成癮藥物心理依賴及復(fù)發(fā)的腦機制研究

摘要圍繞學(xué)習(xí)、記憶、情緒及應(yīng)激等心理因素與復(fù)發(fā)的關(guān)系，應(yīng)用阿片類物質(zhì)心理依賴研究條件性位置偏愛，條件性位置厭惡，Morris水迷宮量化覓藥動機模型，行為及條件性行為敏感化等多種動物行為模型，從情緒相關(guān)學(xué)習(xí)、記憶在成癮行為中的作用，不同神經(jīng)核團與神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)活動性的改變，應(yīng)激相關(guān)因素易化的成癮易感性，自然獎賞與成癮藥物獎賞相關(guān)記憶的比較研究等方面，對應(yīng)激與記憶相關(guān)的嗎啡心理依賴及復(fù)發(fā)的腦機制進行了系列研究。

關(guān)鍵詞學(xué)習(xí)記憶，應(yīng)激，心理依賴，成癮易感性，覓藥動機，自然獎賞。

分類號B845

隨著對成癮行為生物基礎(chǔ)認識的逐漸深入，藥物成癮相關(guān)的渴求和復(fù)吸行為等心理依賴問題，受到了越來越多的重視。在成癮藥物作用下，神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)生長時程適應(yīng)性改變，這種長時程的神經(jīng)適應(yīng)性改變，成為以強迫性覓藥和復(fù)吸為核心特征的依賴行為的物質(zhì)基礎(chǔ)。特別是異常學(xué)習(xí)記憶的快速形成、長久保持和高度喚醒，與成癮行為的發(fā)生與發(fā)展有著重要關(guān)系。這種聯(lián)系體現(xiàn)在行為、細胞分子及基因表達與調(diào)控等不同方面。本課題圍繞學(xué)習(xí)、記憶、情緒及應(yīng)激等心理因素與復(fù)發(fā)的關(guān)系，建立了阿片類物質(zhì)心理依賴的多種動物行為模型。在此基礎(chǔ)上，從情緒相關(guān)學(xué)習(xí)、記憶在成癮行為中的作用，不同神經(jīng)核團與神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)活動性的改變，應(yīng)激相關(guān)因素易化的成癮易感性，自然獎賞與成癮藥物獎賞相關(guān)記憶的比較研究等方面，對應(yīng)激與記憶相關(guān)的嗎啡心理依賴及復(fù)發(fā)的腦機制進行了系列研究。研究內(nèi)容主要包括如下幾個方面： 1）空間及正負性情緒相關(guān)學(xué)習(xí)記憶與成癮行為獲得、保持及受環(huán)境調(diào)控的復(fù)發(fā)動機的關(guān)系；2）習(xí)慣化學(xué)習(xí)與習(xí)慣形成與阿片類物質(zhì)心理依賴的關(guān)系；3）環(huán)境應(yīng)激對成癮行為獲得、保持的影響及其中樞機制；4）成癮易感性的行為遺傳學(xué)基礎(chǔ)及其與后天環(huán)境因素的交互作用；5）學(xué)習(xí)記憶活動與藥物心理依賴關(guān)系大鼠及小雞模型的比較研究；6）人類成癮患者情緒異常激活的功能影像學(xué)研究等。探索環(huán)境記憶或應(yīng)激事件與心癮產(chǎn)生，激活之間的本質(zhì)聯(lián)系，研究其生物本質(zhì)，以尋找有效的對抗方法。

1 學(xué)習(xí)、記憶在成癮行為中的作用及其相關(guān)腦結(jié)構(gòu)

1.1 空間學(xué)習(xí)記憶能力與成癮行為效應(yīng)的關(guān)系

研究表明成癮藥物導(dǎo)致的腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)的長時程適應(yīng)性改變，其中大部分和腦內(nèi)學(xué)習(xí)記憶環(huán)路的激活及分子改變存在重要的重合。藥物成癮的異常學(xué)習(xí)假說認為，強迫性覓藥行為的形成、保持與復(fù)吸行為的發(fā)生，和成癮藥物作用下所形成的異常學(xué)習(xí)記憶有重要關(guān)系。在嗎啡產(chǎn)生其致癮性的同時，也改變動物腦內(nèi)的學(xué)習(xí)記憶分子并影響動物的學(xué)習(xí)能力。這種在成癮藥物作用下改變了的學(xué)習(xí)記憶能力，會使成癮相關(guān)環(huán)境線索及用藥動機突顯，影響到成癮行為的保持和復(fù)吸行為的發(fā)生。我們實驗室的研究工作表明，高空間學(xué)習(xí)能力的大鼠，較之低空間學(xué)習(xí)能力大鼠，其嗎啡精神獎賞CPP效應(yīng)顯著為高，提示兩者至少存在著部分相同的神經(jīng)機制[1]。研究同時表明，嗎啡以劑量依賴性的方式影響動物在Morris水迷宮學(xué)習(xí)任務(wù)中的獲得能力。嗎啡對動物空間學(xué)習(xí)能力的影響部分通過海馬-中隔的膽堿系統(tǒng)調(diào)控。東莨菪堿加重10 mg/kg嗎啡對空間學(xué)習(xí)能力的損害，此效應(yīng)可以被膽堿酯酶抑制劑毒扁豆堿部分逆轉(zhuǎn)[2]，提示嗎啡導(dǎo)致的動物空間學(xué)習(xí)能力的損害，部分通過膽堿M受體系統(tǒng)類藥物在成癮行為及學(xué)習(xí)記憶能力損害中的治療作用與前景（圖1、圖2）。

圖1 東莨菪堿加重嗎啡對大鼠空間學(xué)習(xí)能力的損害[2]

圖2 毒扁豆堿對嗎啡抑制空間學(xué)習(xí)能力效應(yīng)的逆轉(zhuǎn)[2]

1.2 情緒相關(guān)學(xué)習(xí)記憶與藥物成癮

1.2.1 負性情緒記憶與成癮行為效應(yīng)及其腦機制

逃避藥物戒斷產(chǎn)生的負性情緒是產(chǎn)生強迫性覓藥行為的重要原因之一。戒斷狀態(tài)下非條件負性情緒的產(chǎn)生或條件性負性情緒的喚起，在成癮藥物復(fù)吸行為的產(chǎn)生中起到重要作用。我們以條件性位置厭惡（CPA）為藥物戒斷產(chǎn)生負性情緒狀態(tài)的行為模型，研究CPA形成和表達的相關(guān)腦結(jié)構(gòu)及神經(jīng)遞質(zhì)基礎(chǔ)。研究發(fā)現(xiàn)，小劑量納絡(luò)酮可以誘發(fā)嗎啡處理大鼠產(chǎn)生CPA效應(yīng)；同時在中央杏仁核（CeA）呈現(xiàn)c-fos表達的增加，說明CeA參與嗎啡戒斷誘發(fā)的厭惡效應(yīng)[3]。另外，在海洛因成癮患者的功能核磁共振研究中發(fā)現(xiàn)，負性情緒圖片誘發(fā)腹內(nèi)側(cè)前額葉（VMPFC）的異常激活，中央杏仁核激活程度減弱[4]（圖3）。說明VMPFC-CeA環(huán)路參與嗎啡戒斷誘發(fā)的非條件負性情緒及厭惡效應(yīng)的產(chǎn)生。

圖3海洛因病人腹內(nèi)側(cè)前額葉對負性情緒圖片反應(yīng)

的激活圖[3]

圖4 6-OHDA對納絡(luò)酮誘發(fā)嗎啡處理大鼠CPA反應(yīng)的影響[5]

為了確認CeA中參與負性情緒產(chǎn)生的具體神經(jīng)機制，我們采用6-OHDA特異性損毀CeA的DA神經(jīng)元。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，損毀CeA的DA系統(tǒng)顯著抑制CPA的形成（圖4），表明CeA的多巴胺系統(tǒng)參與CPA效應(yīng)的獲得[5]。研究同時發(fā)現(xiàn)，拮抗CeA的D1受體，可以阻斷CPA的形成，而阻斷D2受體沒有明顯作用[6]（如圖5）。以上結(jié)果表明中央杏仁核的D1受體參與嗎啡戒斷導(dǎo)致的厭惡效應(yīng)的產(chǎn)生。研究還表明，除外DA系統(tǒng)外，谷氨酸系統(tǒng)也參與負性情緒的產(chǎn)生過程，NMDA受體拮抗劑MK-801 阻斷急性嗎啡戒斷導(dǎo)致CPA效應(yīng)的獲得，但是并不影響此效應(yīng)的表達[7]。研究結(jié)果表明，谷氨酸系統(tǒng)促進嗎啡戒斷導(dǎo)致厭惡性情緒的產(chǎn)生，而當厭惡性情緒產(chǎn)生后，其條件性喚醒不受谷氨酸系統(tǒng)的調(diào)控，提示條件性負性情緒的喚起與非條件性負性情緒的產(chǎn)生可能存在不同的神經(jīng)機制，其具體作用機制還有待進一步研究。

圖5 CeA內(nèi)給予SCH23390阻斷阿片戒斷誘發(fā)的CPA獲得[6]

圖6 CeA內(nèi)給予雷氯必利對阿片戒斷誘發(fā)的

CPA獲得的無影響[8]

抑郁癥和藥物成癮存在著顯著的共病現(xiàn)象。盡管各種成癮藥物導(dǎo)致的戒斷癥狀顯著不同，但其存在的抑郁性情緒及行為表現(xiàn)卻是相同的。提示在成癮藥物戒斷下出現(xiàn)的抑郁性神經(jīng)機制改變可能和戒斷之后的復(fù)吸動機關(guān)系密切。研究初步發(fā)現(xiàn)，抑郁狀態(tài)削弱嗎啡CPP的建立；伏隔核注射D1受體激動劑SKF38393能顯著逆轉(zhuǎn)抑郁狀態(tài)對嗎啡CPP建立的影響，D2激動劑quinpirole無明顯作用（圖6）。蒼白球區(qū)注射D1激動劑SKF38393、D2激動劑quinpirole都無明顯作用 [8]。結(jié)果提示，抑郁對嗎啡獎賞學(xué)習(xí)的弱化作用，是通過中腦腹側(cè)被蓋－伏隔核中伏隔核D1受體介導(dǎo)的，而黑質(zhì)－紋狀體DA神經(jīng)傳導(dǎo)通路不參與此過程。關(guān)于抑郁與成癮的相互作用及其機制更深入的研究正在進行當中。

1.2.2 正性情緒記憶與藥物成癮效應(yīng)

追求成癮藥物產(chǎn)生的正性情緒體驗是使用成癮藥物的始動因素。由病理性正性情緒所強化的異常學(xué)習(xí)、記憶的獲得與鞏固是成癮產(chǎn)生的前提條件，其中基底外側(cè)杏仁核在情緒相關(guān)記憶方面起重要作。我們的實驗以條件性位置偏愛（CPP）為正性情緒研究模型，探討了基底外側(cè)杏仁核的DA傳入纖維，在嗎啡CPP效應(yīng)的記憶鞏固中的作用。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，嗎啡CPP訓(xùn)練后立即在基底外側(cè)杏仁核給予選擇性D1受體拮抗劑SCH23390顯著抑制了嗎啡的CPP效應(yīng)，而訓(xùn)練后2個小時給藥則無此效應(yīng)，提示D1受體系統(tǒng)的激活參與到嗎啡CPP記憶的鞏固過程。干擾此記憶鞏固過程可以顯著消退嗎啡的成癮行為效應(yīng)[9]。基底外側(cè)杏仁核與中央杏仁核的DA受體，兩者在正性情緒記憶的提取與再鞏固中的作用正在研究當中。

精神獎賞CPP效應(yīng)存在顯著的個體差異。我們應(yīng)用基因芯片技術(shù)，考察了高、低精神獎賞CPP表達大鼠腦內(nèi)基因表達的差異。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，45條基因序列參與CPP效應(yīng)的表達，其中29條基因序列在D1受體拮抗劑SCH23390作用下表達下調(diào)，并導(dǎo)致大鼠嗎啡CPP效應(yīng)顯著下降（如圖7）。在檢測到的29條差異表達基因中，經(jīng)聚類分析發(fā)現(xiàn)有兩類大鼠嗎啡精神獎賞效應(yīng)的易感性基因，一類為編碼細胞結(jié)構(gòu)及非免疫類功能相關(guān)蛋白的序列，另一類為編碼免疫功能相關(guān)蛋白的序列。提示嗎啡作為外源性物質(zhì)可調(diào)控免疫系統(tǒng)與神經(jīng)內(nèi)分泌功能，進而影響嗎啡精神獎賞CPP效應(yīng)。在上述29條差異表達基因序列中，7條序列為未在GENDBANK中登錄的新基因序列[10]。

由于藥物成癮獎賞與自然獎賞過程存在許多共同的神經(jīng)基礎(chǔ)，因此尋找相對特異、對自然獎賞無明顯影響的治療藥物非常困難。而正性情緒記憶的獲得是成癮產(chǎn)生的前提條件，通過加速成癮藥物的代謝來降低其精神獎賞效應(yīng)，是控制由偶然用藥過渡到強迫性覓藥，治療藥物成癮的有效途徑。可卡因水解酶（CocE）能夠加速可卡因的代謝，我們通過轉(zhuǎn)基因技術(shù)制造CocE cDNA轉(zhuǎn)染大鼠，考察其對可卡因的代謝與行為效應(yīng)的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)大鼠血漿內(nèi)酶活性在轉(zhuǎn)染后第5~7天增加到3000倍，濃度達到100mU/ml，半衰期33小時。此酶的活動性相當于3mg/kg純化可卡因水解酶的作用，可以顯著增強可卡因代謝，增加藥物血漿清除率，降低可卡因的精神興奮及其心血管效應(yīng)（如圖8）[11]。上述結(jié)果提示，通過轉(zhuǎn)基因技術(shù)加速成癮藥物代謝的基因治療方法具有很好臨床應(yīng)用前景。

圖7 嗎啡精神獎賞CPP效應(yīng)高易感性大鼠在SCH23390干預(yù)下腦內(nèi)基因表達的改變[10]

圖8 可卡因水解酶cDNA轉(zhuǎn)染大鼠，體內(nèi)血漿及不同組織內(nèi)可卡因的濃度顯著下降， 可卡因所誘發(fā)的血壓升高效應(yīng)不明顯[11]

1.3 小雞成癮行為效應(yīng)的腦機制

雖然在藥物成癮的研究中常用哺乳類動物作為實驗對象，但成癮藥物的獎賞及致癮作用等在其它較低等的生物（包括鳥類）中也同樣存在。小雞視覺辨別力強，神經(jīng)系統(tǒng)早熟，紋狀體多巴胺系統(tǒng)非常發(fā)達，便于進行神經(jīng)結(jié)構(gòu)方面的研究。我們實驗室的前期研究工作表明，暗孵育雞胚，生后在被動回避任務(wù)和辨別任務(wù)中存在行為損害，在E19-20日給予光照或給予皮質(zhì)酮可以顯著逆轉(zhuǎn)這種損害；皮質(zhì)酮受體拮抗劑RU38486和蛋白合成抑制劑anisomycin可以逆轉(zhuǎn)皮質(zhì)酮或光照所促進的記憶保持，提示皮質(zhì)酮和光照促進的小雞記憶保持通過皮質(zhì)酮受體介導(dǎo)，并通過相應(yīng)的蛋白合成影響小雞生后記憶任務(wù)的完成[12~14]。同時，我們實驗室還建立了嗎啡作用下小雞的聯(lián)想性學(xué)習(xí)記憶模型，將嗎啡產(chǎn)生的精神獎賞效應(yīng)與特定顏色的小塑料珠建立聯(lián)結(jié)，嗎啡產(chǎn)生的精神運動興奮性通過小雞的啄珠行為加以表現(xiàn)，用來考察成癮相關(guān)學(xué)習(xí)記憶的神經(jīng)生物學(xué)機制。研究發(fā)現(xiàn)，一日齡小雞能夠形成明顯的嗎啡CPP效應(yīng)及嗎啡的精神運動興奮性與行為敏感化效應(yīng)。多巴胺轉(zhuǎn)運子拮抗劑諾米芬新顯著增加嗎啡處理小雞的自發(fā)活動量[15]，多巴胺D1受體拮抗劑SCH23390能阻斷嗎啡誘導(dǎo)小雞CPP的表達，而D2受體拮抗劑雷氯必利沒有作用[16]。說明多巴胺D1受體參與小雞的嗎啡精神獎賞效應(yīng)的聯(lián)想學(xué)習(xí)。進一步研究發(fā)現(xiàn)，小雞的旁嗅葉球（LPO）和中間內(nèi)側(cè)上紋狀體腹核（IMHV）在條件性位置偏愛及條件性精神興奮性中具有重要作用，其中LPO的D1和谷氨酸NMDA受體、IMHV的NMDA受體同時參與上述兩種聯(lián)想性學(xué)習(xí)（如圖9），而LPO的D2受體參與精神興奮性的聯(lián)想性學(xué)習(xí)，而IMHV的D1受體參與精神獎賞的聯(lián)想性學(xué)習(xí)（如圖10）[17]。以上結(jié)果提示，在嗎啡精神獎賞作用的聯(lián)想性學(xué)習(xí)和與嗎啡條件性精神運動興奮性的聯(lián)想學(xué)習(xí)之間存在著分離效應(yīng)。

2 應(yīng)激、易感性與藥物成癮

2.1 新穎尋求與成癮藥物易感性

動物的新穎尋求行為相當于人類的感覺尋求

圖9 IMHV、LPO內(nèi)注射D1受體拮抗劑阻斷嗎啡CPP的獲得[17]

圖10 拮抗LPO和IMHV的NMDA受體阻斷嗎啡CPP的獲得[17]

狀態(tài)。動物的新穎尋求行為增加動物探索新環(huán)境事物的機會，且和與成癮易感性有重要關(guān)系的中腦DA系統(tǒng)的活動性有重要關(guān)系。動物在新穎環(huán)境中動物運動的多少不能代表新穎尋求能力的高低，其中混雜著動物在新穎情景中應(yīng)激反應(yīng)性。為了更好研究新穎尋求與成癮之間的關(guān)系，我們采用Morris水迷宮，通過連續(xù)適應(yīng)，排除動物對應(yīng)激反應(yīng)的差異性，然后在迷宮內(nèi)加入新穎物體建立了測量新穎尋求的行為模型。研究表明，新穎尋求高的大鼠嗎啡CPP效應(yīng)更強，而新穎環(huán)境中的自發(fā)運動與嗎啡CPP無明顯的相關(guān)關(guān)系（如圖11），表明新穎尋求行為可以有效地預(yù)測動物的成癮藥物獎賞效應(yīng)。進一步研究表明，不論在大鼠青齡期還是成齡期，高新穎尋求的大鼠其嗎啡CPP效應(yīng)都較低新穎尋求動物更強（圖12），說明動物不同年齡發(fā)展階段的新穎尋求都可以預(yù)測動物的成癮性易感性 [18]。研究同時還發(fā)現(xiàn)，青齡期新穎尋求高的大鼠在成齡期后嗎啡CPP效應(yīng)更強[19]；考慮到動物的新穎尋求行為和人類的感覺尋求行為有重要關(guān)聯(lián)，存在著相同的生物學(xué)基礎(chǔ)，上述研究結(jié)果為成癮易感人群的早期發(fā)現(xiàn)、甄別和社會控制提供了一定的依據(jù)。

圖11 新穎尋求與自發(fā)運動與嗎啡CPP效應(yīng)的關(guān)系[19]

圖12青齡及成齡高新穎尋求大鼠嗎啡CPP效應(yīng)更強[18]

2.2 環(huán)境應(yīng)激對藥物成癮的影響及機制

2.2.1 應(yīng)激與成癮藥物的精神興奮運動效應(yīng)

應(yīng)激不僅能誘發(fā)成癮動物在戒斷后的復(fù)吸，同時也促進成癮現(xiàn)象的發(fā)生及發(fā)展。我們的研究表明，在輕微應(yīng)激環(huán)境中自發(fā)運動性較高的大鼠（HR 與LR大鼠），對嗎啡存在著更高的急性精神興奮運動性，動物在更短的時間內(nèi)產(chǎn)生行為敏感化反應(yīng)。同時在連續(xù)給藥下，動物保持在更高的精神興奮狀態(tài)。長時程戒斷后，應(yīng)激反應(yīng)性較高的動物，依然維持更高水平的精神運動興奮效應(yīng)[20]。上述研究結(jié)果一致性地提示，對應(yīng)激具有較高易感性的動物，其成癮性更強，復(fù)吸的可能性更大。研究同時還發(fā)現(xiàn)，外源性行為應(yīng)激，如社會擁擠程序，可以顯著增加嗎啡的急性精神興奮效應(yīng)，但存在明顯的個體差異，其中HR大鼠嗎啡精神興奮效應(yīng)增加程度更大，而LR大鼠不存在此效應(yīng)（如圖13）。結(jié)果表明，應(yīng)激程序不僅從整體上易化了嗎啡的精神興奮效應(yīng)，同時擴大了HR和LR大鼠在嗎啡精神興奮效應(yīng)上原本存在的個體差異性 [21]（如圖14）。這些研究結(jié)果提示，先天和后天的共同作用，決定了動物對成癮藥物的最終的易感性。

圖13 應(yīng)激選擇性增加HR大鼠嗎啡急性精神興奮效應(yīng)[21]

圖14 應(yīng)激擴大HR和LR大鼠嗎啡精神興奮效應(yīng)上個體差異性[21]

2.2.2應(yīng)激調(diào)控覓藥動機的中樞機制

強迫性覓藥行為是成癮的本質(zhì)特征。動物在形成藥物依賴行為后，會不惜代價地追求藥物使用。我們實驗室根據(jù)覓藥動機與逃生動機對抗的原理，首次建立了Morris迷宮量化覓藥動機模型。該模型通過求生與覓藥動機的對抗，測量成癮大鼠強迫性用藥行為的強度。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在成癮的早期階段，嗎啡和皮質(zhì)酮反復(fù)同時用藥，大鼠尋找站臺的潛伏期顯著延長，大鼠逃生行為減弱，并導(dǎo)致了戒斷后嗎啡持續(xù)覓藥行為增強（如圖15）[22]。提示應(yīng)激狀態(tài)增強了動物的覓藥動機。

海馬是調(diào)節(jié)應(yīng)激反應(yīng)的關(guān)鍵腦區(qū)，海馬神經(jīng)元的突觸可塑性的變化在強迫性覓藥行為的產(chǎn)生與觸發(fā)中起重要作用。我們進一步研究應(yīng)激和嗎啡對活體動物海馬CA1區(qū)突觸效能的影響，探討應(yīng)激調(diào)節(jié)覓藥動機的中樞神經(jīng)機制。結(jié)果表明，應(yīng)激易化了低頻刺激導(dǎo)致的突觸效能降低，而急性嗎啡卻導(dǎo)致了突觸效能增強。值得注意的是，應(yīng)激使急性嗎啡的效應(yīng)從突觸效能增強轉(zhuǎn)變成了突觸效能抑制，并且阻礙了低頻刺激誘導(dǎo)的突觸效能降低。這種突觸可塑性可被糖皮質(zhì)激素受體拮抗劑RU38486或NMDA受體拮抗劑AP-5阻斷。慢性嗎啡成癮后，急性嗎啡所致的突觸效能增強和應(yīng)激易化的突觸效能均降低，但應(yīng)激后急性嗎啡導(dǎo)致的突觸效能降低沒有改變（如圖16）[22]。上述結(jié)果提示，在應(yīng)激條件下，海馬突觸可塑性對阿片類藥物成癮異常記憶的形成和發(fā)展中起著關(guān)鍵性作用。

2.2.3 皮質(zhì)酮參與應(yīng)激調(diào)控藥物成癮過程

應(yīng)激可以在下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA）不同層次上影響成癮藥物的精神興奮性。我們的研究表明，急性注射皮質(zhì)酮促進嗎啡的急性精神運動，多次注射皮質(zhì)酮對嗎啡的行為敏感化效應(yīng)沒有影響[23]；束縛應(yīng)激增加嗎啡的精神運動興奮性，但對嗎啡的條件性精神興奮性、行為敏感化無顯著影響[24]。結(jié)果提示，皮質(zhì)酮在急性精神運動中起重要作用，但不參與行為敏感化過程。應(yīng)激在HPA軸其他層次上調(diào)控成癮藥物行為效應(yīng)的機制有待進一步研究。

2.2.4成癮藥物的無條件神經(jīng)元敏感化與成癮易感性

盡管成癮相關(guān)行為效應(yīng)受到藥物相關(guān)環(huán)境的巨大調(diào)控，此效應(yīng)依然以成癮藥物作用下腦內(nèi)神經(jīng)元無條件敏感化效應(yīng)為基礎(chǔ)。此效應(yīng)在行為上表現(xiàn)為隨著連續(xù)給藥，動物的精神興奮性逐步升高。且連續(xù)給藥形成的無條件神經(jīng)元敏感化及行為敏感化與強迫性覓藥行為的最終形成有著重要關(guān)系。我們的研究表明，嗎啡以劑量依賴的方式逐步增加動物的精神興奮性[25]（圖17），且這種精神興奮性的逐漸增加表現(xiàn)出顯著的個體差異性。對微弱應(yīng)激環(huán)境產(chǎn)生較高的運動性反應(yīng)的大鼠較之低反應(yīng)大鼠具有更高的行為敏感化效應(yīng)，同時在經(jīng)過長時程藥物戒斷后，其行為敏感化效應(yīng)維持更長時間（圖18）。依據(jù)藥物成癮的精神興奮性理論，其維持更久的神經(jīng)適應(yīng)性改變及行為敏感化效應(yīng)應(yīng)該和動物戒斷后的復(fù)吸行為有重要的因果關(guān)系。

圖15 反復(fù)嗎啡和皮質(zhì)酮的共同處理后延緩了大鼠的逃避行為[22]

圖16 應(yīng)激使急性嗎啡的效應(yīng)從突觸效能增強轉(zhuǎn)變成了突觸效能抑制[22]

圖17 嗎啡劑量依賴性地增強動物行為敏感化效應(yīng)[25]

圖18 長時程戒斷后嗎啡精神興奮效應(yīng)的個體差異[20]

3 自然獎賞與成癮藥物獎賞相關(guān)記憶的比較研究

自然獎賞與成癮藥物獎賞的比較研究，可以揭示成癮的特異性神經(jīng)過程，并發(fā)現(xiàn)兩者共同與分離的神經(jīng)機制。選擇性干預(yù)成癮藥物的異常獎賞效應(yīng)，避免對自然獎賞功能的影響，可為臨床成癮行為治療提供依據(jù)。我們的研究表明，大鼠經(jīng)過條件性訓(xùn)練，對嗎啡與食物獎賞記憶的獲得沒有顯著差異，但對嗎啡獎賞記憶保持的時間更長[26]。成癮藥物所引起的異常學(xué)習(xí)記憶可能是導(dǎo)致成癮長期存在的重要原因。研究還發(fā)現(xiàn)，納絡(luò)酮顯著增強大鼠的嗎啡CPP效應(yīng)，但對食物CPP沒有影響；NMDA受體拮抗劑MK-801完全抑制嗎啡CPP的表達，但增強食物CPP的表達（如圖19）；MK-801能顯著降低納絡(luò)酮對嗎啡CPP表達的增強作用[27]。這些證據(jù)提示，內(nèi)源性阿片或谷胺酸系統(tǒng)對自然和藥物獎賞記憶的調(diào)控存在機制上的分離。

圖19 外周MK-801促進食物CPP表達抑制嗎啡CPP表達[28]

中樞機制的研究進一步表明，MK-801對食物CPP表達的促進作用是通過外側(cè)下丘腦NMDA受體來調(diào)節(jié)的，而MK-801抑制嗎啡渴求是通過調(diào)節(jié)伏隔核NMDA受體來實現(xiàn)的 [28]。同時還發(fā)現(xiàn)，外側(cè)下丘腦到伏隔核的黑色素濃集素（MCH）投射，對食物與嗎啡渴求存在相反的調(diào)節(jié)作用。激活伏隔核的MCH受體促進食物CPP，抑制嗎啡CPP（如圖20）。結(jié)果提示，外側(cè)下丘腦到伏隔核的MCH投射參與食物與成癮藥物渴求的表達[26]。推測外側(cè)下丘腦的MCH投射可能是食物渴求發(fā)動與終止負反饋環(huán)路的重要環(huán)節(jié)之一。MCH在治療阿片類藥物成癮以及肥胖癥等方面，具有一定的應(yīng)用潛力。

圖20 伏隔核注射MCH促進食物CPP表達抑制嗎啡CPP表達[29]

4 研究展望

大量研究證明，在成癮藥物作用下，腦內(nèi)形成的長時程適應(yīng)性改變是藥物依賴行為形成的基礎(chǔ)。其中藥物戒斷后所形成的繼時性改變，更成為藥物心理依賴的本質(zhì)，同時驅(qū)動復(fù)吸行為的發(fā)生。其中和環(huán)境應(yīng)激和情緒相關(guān)學(xué)習(xí)記憶的異常表達，是藥物成癮長期存在的重要原因 [25]。已經(jīng)形成的成癮相關(guān)記憶可逆性的變化及成癮相關(guān)環(huán)境應(yīng)激對成癮行為的易化及其所喚醒的復(fù)吸行為及其神經(jīng)機制，成為目前成癮研究的熱點，包括如下幾方面的問題，一，既然成癮行為的發(fā)生以神經(jīng)元的無條件敏感化為基礎(chǔ)，環(huán)境因素在其中只是起到對此敏感化是否表達和在多大程度上表達的作用，那么環(huán)境線索誘發(fā)的復(fù)吸行為和無條件神經(jīng)元敏感化的關(guān)系及其神經(jīng)機制是什么？二、成癮藥物作用下，情緒相關(guān)學(xué)習(xí)記憶的異常形成及表達和藥物依賴過程中所形成的無條件神經(jīng)元敏感化的關(guān)系是什么？三、既然成癮記憶的形成是一個動態(tài)的過程，什么因素能夠促進記憶的鞏固，具體的作用機制是什么？四，基于臨床治療的意義，已經(jīng)形成的成癮記憶在什么狀態(tài)下可以削弱或刪除？具體作用機制是什么？五，相對于自然獎賞相關(guān)的記憶，成癮相關(guān)記憶的神經(jīng)機制是否有特異性？針對這些問題研究已經(jīng)取得重大進展[28~34]。但對具體作用機制的闡明尚存在分歧，有待進一步研究。

致謝：感謝課題組其他成員：楊曉燕、須衛(wèi)、譚北平、羅小景、肖琳、劉杰、鄭瑞茂，王冬梅、鞠平、劉彩誼、白云靜、鮑云非在本研究中付出的辛勤勞動！感謝中科院心理所翁旭初研究員，中科院昆明動物研究所徐林研究員，楊雅博士，寧波戒毒研究中心周文華教授，張富強教授，以及美國Department of Molecular Pharmacology， Mayo Clinic的高楊博士與S. Brimijoin教授為本課題提供的合作研究平臺與技術(shù)條件。

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The Brain Mechanisms of Psychological Dependence and Relapse of Abusive Drugs

Zheng Xigeng，Li Yonghui，Sui Nan

(Institute of psychology， Chinese Academy of Sciences， Beijing 100101， China)

Abstract: This project focuses on investigations of the brain mechanisms of the psychological dependence of abusive drugs. By using various animal models， such as conditioned place preference (CPP)， conditioned place aversion (CPA)， drug-seeking intensity gradation model of Morris water maze， behavioral and conditioned behavioral sensitization， the roles of environmental stress， positive and negative emotional states on psychological dependence and its relapse， neural mechanism comparisons between drug reward and natural reward were explored from behavioral to neuronal and genetic level.

Key words：Learning， Memory; Stress; Psychological dependence；Individual differences；Drug seeking；Natural reward.

注：本文中所涉及到的圖表、注解、公式等內(nèi)容請以PDF格式閱讀原文