強迫癥的腦功能障礙

摘要 近期，對強迫癥(OCD)的現象學解釋強調了病人在特定情境下錯誤識別和情緒與動機功能的異常加工。來自神經解剖、神經生理以及近期神經心理和功能成像等的相關研究證據顯示：OCD病人眶額皮層（OFC）、前扣帶回皮層（ACC）的過度激活可能會導致錯誤識別功能和對行為結果預期的情緒與動機評價增高；背外側前額皮層(DLPC)的活動減弱損害了對信息加工的認知整合能力。以上這些皮層信號在控制行為活動程序的尾狀核進行整合。OCD病人的強迫性觀念和行為可能由這些結構相關的神經網絡中一個或多個環節的功能障礙所致。

關鍵詞 強迫癥，眶額皮層，前扣帶回皮層，背外側前額皮層，尾狀核。

分類號 B845; B846

強迫癥（obsessive-compulsive disorder， OCD）是一種臨床上常見，且最難以治愈的精神障礙之一。OCD病人以強迫性觀念（obsessions）和強迫性行為（compulsions）為主要癥狀。“強迫性觀念”是指患者思維中反復出現不能控制的觀念、沖動和表象的侵入 (intrusions)。由于它們往往是非自愿和無意義的，常伴隨著急切感、災難感、不愉快感和焦慮感，因而導致多數人還會出現反復的、耗時的和儀式化的行為，稱為“強迫性行為”。對OCD的發病機制，雖然從病理心理學、遺傳學和分子生物學等多個角度曾提出過一些理論或假設，但有關OCD病人可能存在的腦功能障礙還缺少系統全面的認識。近期，有關OCD的現象學、神經生理學、神經心理學和神經功能成像的研究資料迅速增長。所積累的大量結果初步提示，OCD病人調節錯誤識別加工和負責情緒與獎賞系統管理的腦功能網絡出現了機能紊亂，主要包括眶額皮層（orbito-frontal cortex， OFC）、前扣帶回皮層（anterior cingulate cortex， ACC）和背外側前額葉皮層(dorsolateral prefrontal cortex， DLPC)在內的前額葉腦區，以及腹側紋狀體（ventral striatum）、丘腦（thalamus）等皮層下腦結構。這些新的進展為進一步闡明OCD病人的腦功能障礙提供了可能。

1 現象學解釋

Schwartz認為，OCD強迫性觀念加工的關鍵是“某物是錯的”主觀印象，或者說是在某種特定行為情境中對錯誤或誤差的持久認知[1，2]。當行為反應為了減輕由情境所帶來的緊張或焦慮時，強迫性行為就發生了。假如獲得了這種行為，緊張或焦慮的緩解就可能被體驗成某種形式的獎賞，但這只是暫時的。行為并不能導致預期的獎賞，相反產生了明顯的焦慮感，隨之出現的是在獎賞預期內部動機狀態基礎上以循環方式不斷產生的行為。這種有關OCD癥狀的現象學解釋明顯不同于已有的病理心理學假設，它將OCD的病原學重點指向如下方面可能出現的紊亂：第一，錯誤的識別；第二、情緒與動機功能及其所表現出的對行為反應的啟動與維持作用，以及獲得獎賞的傾向[3]。本文將綜合神經解剖、神經生理，以及近期對OCD病人的神經心理和神經功能成像等研究的相關資料，闡述OCD病人相關腦結構的功能障礙及其與這種現象學特點之間的關系。

2 大腦前額葉腦區

2.1 眶額皮層(OFC)

OFC包括額葉的喙部（Brodmann10和47區）和腹內側部（Brodmann11~14區），主要接受來自顳葉聯絡區皮層的多模態信息，以及杏仁核、下丘腦和基底神經節邊緣部的信息輸入，因此可能是情緒信息加工的最高級整合中心[4]。研究資料顯示，OFC參與了基于獎賞評估進行決策制定的情緒加工過程。如OFC損傷的病人盡管不缺乏做出適當決策的知識，但因為不能預測下一個行為可能帶來的負性情緒結果，導致決策制定發生了困難[4]；OFC損傷的靈長動物無論在什么樣的情境中均不能完成與獎賞相關的任務，同時也喪失了對環境刺激應有的情緒反應[5]；猴子的細胞單位記錄表明，OFC的神經元能夠很快編碼獎賞相關物的出現與獎賞撤銷[6]；OFC還存在面部表情選擇神經元，表明其可能參與了社會性情緒決策[4]。神經功能成像的研究 [7－9]表明，OCD病人的OFC在雙側、左側或右側存在功能性活動增強。研究者推測，OFC的過度激活可能會帶來對未來行為預期結果的評價增高，從而形成無法控制的思想和行為，導致不適當“錯誤覺察”認知信號的產生。如果這些信號被整合到行為的選擇和執行之中，就會不斷地去糾正這些信號和“某物是錯的”認知。

研究資料還顯示，OCD病人在OFC過度激活的同時還表現出對認知加工、行為反應或運動反應抑制能力的明顯缺損。如在檢查認知抑制的Stroop任務的干涉條件下OCD病人的錯誤更多，且癥狀越嚴重其反應時越短；在檢查行為抑制能力的GO/NO-GO任務中也發生了更多的錯誤[10]。ERP的研究[11]表明，NO-GO條件的反應抑制時外側OFC有明顯的N2和P3波反應。fMRI的研究[12]也顯示，OCD病人在GO/NO-GO任務中OFC激活增強。在功能上，OFC的內側區主要負責動機評價（尤其是獎賞與動機激勵）和刺激－反應學習，與支配和調節情緒反應的邊緣系統和間腦結構（如島葉皮層，杏仁核和下丘腦）有直接聯系[13]。外側區參與行為抑制、反應抑制、反應選擇[11]和情緒意義的重新評價（或認知調節），主要與新皮質，尤其是DLPC聯系。內側和外側OFC都與包括紋狀體在內的基底神經節相聯系[14]。內側與中腦腹側背蓋和伏隔核相連，參與控制基本誘因的動機環路[15]；外側與尾狀核相連，參與協調運動。這兩條OFC－紋狀體通路都投射到丘腦，再返回額葉和皮層運動系統，形成調節動機和行動的反饋回路。可見，OFC的抑制功能是以復雜的動機、情緒、認知和運動行為調節為基礎的。OFC的功能異常不僅會損害病人對刺激動機意義和行為結果情緒意義的評價能力，導致他們無法學會對有價值的和討厭的刺激做出適當反應；同時，由于認知抑制和反應抑制能力的缺陷還使病人無法在需要適應環境時做出快速改變，因而傾向于出現強迫性的重復觀念與行為。

2.2 前扣帶回皮層(ACC)

神經功能成像的研究[16，17]表明，OCD病人在OFC活動增強的同時常常伴有雙側ACC激活增加。ACC位于大腦額葉的內側，包括Brodmann 24， 25和32區。研究資料[18]顯示，ACC可以對正在進行的目標定向行為實施在線監控，在出現反應沖突或錯誤時提供信號，以便能及時調整與分配注意資源，因此，可能是一個行為規劃與執行的高級調控結構。近期的研究[19]還表明，ACC在認知和情緒信息管理中起著關鍵作用。ACC包括兩個區域：背側區，也稱認知區；腹側區，也稱情感區。認知區是注意網絡的一部分，與DLPC、運動前區和頂葉皮層相連。情感區與杏仁核、下丘腦、前部島葉、海馬和OFC相連，并且有投射至內臟運動和內分泌系統。人類電生理研究發現，ACC存在錯誤相關性負波(ERN)。fMRI的研究[20]表明，ERN實際上產生于ACC的情感區，提示ACC的ERN具有行為結果的情緒評價意義。而且，Gehring等發現了ERN在OCD病人有明顯增強，且振幅與癥狀的嚴重性相關[21]。這種關聯得到了其后許多研究的驗證。可見，ACC的機能障礙可以解釋OCD癥狀的一些現象學特性。首先，OCD病人錯誤辨別和沖突監控加工可能出現了偏差，這代表了OCD持續的癥狀表現。其次，行為的情緒性結果處理受到了損害。最后，相當多OCD病人常伴有焦慮發生，因此ACC的過多活動也可能與OCD病人的情緒性癥狀如非特異性焦慮有關。

2.3 背外側前額皮層(DLPC)

DLPC包括Brodmann 9區和46區，是許多皮層和皮層下結構信息聚集的中心，是人類高級認知功能的加工中樞。損傷這一區域的人類被試出現了信息暫存加工能力和目標定向行為的作業缺陷。靈長類動物的腦損傷與人類的腦功能成像研究[22]表明，DLPC在工作記憶任務中起重要作用。具體而言，DLPC不僅參與了與特定事件相關信息的分析、序列加工、在線維持以及計劃的自我闡述，而且調節注意的集中，整合與決策制定相關的信息，并在適應環境的改變和控制行為反應中起關鍵作用。腦功能成像的研究資料[23，24]表明，OCD病人DLPC功能活動有明顯下降。研究者推測，這會損害他們對行為結果的認知整合能力，進而導致停止強迫性行為的困難。

3 皮層下腦結構

3.1 紋狀體（striatum）

神經功能成像研究[16， 25]表明，OCD病人存在雙側或右側尾狀核頭部的功能增強。尾狀核的功能障礙對OCD病理生理的影響可能是多方面的。首先，損害了選擇和產生新活動模式（程序）的能力，使病人無法對重要信息作出靈活的反應[2]。其次，紋狀體特有的與程序性學習過程相關的“準備就緒”和“釋放”功能遭到了破壞，使有關程序結束的信息不能在紋狀體水平進行整合，導致一些常規程序在環路中活動，進而出現習慣化或儀式化的行為[23]。

紋狀體由紋狀質（striosomes）和基質（matrisomes）兩種信息加工模塊組成。紋狀質接受來自邊緣結構如杏仁核、OFC和ACC的信息，又發出投射到中腦黑質的多巴胺能神經元，紋狀質對皮層—紋狀體回路內加工的皮層信息進行情緒調制[3]。基質接受來自與行為預期和計劃有關的前運動區和前額皮層的信息[26]。紋狀體內的膽堿能中間神經元——緊張性活動神經元（tonically active neurons， TANS）聚合來自紋狀質和基質的信息流，實現對多方面信息的整合加工[2]。可見，OCD病人紋狀體功能受損會導致對皮層信息的情緒調制和行為預期結果表征能力的缺失，進而障礙選擇和產生新活動模式的能力。

紋狀體邊緣部（腹側紋狀體）受多巴胺能傳入系統控制，可能參與了獎賞驅動的學習過程[27]。中腦的多巴胺神經元在獎賞驅動的學習過程中有活動改變，紋狀體神經元的變化對預期獎賞特性的改變敏感。如果這類預期獎賞信息與行為反應不同階段的神經元活動結合起來，就會導致獎賞的兌現，包括準備、啟動和執行[3]。另外，背側紋狀體似乎參與了無需意識努力的日常行為的程序性學習[28]。這里神經元的活動經歷了類似于習慣化學習過程的動態重新組織。而且，在訓練過程中這些神經元往往對與一個程序的開始和結束相關聯的事件作出反應。功能成像研究[29]表明，在隱性程序性學習中OCD病人雙側紋狀體缺乏明顯活動，表明他們的內隱信息加工處于“休眠狀態”。因此，OCD病人紋狀體功能障礙可能會導致學習過程中獎賞驅動和兌現機制異常，同時程序性學習中的內隱性信息處理缺失，最終不僅使他們持續重復出現那些儀式化行為，而且也無法學會新的適應性活動模式。

3.2 丘腦（thalamus）

神經功能成像的研究[7，9，30]顯示，OCD病人有雙側或右側丘腦的功能活動增強。丘腦接受大量的皮層輸入信息，也是大多數皮層下結構信息傳遞的中轉站。丘腦前核（AN）與下丘腦乳頭體（MB）相連，并將投射發送到ACC，參與了情緒表達[31]。丘腦腹內側核（VA）借助于與DLPC的聯系參與注意和工作記憶的認知功能[32]。丘腦背內側核（MD）與OFC和DLPC之間存在解剖連接，可能在溝通情緒信息與高級的認知執行加工中起著樞紐作用[32]。因此，OCD病人的丘腦功能紊亂可能會障礙情緒與認知信息的傳輸及其在皮層下的整合加工。

3.3 多巴胺與5-羥色胺投射

中腦皮層邊緣多巴胺能系統起源于包括中腦腹側背蓋在內的中腦腹側區，發送投射至伏隔核與其它腹側紋狀邊緣部和皮層腦區，特別是OFC、DLPC和ACC[33]。損傷、受體阻斷、自我刺激和毒品自我濫用的研究資料[34]均提示，這一系統參與了注意、情緒和動機加工，在目標定向行為的組織與調節，以及啟動與維持對環境中新異刺激作出反應的動機激活中起決定作用。另外，多巴胺功能系統還參與了對意外獎賞出現或消失時“錯誤預報”的神經活動改變[34]。因此，這一系統的過度激活可能會引起對事件預見性的過分計算，導致強迫觀念；也可能促成強迫性重復行為的產生，如強化某種行為方式以減少由闖入性思維困擾所造成的焦慮[3]。

5-羥色胺能神經元位于腦干縫際核，向包括額葉和扣帶回在內的前腦結構以及杏仁核、尾狀核和殼核發出廣泛的投射，對運動行為有普遍的抑制作用[35]。在動物中增強5-羥色胺功能，會產生協調一致的行為變化；相反，減弱5-羥色胺功能會增加探究與運動，以及攻擊與性行為[36]。5-羥色胺的功能下降可以易化強迫性和反復性行為，因為5-羥色胺重吸收抑制劑（serotonin reuptake inhibitors， SRIs）對OCD有明顯藥理療效[37]。研究資料[36]還顯示，5-羥色胺系統對投射至紋狀體和皮層的多巴胺能系統有緊張性抑制作用。因此，5-羥色胺能系統與多巴胺能系統的相互作用可能是產生OCD的重要調節因素。

4 OCD癥狀誘發與治療的腦功能改變

來自癥狀誘發與治療的研究結果也發現，OCD病人可能確實存在額葉皮層－紋狀體系統的過度激活。Breiter等在誘發病人OC癥狀時采用fMRI檢查，發現額葉皮層-紋狀體有激活增加[38]；Adler等的激惹性fMRI研究也表明，OCD病人有OFC、ACC、尾狀核和杏仁核的雙側激活[39]。另外，Mataix-Cols等還發現不同誘發刺激產生了不同的額葉皮層激活模式[40]：呈現洗滌相關的圖片時，腹側前額葉、邊緣前額區（腹外側前額皮層，OFC和腹側ACC）和背側前額區（背外側前額區和背側ACC）顯著激活；對檢查相關的圖片做出反應時背側前額區顯著激活；收集相關的圖片主要激活腹側前額葉和邊緣前額區。

一些研究采用神經功能成像技術評價了OCD病人在服用SRIs和進行認知-行為治療(CBT)后的大腦活動改變。一項研究[41]發現，經過10周的藥物治療和CBT后OCD病人OFC和尾狀核葡萄糖代謝率都有降低，這些功能改變與治療效果密切相關。而且，治療前OFC和尾狀核的功能活動改變可以預測藥物或CBT的治療效果：治療前兩側OFC較低的功能活動是SRIs治療的很好預測指標[42]；相反，左側增加的OFC活動有CBT治療的較好預后[43]。Hoehen-Saric等發現，具有共病抑郁的OCD病人，在治療前如有OFC和尾狀核高度激活，則對舍曲林（Sertraline）（一種SRIs）有明顯效果[44]。而且，對那些右后部扣帶回有較高功能活動的患者實施前部扣帶回切除有更好的手術療效[45]。總之，SRIs和CBT的臨床治療效果均與OFC和尾狀核的活動逐漸減弱相關，提示OCD的主要病因可能在于OFC－尾狀核系統的功能障礙。

5 總結與展望

目前，有必要建立可以解釋OCD癥狀與如上這些皮層—皮層下腦結構功能障礙之間直接關聯的理論模型。20世紀末前后，相繼提出了一些有代表性的解釋模式。Modell等認為，OCD癥狀的原因在于對邊緣紋狀體—蒼白球輸入信息正常調節能力的下降，導致OFC和MD之間發展了異常的正反饋回路[46]，這可以解釋OCD對特定情境的過多重復認知，以及情緒和運動反應的臨床表現。Baxter等基于紋狀體—蒼白球之間存在功能相互拮抗的直接與間接通路，提出OCD的臨床表現或許是由于這些回路之間的活動不均衡，導致了調節直接通路的眶額皮層和扣帶回環路的過度活動，而起“開－關”作用的間接背外側前額回路的活動不足[19]。眶額皮層回路的持久激活導致了無法控制的闖入性強迫觀念的出現，并產生了如洗滌和檢查等重復的習慣或常規行為。扣帶回的過度活動或許與焦慮相關的非特異性關注有關。Schwartz則強調尾狀核頭部，尤其是TANs在學習過程中選擇和產生新活動模式的作用[2]。認為這一控制系統的任何紊亂都會通過皮層下－皮層環路影響皮層，如OFC和ACC的激活。如果這兩個結構功能異常，就會出現錯誤識別系統的效率低下，導致對環境變化強化特性知覺能力的下降，出現對信息反應的反復或無效，產生行為固著。相反，錯誤識別系統過度活動也會對特定的情境產生反復的和不適當的激活，導致強迫觀念和強迫行為。這種過度激活的臨床表現或許就是“某物是錯的”的個人感覺，最終導致闖入性病態思維和強迫行為的反復發生。總結近期大量研究資料后，Aouizerate等概括了可能導致OCD不同信息加工障礙的神經機制[3]（見圖1），認為皮層—基底神經節—丘腦之間的相互作用是OCD至關緊要的發病機理，它們各自源于OFC和ACC，投射到尾狀核，最后到達丘腦進行中轉。另外，OCD病人也存在DLPC的功能異常。

可見，OCD的腦功能障礙明顯涉及額葉皮層－皮層下的多個神經網絡的信息加工，任何一個加工階段出現的故障都可能導致OCD相關癥狀的出現。OFC和ACC是前額皮層的重要網絡作用節點，它們都參與了錯誤信號的識別加工，并通過向尾狀核的大量投射強化行為計劃。紋狀體，尤其尾狀核是皮層下的關鍵網絡作用節點，它在獎賞驅動行為的情緒性和動機性加工中發揮重要作用，因而可以選擇和產生新的活動模式，以便對環境中有意義的信息作出反應。反復的強迫性行為也許就是來自對這些加工的過多的表達，以兌現獎賞來緩解內部緊張。另外，來自腦干的多巴胺和5-羥色胺能神經遞質都作用于以上主要的網絡節點，多巴胺功能增強與5-羥色胺功能減弱，以及兩者間的相互作用也會調節OCD強迫癥狀的產生。

顯然，來自神經解剖、神經生理、神經心理和神經功能成像的研究資料在一定程度上支持了OCD癥狀的現象學解釋，但有關OCD癥狀與腦功能障礙之間的聯系仍有一定的推測性，其中有些重要問題尚未解決。首先，由神經功能成像技術觀察到的OCD病人前額葉腦區和皮層下相關結構的功能改變是強迫癥狀的原因還是結果，還需進一步確認；其次，既然這些功能改變所涉及的幾個關鍵腦區，如OFC、ACC和DLPC在人類的動機、情緒、高級認知和目的行為的調節中起著關鍵作用，那么，為什么多數OCD病人除了表現出特定的強迫癥狀之外，一般均有正常的自知力、智能水平？近期的一些研究資料[3，13]也提示，OCD病人在多數執行功能相關的任務的加工中并沒有缺陷；再次，OCD是由這些神經網絡回路內特定腦區之間特殊神經聯系的機能障礙所致，還是由多巴胺系統與5-羥色胺系統之間不平衡造成的；最后，導致這種腦功能障礙的原因是什么？是發生在大腦特定區域的某些結構缺陷，還是受精神因素影響所出現的病理性突觸改變。這些問題的解答將有助于最終揭示OCD的發病機制，為臨床上對OCD的有效診斷與治療奠定基礎。

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