說，在藥物使用中，人體對靜脈注射液比針劑和口服劑更為敏感，輸液療法效果優于針劑和口服。然而，對于克林霉素類藥物，國外藥廠不開發克林霉素輸液用注射液，絕非無緣無故。

一位不愿透露姓名的制藥企業研發人員向《財經》記者透露，他早在2001年就在自己廠里研制克林霉素靜脈注射液。在研發中，他發現，這種在國外沒有任何應用的輸液劑型，確實存在著難以克服的生產工藝問題。

根據一般化學原理，克林霉素化學性質極不穩定。因其分子中含有硫元素，受熱時，硫基分解會產生硫化氫氣體或氧化產生二氧化硫等高價化合物。常識即知，硫化物屬劇毒物質。

針對克林霉素類藥物，《財經》記者采訪到的多位醫藥界專家都證實，克林霉素磷酸酯性質更不穩定；其制成葡萄糖試劑后，產生熱源反應的幾率遠高于一般形態穩定的抗生素藥物。克林霉素磷酸酯中的化學成分也極易與葡萄糖中的化學成分相結合，產生直接危及人體健康的糠荃等有關物質。

制作克林霉素靜脈注射液的主要技術難題也即在于此。由于靜脈注射液直接進入人體，其安全標準亦要求更高，尤其對“無菌”要求十分嚴格。通常注射液采用115℃下30分鐘的高溫滅菌，溫度最低亦應在105℃以上。可是，由于克林霉素上述的不穩定性，其化學性質活潑，如果采用100℃以上的高溫滅菌，會使主藥成分分解大半，并令藥物PH值下降到3.5以下。而人體體液PH值是恒定的，注射液的PH值一旦低于3.5，便可引發酸中毒等不良反應——這比滅菌不足危害更大、更直接。

正因這個原因，為了保證PH值，一般制藥企業對克林霉素靜脈注射液只好采用低溫滅菌。例如，欣弗的滅菌溫度及時間僅為99.5度和四分鐘——這實際上是“兩害相權取其輕”。

《財經》記者了解，目前國內其他生產克林霉素靜脈注射液的藥廠，在滅菌溫度和時間上不盡相同，但幾乎都存在著滅菌條件不足的現象，其溫度一般均在100度以下。

如此，國外的藥廠幾乎不開發用于輸液的克林霉素靜脈注射液，或也正是忌憚其生產工藝中難以解決的安全隱患問題。

被掩蓋的“不良反應”

其實在中國，克林霉素靜脈注射液進入臨床后，其安全隱患早已浮出現實的水面。

2003年12月，在克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液上市兩年后，國家藥品不良反應監測中心曾發布信息通報，提示克林霉素靜脈注射液可引起嚴重不良反應——包括胃腸道反應、過敏反應，也可出現肝功能異常、腎功能異常等。

當時的報告顯示，截止到2003年一季度，在國家藥品不良反應監測中心數據庫中，有關克林霉素靜脈注射液的不良反應病例報告共596例。其中，皮膚損害318例（占53％），消化系統癥狀165例（占28％），呼吸困難六例，過敏性休克14例。

故此，國家藥品不良反應中心提醒醫生要嚴格掌握適應癥，避免不合理使用。

遺憾的是，如此警示并未引起藥監局、藥廠和臨床應用的重視。更多的藥廠繼續開發、生產和銷售克林霉素靜脈注射液。

據《財經》記者了解，此次安徽華源的欣弗事件曝光之后，短短時間內，全國多個省份報道了多例其他品牌的克林霉素靜脈注射液不良反應病例。可以推知，此前或許已有類似的不良反應病例，只是由于此類藥物更多地被應用于農村，便很難及時地報告出來。

令人不解的是，“欣弗”品牌之外的克林霉素不良反應病例，卻均被輕輕放過。《財經》記者在哈醫大二院調查時發現，一位名劉姓患者，因使用湖北一家藥廠生產的“索寧牌”克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液，出現了類似欣弗的不良反應，包括發熱、嘔吐甚至罕見的口唇皰疹等癥狀。但國家藥監局并未將此病例計入藥品不良反應案例予以通報。為此，患者家屬曾多次向藥監部門投訴。據國家藥監局網站注冊信息顯示，索寧牌克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液（100ml：300mg）國藥準字為20010236號，是國家最早批準的克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液之一。

如前所述，假使索寧出現了類似的不良反應，并不意味著其問題也是在滅菌環節。這恰恰說明，克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液存在的安全隱患，可能是該類藥品的共性。

萬種新藥報批下的克林注冊

檢索國家藥監局網站注冊信息即可發現，不同品牌、不同劑型的克林霉素靜脈注射液多達97種。目前國內有近百家企業在生產不同品牌的克林霉素靜脈注射液，其中生產克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液有13家企業，生產鹽酸克林霉素靜脈注射液的則達數十家。

一位國有大型制藥企業的銷售總經理對《財經》記者介紹，克林霉素靜脈注射液的報批和上市，與深層次的制度原因有關系。這一方面起因于1999年開始施行的招標采購制下的激烈競爭，另一方面，與藥監局新藥注冊審批的管理混亂有關。

2000年前后，國內眾多藥企開始仿制保護期剛剛失效的克林霉素磷酸酯，造成大量同類產品充斥市場。而剛出臺的藥品招標辦法規定，同類劑型產品相互競標，取價低者得。為爭取單獨定價，許多藥企紛紛“推陳出新”，通過增改劑型、規格，申報新藥，以在競標中獲得一枝獨秀的高價。但實際上，幾乎所有以新藥名義申報注冊的產品都是“換湯不換藥”的仿制藥品（參見《財經》2005年第26期“藥價之謎”）。

在這一背景下，每當一種“新藥”上市，便有數家企業聞風跟進。在克林霉素口服及針劑幾無空間的情況下，藥企開始嘗試開發克林霉素靜脈注射液，以借助“新產品”獲得單獨定價權，從而占領市場。

另一方面，國家藥監局在新藥審批的程序中，存有巨大的制度管理漏洞。其中，以仿制藥名義申報注冊的新藥，在審批中只要交付質量檢測的書面材料及三份不同批次的樣品，分別由國家藥監局和中國藥品生物制品檢定所負責對書面材料及樣品進行審查、檢測，合格后便可迅速獲得新藥證書。

在此情形下，大量不同品牌的克林霉素靜脈注射液順利通過審批，亦在情理之中。如同樣生產克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液的湯尼威（山東華魯）、孚幫（江西贛南海欣）等。耐人尋味的是，最初幾家通過審批的制藥企業，通過單獨定價，在克林霉素靜脈注射液上賺取了比較高額的利潤；而隨著越來越多的生產企業加入，克林霉素靜脈注射液亦迅速退向普藥市場。

目前我國藥品銷售有兩個主要渠道，一是通過招標，由商業公司賣給醫院；二是通過“大物流”的方式，直接銷往農村。欣弗則屬于后者，它采用的是薄利多銷的模式，出廠價僅2.70元，藥廠只賺取15％的利潤，月銷量可達300萬瓶以上。

低廉的價格的確令農民受益，但藥品本身存在的安全隱患，也就此埋下。

藥品安全監管漏洞

僅在三個月前，“齊二藥”事件震動全國。其陰霾尚未散去，“欣弗事件”再度無情地暴露出我國藥品生產與監管的制度缺失。

目前世界各國對克林霉素的使用，一般都有比較詳細的診療方案，以嚴格控制其用法、用量，并制訂有各種不良反應治療方案。即使在國內三級甲等醫院，克林霉素在臨床中也不作為首選藥物，為二線用藥，即在首選藥物無效的情況下才考慮使用的藥物。

但是在中小城市及農村，克林霉素卻是一種廣泛應用的普藥，在應用時也缺少詳細的具有指導意義的診療方案。

另一方面，國家藥品不良反應監測機制亦存在重大漏洞。中國藥品不良反應監測管理辦法規定，醫院一旦發現藥品不良反應病例，應及時上報當地藥監局及衛生廳，并逐級上報至國家藥監局及衛生部；危急情況可越級上報。

但在現實操作中，由于一些醫院存在害怕承擔責任的心理，且與藥品生產企業存在一定的利益聯系，對于涉及本院使用藥品存在瞞報現象。在鄉鎮衛生院及診所，一旦出現藥品安全問題，更不可能主動上報；更何況即使上報的不良反應案例，也并不公之于眾。

《財經》記者曾向國家藥監局下屬的國家藥品不良反應監測中心詢問近三年來克林霉素的不良反應數據。對于這一涉及公眾安全的數據，該中心以“無法公之于眾”為由，拒絕提供。早在2003年12月，國家藥品不良反應監測中心曾通報了有關克林霉素靜脈注射液的不良反應病例報告，共計596例。但此后三年，該藥品生產規模不斷擴大，生產工藝流程要求并未趨嚴，亦從未有具體的指導用藥規范及應對不良反應的相關治療方案出臺，直至今天出現欣弗奪命事件。

目前，欣弗已被有關部門責令停產。但是，“欣弗”僅是克林霉素靜脈注射液的品牌之一，每天，各地仍有大量無法統計的其他品牌的克林霉素靜脈注射液，在注進患者的身體。■