狙擊幽門(mén)螺桿菌：征戰(zhàn)“潰瘍”３大戰(zhàn)役

抗酸，保護(hù)胃黏膜，促進(jìn)潰瘍愈合——這是人們對(duì)治療消化性潰瘍（包括胃潰瘍和十二指腸潰瘍）的傳統(tǒng)認(rèn)識(shí)和治療方法，也有不少患者經(jīng)此治療后潰瘍病好轉(zhuǎn)。然而，現(xiàn)在患了潰瘍病到醫(yī)院就診，醫(yī)生不僅要求患者服用抗酸或抑酸藥物，而且還開(kāi)出了針對(duì)細(xì)菌的抗生素。這是為什么呢？

第1戰(zhàn)：找到“元兇”

時(shí)間：2005年10月3日

地點(diǎn)：瑞典卡羅林斯卡醫(yī)學(xué)院

事件：頒發(fā)2005年度諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)

獲得者：澳大利亞科學(xué)家巴里·馬歇爾與羅賓·沃倫

成果解讀：發(fā)現(xiàn)幽門(mén)螺旋桿菌以及該細(xì)菌對(duì)消化性潰瘍病的致病機(jī)理。

幽門(mén)螺桿菌：劃時(shí)代的發(fā)現(xiàn)

□ 北京軍區(qū)總醫(yī)院內(nèi)科教授張禹

2005年的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)授予了澳大利亞科學(xué)家巴里·馬歇爾和羅賓·沃倫，以表彰他們發(fā)現(xiàn)了導(dǎo)致胃炎和消化性潰瘍的細(xì)菌。這種細(xì)菌就叫“幽門(mén)螺桿菌”，檢查報(bào)告單上以簡(jiǎn)寫(xiě)“HP”的字樣出現(xiàn)。幽門(mén)螺桿菌的發(fā)現(xiàn)是人類狙擊消化性潰瘍的第1戰(zhàn)。此戰(zhàn)之后，人類對(duì)抗?jié)儾〔湃〉昧酥鲃?dòng)權(quán)。

“沒(méi)有酸，就沒(méi)有潰瘍？”

在幽門(mén)螺桿菌被馬歇爾和沃倫發(fā)現(xiàn)之前，醫(yī)學(xué)界普遍認(rèn)為，消化性潰瘍（胃和十二指腸潰瘍）的主要病因是胃酸過(guò)多。而且，人們認(rèn)為，健康的胃是無(wú)菌的，因?yàn)槲杆釙?huì)將人吞入的細(xì)菌迅速殺滅，潰瘍是胃酸過(guò)多引起了胃黏膜自行消化所致。因此，當(dāng)時(shí)有“無(wú)酸無(wú)潰瘍”的經(jīng)典發(fā)病學(xué)說(shuō)。但令人困惑不解的是，經(jīng)抗酸或抑酸藥治療潰瘍愈合后復(fù)發(fā)率仍然極高（一年內(nèi)達(dá)70％～100％），這不能不使人想到胃酸增高可能不是消化性潰瘍發(fā)生的惟一原因。

吞下幽門(mén)螺桿菌

早在一個(gè)多世紀(jì)以前（1893年），就有人發(fā)現(xiàn)胃內(nèi)有一種螺旋桿狀微生物，但由于沒(méi)有分離出細(xì)菌而未引起人們的重視。

1979年4月，澳大利亞珀斯皇家醫(yī)院42歲的研究人員沃倫，在一份胃黏膜活體標(biāo)本中，意外地發(fā)現(xiàn)了一條奇怪的藍(lán)線。他用高倍顯微鏡觀察，發(fā)現(xiàn)無(wú)數(shù)細(xì)菌緊粘著胃上皮。后來(lái)，沃倫又在其他標(biāo)本中找到這種細(xì)菌。由于這種細(xì)菌總是出現(xiàn)在慢性胃病標(biāo)本中，沃倫意識(shí)到，這種細(xì)菌可能和慢性胃病有關(guān)。

1981年，珀斯皇家醫(yī)院消化科醫(yī)生巴里·馬歇爾為沃倫提供了一些胃黏膜活體樣本，并進(jìn)行了相關(guān)試驗(yàn)。馬歇爾和一位名叫莫里斯的醫(yī)生甚至自愿進(jìn)行了自體試驗(yàn)，他們服食了培養(yǎng)的細(xì)菌，結(jié)果都發(fā)生了胃炎。雖然馬歇爾很快就痊愈了，但莫里斯則花了好幾年時(shí)間才治好。后來(lái)，經(jīng)過(guò)反復(fù)試驗(yàn)，沃倫和馬歇爾成功地培養(yǎng)出幽門(mén)螺桿菌。

1983年，馬歇爾和沃倫報(bào)道了這一成果，引起了醫(yī)學(xué)界的廣泛興趣。1989年，這種細(xì)菌被正式命名為幽門(mén)螺桿菌。

“沒(méi)有幽門(mén)螺桿菌，就沒(méi)有潰瘍！”

在馬歇爾和沃倫發(fā)現(xiàn)幽門(mén)螺桿菌后，全球醫(yī)學(xué)界掀起了一股研究幽門(mén)螺桿菌的熱潮。國(guó)內(nèi)外學(xué)者對(duì)此菌作了大量研究，發(fā)現(xiàn)：

（1）胃黏膜正常的人，口服幽門(mén)螺桿菌混懸液，可引起胃炎或潰瘍病的癥狀和病理改變。

（2）患胃潰瘍和十二指腸潰瘍時(shí)幽門(mén)螺桿菌檢出率分別為60％～80％和70％～100％，而黏膜正常者則不能檢出此菌。

（3）用傳統(tǒng)抗?jié)兊目顾嵋炙崴幬镏委煙o(wú)效的難治性消化性潰瘍，改用抗幽門(mén)螺桿菌藥物治療后，大多數(shù)潰瘍能愈合。

(4)潰瘍病患者血清中，幽門(mén)螺桿菌抗體明顯增高，胃液中可檢出抗幽門(mén)螺桿菌免疫球蛋白，這表明幽門(mén)螺桿菌是有致病性的致病菌。

（5）用幽門(mén)螺桿菌感染動(dòng)物，能使之發(fā)生潰湯疾病。

（6）采用抗幽門(mén)螺桿菌藥物治療的潰瘍病，潰瘍愈合后復(fù)發(fā)率明顯降低（不超過(guò)10％)。

以上研究證實(shí)，消化性潰瘍與幽門(mén)螺桿菌的感染密切相關(guān)，在根除幽門(mén)螺桿菌后經(jīng)過(guò)長(zhǎng)期隨訪觀察，潰瘍復(fù)發(fā)率可降至10％以下，因而，在“胃酸增高”發(fā)病學(xué)說(shuō)的基礎(chǔ)上，“沒(méi)有幽門(mén)螺桿菌，就沒(méi)有潰瘍”的另一重要新學(xué)說(shuō)便應(yīng)運(yùn)而生。

第2戰(zhàn) ：聯(lián)合多“兵種”作戰(zhàn)

發(fā)現(xiàn)幽門(mén)螺桿菌之后，治療原則由過(guò)去的單純抗(抑)酸轉(zhuǎn)變?yōu)榭?抑)酸與抗幽門(mén)螺桿菌并重，世界各大藥廠紛紛投巨資開(kāi)發(fā)相關(guān)藥物，使得原本治療困難極易復(fù)發(fā)的潰瘍病變成了短期治療就可治愈的疾病。

藥物治療：抑酸抗菌雙管齊下

□ 南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院消化病研究所教授姜泊/博士 任玥欣

防止?jié)儚?fù)發(fā)一直是醫(yī)生們不斷探索的課題。研究認(rèn)為，幽門(mén)螺桿菌可使胃腸黏膜屏障作用減弱，并促進(jìn)胃酸分泌增加，加重胃黏膜損傷。因此，現(xiàn)學(xué)者們有以下共識(shí)：幽門(mén)螺桿菌與消化性潰瘍的形成與復(fù)發(fā)密切相關(guān)，必須根除幽門(mén)螺桿菌才能防止?jié)儾?fù)發(fā)。在治療上，既要重視抗（抑）酸也要重視抗菌，雙管齊下，兩者不可偏廢。

傳統(tǒng)治療——單純抗酸

常用抗酸藥物包括堿性抗酸藥、黏膜保護(hù)劑、組胺H2受體拮抗劑、質(zhì)子抑制滯劑等。

堿性抗酸藥能中和胃酸，緩解胃酸引起的臨床癥狀，尤其是可以快速緩解疼痛，但不能抑制胃酸分泌，長(zhǎng)期應(yīng)用有明顯不良反應(yīng)。包括碳酸氫鈉、碳酸鈣、鋁碳酸鎂(達(dá)喜)等。

黏膜保護(hù)劑可保護(hù)胃黏膜不受侵襲，包括硫糖鋁、膠體次枸櫞酸鉍、米索前列醇、麥滋林等。

組胺H2受體拮抗劑組胺刺激胃壁細(xì)胞分泌鹽酸的受體稱為H2受體，此類藥物可選擇性競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合H2受體，使胃酸分泌減少。代表藥物是西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁、羅沙替丁和尼扎替丁等。

質(zhì)子泵抑制劑完全抑制胃酸的分泌，可使胃內(nèi)pH值達(dá)到4以上，使?jié)兊挠下噬仙?5％左右。包括奧美拉唑、蘭索拉唑、泮托拉唑、雷貝拉唑等。

多聯(lián)療法——抗酸滅菌

殺菌和抑酸治療原則的確立，催生了現(xiàn)在國(guó)際通行的治療消化性潰瘍的“二聯(lián)”、“三聯(lián)”或“四聯(lián)”根除幽門(mén)螺桿菌的療法。通過(guò)這種治療，大多數(shù)潰瘍病可獲得治愈，潰瘍病復(fù)發(fā)率大幅度降低（一年后復(fù)發(fā)率已由原來(lái)的70％～100％下降到現(xiàn)在的4％～6％）。

根據(jù)藥物性質(zhì)不同，可以歸納為兩大類：一類含黏膜保護(hù)劑；另一類含質(zhì)子泵抑制劑或H2受體阻斷劑。按聯(lián)合應(yīng)用藥物種類的多少，可分為二聯(lián)療法、三聯(lián)療法及四聯(lián)療法，療程為1～2周。三聯(lián)療法較常用。

黏膜保護(hù)劑+兩種抗生素 ①黏膜保護(hù)劑標(biāo)準(zhǔn)劑量+阿莫西林500毫克+甲硝唑400毫克，每日2次，2周；②黏膜保護(hù)劑標(biāo)準(zhǔn)劑量+四環(huán)素500毫克+甲硝唑400毫克，每日2次，2周；③黏膜保護(hù)劑標(biāo)準(zhǔn)劑量+克拉霉素250毫克+甲硝唑400毫克，每日2次，2周。

質(zhì)子泵抑制劑+兩種抗生素 ①質(zhì)子泵抑制劑標(biāo)準(zhǔn)劑量+克拉霉素500毫克+阿莫西林1000毫克，每日2次，1周；②質(zhì)子泵抑制劑標(biāo)準(zhǔn)劑量+阿莫西林1000毫克+甲硝唑400毫克，每日2次，1周；③質(zhì)子泵抑制劑標(biāo)準(zhǔn)劑量+克拉霉素250毫克+甲硝唑400毫克，每日2次，1周。

質(zhì)子泵抑制劑+黏膜保護(hù)劑+兩種抗生素組成的四聯(lián)療法多用于三聯(lián)療法治療失敗者。

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帶病也能過(guò)個(gè)健康節(jié)日

在節(jié)日期間，潰瘍病患者尤其要注意飲食。要少食多餐定時(shí)定量；避免刺激性食物，如粗糧、芹菜、韭菜、雪萊、竹筍及干果類等，還有咖啡、濃茶、烈酒等；禁忌生冷酸辣食物；選擇細(xì)軟易消化食物，如牛奶、雞蛋、豆?jié){、魚(yú)、瘦肉等；選富含B族維生素、維生素A和C的食品；主食以面食為主；進(jìn)食時(shí)應(yīng)心情舒暢、細(xì)嚼慢咽、以利于消化。十二指腸潰瘍患者可睡前加餐，以減少饑餓性疼痛，利于睡眠，蘇打餅干是不錯(cuò)的選擇。

（南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院消化病研究所

教授姜泊/博士 任王月欣）

第3戰(zhàn)：切斷“源頭”

現(xiàn)在，人們都知道，幽門(mén)螺桿菌感染是消化性潰瘍的主要致病因素，還是引發(fā)胃癌的罪魁禍?zhǔn)祝澜缧l(wèi)生組織已將其列為一級(jí)致癌因子。是否能根除幽門(mén)螺桿菌已成為防治消化性潰瘍的關(guān)鍵。疫苗的研制是從根本上降低消化性潰瘍發(fā)病率的措施，這一次，人類要從源頭上徹底“打擊”消化性潰瘍。

疫苗：預(yù)防的有效武器

□ 第三軍醫(yī)大學(xué)檢驗(yàn)系臨床微生物教授鄒全明

幽門(mén)螺旋桿菌似乎對(duì)人類“情有獨(dú)鐘”，人是這種病菌的惟一自然宿主。據(jù)估計(jì)，全世界約50％的人胃部都“藏”有幽門(mén)螺桿菌。這種感染在幼兒時(shí)就形成了，通常是母親傳遞給孩子，而且細(xì)菌可能留存于胃中直至一生。幽門(mén)螺旋桿菌的感染起始于胃下部（胃竇）。盡管大多數(shù)感染者平時(shí)無(wú)癥狀，但有15％～20％的人可以發(fā)展為消化性潰瘍，其中有極少數(shù)人還可發(fā)展為胃癌。

由于幽門(mén)螺桿菌在胃內(nèi)棲居部位的特殊性，以及對(duì)一些抗生素容易產(chǎn)生耐藥性，單純依靠藥物根除幽門(mén)螺桿菌并不是一件容易的事。況且，人群中幽門(mén)螺桿菌感染率又這么高，也不可能對(duì)所有幽門(mén)螺桿菌感染者都進(jìn)行根除治療。因此，對(duì)幽門(mén)螺桿菌感染所致的消化性潰瘍防治難度仍然很大。國(guó)內(nèi)外專家均認(rèn)為，如果能從源頭上預(yù)防幽門(mén)螺桿菌感染，就會(huì)大幅度降低消化性潰瘍發(fā)病率。

疫苗研制“倒計(jì)時(shí)”

我們知道，疫苗是預(yù)防病原微生物感染的有效武器。接種疫苗使白喉、麻疹等很多傳染病都很少見(jiàn)。同樣的道理，若能研制出幽門(mén)螺桿菌疫苗，預(yù)防其感染，應(yīng)該是降低幽門(mén)螺桿菌感染的理想途徑。

從1995年開(kāi)始，第三軍醫(yī)大學(xué)檢驗(yàn)系成立了36人的課題組，進(jìn)行了8年的艱難攻關(guān)，研制幽門(mén)螺桿菌疫苗。2003年5月，國(guó)家一類新生物制品“口服重組幽門(mén)螺桿菌疫苗”，經(jīng)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)，獲準(zhǔn)同時(shí)進(jìn)入Ⅰ、Ⅱ期臨床試驗(yàn)，2004年12月又獲準(zhǔn)進(jìn)入Ⅲ期臨床試驗(yàn)。

該疫苗具有完全自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)，為我國(guó)目前唯一進(jìn)入臨床試驗(yàn)的幽門(mén)螺桿菌疫苗，同時(shí)亦為國(guó)際上第一個(gè)進(jìn)入Ⅲ期臨床試驗(yàn)的幽門(mén)螺桿菌疫苗。

“征服”慢性胃病

幽門(mén)螺桿菌疫苗不同于其他疫苗，它不僅能預(yù)防幽門(mén)螺桿菌感染，還能對(duì)幽門(mén)螺桿菌感染者起一定治療作用。據(jù)現(xiàn)已完成的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段結(jié)果表明，該疫苗的免疫保護(hù)效果達(dá)90％以上。

在研究中，我們將基因工程、蛋白質(zhì)工程等現(xiàn)代分子生物技術(shù)與原有研究基礎(chǔ)緊密結(jié)合，連續(xù)突破了研制中的多個(gè)關(guān)鍵性技術(shù)難題。一是采用獨(dú)特的基因工程疫苗分子構(gòu)建模式，在黏膜表面產(chǎn)生免疫力，避免了以往因幽門(mén)螺桿菌在黏膜表面感染而難以預(yù)防治療的情況。二是解決了這一研究領(lǐng)域的世界性難題，成功建立了長(zhǎng)期穩(wěn)定的動(dòng)物感染模型。三是克服了胃酸和胃蛋白酶對(duì)疫苗的破壞作用，提高了疫苗的有效性和穩(wěn)定性。此外，疫苗采用口服劑型，適應(yīng)胃腸疾病特點(diǎn)，具有長(zhǎng)效緩釋功能，能夠充分發(fā)揮疫苗的作用。

現(xiàn)在，幽門(mén)螺桿菌疫苗正在順利開(kāi)展Ⅲ期臨床試驗(yàn)，要真正在人類預(yù)防和治療幽門(mén)螺桿菌感染中發(fā)揮作用，還有一段路要走，我們期待這一天早日到來(lái)！

治病解惑

問(wèn)：胃潰瘍和十二指腸潰瘍的臨床表現(xiàn)有何區(qū)別？

姜泊教授：它們的主要區(qū)別表現(xiàn)在以下方面：十二指腸潰瘍主要癥狀為上腹部間斷性的疼痛，尤其是空腹時(shí)比較厲害，進(jìn)食后可以減輕疼痛。而胃潰瘍是在進(jìn)食后半小時(shí)癥狀加重，空腹時(shí)又減輕。值得注意的是，消化性潰瘍甚至在夜間也會(huì)經(jīng)常發(fā)作。另外，一般消化性潰瘍患者有反酸、燒心現(xiàn)象，甚至可能會(huì)有惡心癥狀出現(xiàn)。

問(wèn)：幽門(mén)螺桿菌為何能在胃內(nèi)存活？

鄒全明教授：我們知道，胃酸的酸度很高（空腹時(shí)胃液的pH值為0.9～1.5，有食物時(shí)為2～3）。在這種環(huán)境下多數(shù)細(xì)菌會(huì)被胃酸殺滅。幽門(mén)螺桿菌為何能生存下來(lái)呢？因?yàn)槠溆幸环N適應(yīng)性的酶和蛋白，使細(xì)菌對(duì)酸的抵抗力增強(qiáng)，同時(shí)還會(huì)產(chǎn)生一種抑制胃酸分泌的蛋白，使局部的胃酸分泌減少，有利于細(xì)菌的“寄居”。幽門(mén)螺桿菌還會(huì)產(chǎn)生超氧化物歧化酶和觸酶，可躲避中性白細(xì)胞的“追殺”。

問(wèn)：哪些因素易誘發(fā)潰瘍病？

張禹教授：以下誘因可促使或加速發(fā)生潰瘍病：（1）情緒：持續(xù)強(qiáng)烈的精神緊張和憂慮、沮喪等情緒，長(zhǎng)期過(guò)度的腦力勞動(dòng)。（2）飲食：食物過(guò)冷過(guò)熱、吃泡菜、飲烈性酒、飲食不規(guī)律、暴飲暴食。（3）吸煙：可誘發(fā)或加重潰瘍病。（4）藥物：阿司匹林、消炎痛、保泰松、皮質(zhì)類固醇激素、水楊酸鈉等藥物，可刺激胃黏膜誘發(fā)或直接造成胃潰瘍。（5）某些疾病：如胃泌素瘤、原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥、肺氣腫、肝硬化、腎功能不全、白血病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎及小腸切除過(guò)多的患者，易患消化性潰瘍病。

專家簡(jiǎn)介

張禹北京軍區(qū)總醫(yī)院內(nèi)科教授。從事消化和肝膽內(nèi)科數(shù)十年，曾被聘為“國(guó)際肝病研究協(xié)作交流中心”學(xué)術(shù)委員和多家刊物的編委、特約編審或顧問(wèn)。主編、合編大型專著17部，發(fā)表學(xué)術(shù)論文322篇，并在多種報(bào)刊雜志上發(fā)表了大量醫(yī)學(xué)科普文章。

姜泊博士、教授，南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院消化內(nèi)科主任，廣東省醫(yī)學(xué)會(huì)消化內(nèi)鏡學(xué)會(huì)主任委員，中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化內(nèi)鏡學(xué)會(huì)常委，多家雜志編委，2005年國(guó)家科學(xué)技術(shù)獎(jiǎng)評(píng)委。長(zhǎng)期從事胃腸疾病和大腸癌早期診治的研究工作，精通消化內(nèi)鏡診療技術(shù)，尤其是腸鏡下診治早期大腸癌和腸道炎癥性疾病。

鄒全明重慶市生物制藥工程技術(shù)研究室中心主任、第三軍醫(yī)大學(xué)生物醫(yī)藥中試研究基地暨醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)系臨床微生物及免疫學(xué)教研室主任、教授，博士生導(dǎo)師。擔(dān)任中國(guó)生物工程學(xué)會(huì)醫(yī)藥技術(shù)專業(yè)委員會(huì)委員、中國(guó)微生物學(xué)會(huì)醫(yī)學(xué)微生物與免疫專業(yè)委員會(huì)委員、中國(guó)微生物學(xué)會(huì)醫(yī)學(xué)微生物與免疫學(xué)專業(yè)委員會(huì)委員、國(guó)家新藥評(píng)審專家等職務(wù)。長(zhǎng)期從事分子免疫學(xué)、微生物學(xué)、臨床檢驗(yàn)診斷學(xué)、生物制藥學(xué)的研究與應(yīng)用開(kāi)發(fā)工作。

編后：有人把幽門(mén)螺桿菌與消化性潰瘍的關(guān)系，形象的比喻為“漏屋頂”現(xiàn)象——胃和十二指腸黏膜屏障被比喻為屋頂，胃酸為雨，由于幽門(mén)螺桿菌破壞了黏膜屏障，造成“漏屋頂”，下雨（胃酸高）就會(huì)使屋子里面積水（潰瘍形成）；不下雨（藥物抑制胃酸），屋子里面可無(wú)積水（潰瘍愈合），但根本的措施是修補(bǔ)好屋頂（根治幽門(mén)螺桿菌）。