傷害性軀體感覺的中樞網(wǎng)絡動態(tài)編碼過程

摘要痛覺是感受軀體所受傷害性刺激的保護性感覺；慢性痛則是耗費巨額醫(yī)療費用的頑固性疾病。近年來的研究表明，疼痛感知覺的形成是一個大規(guī)模的中樞網(wǎng)絡編碼過程，包括了感覺、情緒、認知等若干不同的維度，牽涉到脊髓、腦干、邊緣系統(tǒng)、皮層等多個相關結構。慢性痛則是一種由神經(jīng)網(wǎng)絡編碼異常所導致的中樞性疾患。上述編碼過程的任何異常都可能導致慢性痛。認識痛覺的中樞網(wǎng)絡編碼機制，將促進人們對感覺與情緒形成過程的深入理解，并有助于尋求新的臨床疼痛治療措施。

關鍵詞痛覺，感知覺，情緒，中樞編碼，神經(jīng)網(wǎng)絡。

分類號B845

1 概述

疼痛是一種極為常見的軀體感知覺體驗。除先天性無痛患者外，幾乎所有人在一生當中都會經(jīng)歷各種各樣的疼痛。這些痛覺缺失的患者都表現(xiàn)為多發(fā)性的軀體永久性損傷，這一現(xiàn)象支持了達芬奇的觀點，即痛覺是一種必要的保護性感覺。然而，對于大多數(shù)患有慢性疼痛性疾病的患者而言，那持續(xù)而令人痛苦的強烈感覺都是沒有必要的；而且在許多情況下，慢性痛已經(jīng)脫離了提示傷害性刺激存在的需要，演變?yōu)橐环N由中樞活動維持的病理狀態(tài)。近年來，人們已經(jīng)逐漸將慢性痛看作一類需要給予特殊注意和治療的疾病。因此，對于痛覺形成之中樞過程的研究具有極其重要的理論和臨床意義。

經(jīng)過多年的歷史沿革，人們對于痛覺基本機制的知識逐漸積累起來。到上個世紀末，人們已經(jīng)知道，在正常情況下負責感知傷害性刺激的是一些裸露的神經(jīng)末梢，它們來自部分無髓或薄髓的感覺纖維（稱為C類和Ad類纖維）；這些纖維分別進入脊髓背角淺層和深層，再經(jīng)由丘腦投射到大腦皮層的不同部位。然而，尋找最高痛覺中樞的努力卻以失敗而告終。同時人們注意到，部分慢性疼痛在切斷脊髓丘腦投射之后依然存在，提示這些疼痛可能是由高級中樞產生的；另一方面，關于經(jīng)皮電刺激（transcutaneous electric nerve stimulation， TENS）和針刺鎮(zhèn)痛的研究也提示，在脊髓、腦干乃至更高的邊緣回路水平，都存在著對痛覺的內在調節(jié)。這些現(xiàn)象提示，痛知覺并非簡單的外周傷害性刺激的直接產物，而是中樞神經(jīng)系統(tǒng)對這些刺激加以復雜分析的結果。

1900年，英國生理學家Sherrington表示，他贊成疼痛具有感覺和情緒兩種成分的觀點。他認為疼痛是一種初步的感覺，隨之而來的是認知和情緒反應。1968年，Melzack和Casey對這一觀點做了新的具體闡述。他們提出，新脊丘束投射系統(tǒng)激活丘腦外側核群和軀體感覺皮層（稱為外側通路），負責感覺特性的辨別，包括刺激的位置、強度和時程；而舊脊丘束和內側上行系統(tǒng)則通過激活網(wǎng)狀結構、丘腦內側核群和大腦邊緣結構來引起厭惡和不愉快的情緒，繼而觸發(fā)行為上的反應[1，2]。自此，疼痛包括感覺、情緒、認知等多個相互作用的維度的觀點逐漸被人們所接受。然而，僅僅到了上世紀最后十幾年，功能影像學技術[3]和神經(jīng)元群記錄技術[4]的發(fā)展，才使研究大范圍中樞痛覺相關活動并將其與感覺、情緒、認知等過程聯(lián)系起來成為可能。本文將總結近年來的有關研究進展。

2 傷害性刺激引起中樞的廣泛興奮

2.1 功能影像學研究

1997年，Rainville等首先利用正電子發(fā)射斷層攝影（positron emission tomography， PET）技術，發(fā)現(xiàn)利用催眠暗示選擇性地減弱疼痛的情緒反應，會選擇性地抑制前扣帶皮層（anterior cingulate cortex， ACC）的痛覺相關活動，而不影響初級軀體感覺皮層（primary somatosensory cortex， SI）的激活[3]。這一工作開創(chuàng)了利用功能影像學技術研究痛覺中樞編碼過程的先河，并首次在人體研究中證實ACC與痛覺情緒活動的密切聯(lián)系。此后，他們又發(fā)現(xiàn)如果催眠暗示指向選擇性地減弱疼痛的感覺本身，會同時抑制疼痛的情緒活動，以及與之伴隨的ACC和SI的代謝率的增加。這些發(fā)現(xiàn)也再次證實大腦皮層本身參與痛感知覺的編碼活動。

然而，疼痛刺激所興奮的遠不止大腦皮層的個別區(qū)域。我們的功能磁共振成像（functional magnetic resonance imaging， fMRI）研究表明，給予被試2°C的冷痛刺激，可同時激活對側初級軀體感覺與運動皮層、雙側次級軀體感覺皮層（secondary somatosensory cortex， SII）、內側前額葉、ACC前部、中腦、腦橋、小腦以及同側的BA7區(qū)和顳中回[6]。與其它作者的類似研究相仿，這些結果表明疼痛刺激所激活的中樞包括了參與感覺、運動、情緒、認知等過程的皮層部位及其相關的皮層下神經(jīng)網(wǎng)絡。

2.2 神經(jīng)元群活動的電生理研究

1949年，Hebb在他著名的細胞群落（cell assembly）編碼學說的基礎上，提出了痛覺編碼的中樞整合機制學說，認為疼痛信號的編碼基于皮層-丘腦神經(jīng)環(huán)路的某種同步放電模式。在病理情況下，感覺神經(jīng)元的同步活動失去控制，造成這些痛覺信號環(huán)路神經(jīng)細胞的過度放電，由此扭曲了正常的認知和感知覺模式，導致疼痛[7]。然而，由于技術的限制，這一假說直到最近才有可能加以驗證。

利用上世紀最后十年間發(fā)展起來的清醒動物神經(jīng)元群單位放電多通道同步記錄技術，我們集中研究了參與上述內側和外側上行通路的丘腦－皮層結構，包括ACC、SI、丘腦腹后核（ventral posterior nucleus， VP）及背內側核（medial dorsal nucleus， MD）神經(jīng)元的痛覺相關活動。與以往在麻醉動物上所進行的研究結果不同，清醒動物丘腦及皮層神經(jīng)元大部分對輻射熱傷害性刺激有反應，其中外側系統(tǒng)（SI、VP）神經(jīng)元的反應比例高達73%~91%，而且是清一色的興奮性反應；內側系統(tǒng)（ACC、MD）神經(jīng)元也有半數(shù)以上出現(xiàn)反應（56%~69%），其中混合了少部分（7%~15%）抑制性反應[8]。從反應特征上看，外側系統(tǒng)神經(jīng)元的反應短促而集中，與編碼刺激感覺特征（強度、定位、時間特性等）的要求相一致；內側系統(tǒng)神經(jīng)元的反應則平緩而持久，部分內側系統(tǒng)神經(jīng)元甚至出現(xiàn)對傷害性刺激的預期性反應，與編碼刺激情緒特征的要求相符。這一發(fā)現(xiàn)與Ploner等的腦磁圖（MEG）研究結果相仿，即SI對激光熱痛刺激的反應尖銳而短暫，在時程上相當于反應感覺成分的“第一痛”；相比之下，ACC的反應則平緩而持久，相當于反應情緒成分的“第二痛”[9]。同時，人類深部電極所記錄到的單位放電活動以及事件相關fMRI研究均證明，ACC的確存在對痛覺的預期性反應。

上述的結果表明，短暫的傷害性刺激可導致大部分丘腦皮層通路神經(jīng)元的反應。那么，持續(xù)性疼痛的反應又如何呢？我們在福爾馬林致痛模型上發(fā)現(xiàn)，在足底注射福爾馬林后的第一個小時中，44%的丘腦－皮層通路神經(jīng)元出現(xiàn)興奮性反應；另外8%的神經(jīng)元則出現(xiàn)抑制性反應，它們幾乎清一色來自皮層，其中多數(shù)是ACC的神經(jīng)元。然而，在注射一個小時之后，第二相疼痛樣行為結束前后，幾乎所有的興奮性反應均消失，取而代之的是遍及丘腦皮層各區(qū)域的大量抑制性反應[10]。盡管實驗動物在行為上出現(xiàn)清晰的兩相反應，但只有10%左右的神經(jīng)元（幾乎都來自VP）呈現(xiàn)雙相興奮性反應；其余神經(jīng)元所呈現(xiàn)的均是持續(xù)20~60分鐘的興奮反應，其中近半數(shù)神經(jīng)元在第二相開始時才出現(xiàn)反應。這些發(fā)現(xiàn)表明，福爾馬林的第二相疼痛樣行為的出現(xiàn)很可能是中樞神經(jīng)網(wǎng)絡行為改變的結果，而它的消失也是中樞調節(jié)造成的。

3 傷害性刺激編碼需要中樞神經(jīng)元群的網(wǎng)絡活動

由前述討論可知，疼痛刺激導致中樞廣泛區(qū)域的大量神經(jīng)元放電活動改變。那么，這些改變究竟僅僅是它們對外周刺激分別反應的簡單平行疊加，還是相互組合成神經(jīng)網(wǎng)絡，具有進一步的整合意義？按照Hebb的細胞群落學說，中樞神經(jīng)系統(tǒng)內的神經(jīng)細胞將因為反復的共同放電而形成相對穩(wěn)定的細胞回路，每一種這樣的回路活動將代表某種神經(jīng)事件[7]。因此，傷害性刺激在中樞也將誘導某種類似的細胞回路放電活動，并以此來編碼該刺激的感知覺、情緒及認知特性。從這個學說可以得到與傳統(tǒng)的特異性感覺投射理論類似的推論，即刺激存在時丘腦－皮層神經(jīng)元活動之間的聯(lián)系將加強；不同的是，細胞群落學說指出，傷害性刺激發(fā)生時所增加的將不僅僅是由丘腦向皮層的上行投射，由皮層向丘腦的投射也將有一定程度的增加。那么，究竟哪一種推論經(jīng)得起實驗事實的檢驗呢？

3.1 傷害性刺激加強丘腦－皮層神經(jīng)元活動之間的聯(lián)系

我們對熱傷害性刺激下丘腦－皮層神經(jīng)元放電活動的交互相關性所作的分析表明，傷害性刺激的確使內、外側兩個通路內丘腦和皮層之間神經(jīng)元放電的相關性均顯著加強[11]。更有意義的是，在這些交互相關的放電活動當中，丘腦和皮層的領先關系發(fā)生了微妙的轉變，由正常情況下的丘腦領先占優(yōu)勢變?yōu)橥从X形成過程中的皮層領先占優(yōu)勢（表1）。這表明，在傷害性刺激發(fā)生時，所增加的投射更多地發(fā)自皮層而止于丘腦。這一結果初步證實了Hebb痛覺中樞編碼理論的合理性。

注：* 表中p值系t檢驗結果

3.2 傷害性刺激引發(fā)中樞信息流動模式的改變

信號分析技術與神經(jīng)元群活動記錄技術的結合，使得了解中樞不同部位之間的信息流動情況成為可能。在這些技術中，Sameshima等人所提出的部分定向相干技術（partial directed coherence， PDC）無疑具有重要的地位。PDC分析可以揭示多個信號之間在頻域上的Granger因果關系，亦即一個信號對另一個信號未來變動的直接影響。因此，它可以反應兩個腦區(qū)之間信息流動量的變化情況。我們的結果表明，與對照情況相比，傷害性刺激導致由皮層向丘腦的信息流動大大加強；而由丘腦向皮層的信息流動總量則沒有顯著的改變（如圖1）。該結果與前述神經(jīng)元活動交互相關分析一道，進一步證明痛感知覺形成過程中下行投射加強這一事實[12]。

圖1. 傷害性熱刺激誘導的信息流動改變

注：圖中所示為相對刺激前的PDC變化比值。ACC：前扣帶皮層；SI：初級軀體感覺皮層；MD：丘腦背內側核；VP：丘腦腹后核；control：假刺激；contra：對側熱傷害性刺激；ipsi：同側熱傷害性刺激。

在持續(xù)性疼痛狀態(tài)下，這種信息流動也出現(xiàn)特征性的持續(xù)性改變。我們的研究結果顯示，在福爾馬林致痛模型的第二相，皮層向丘腦的信息流動同樣大大增加；與此同時，由內側系統(tǒng)向外側系統(tǒng)的信息流動增加也貫穿了整個第一相和第二相行為反應。然而，這種流動趨勢在第二相結束時發(fā)生了戲劇性的逆轉，再次顯示第二相疼痛行為的形成和結束都是中樞主動改變編碼過程的結果[10]。

痛覺發(fā)生時這種大規(guī)模的下行信息流動，與最近觸覺研究中所發(fā)現(xiàn)的情形極為相似。這表明痛感知覺的形成可能并非一個被動的感覺投射過程，而是如Melzack所預言的那樣，是大腦皮層主動從外周大量投射信息中“尋找”或“編碼”傷害性信息的結果[13]。這樣的機制認識可以更好地解釋何以在慢性痛狀態(tài)下會產生與傷害性刺激不相稱的疼痛感覺和情緒，何以從簡單的外周感覺刺激到認知水平的催眠暗示均可以改變對傷害性刺激的感知覺。

4 傷害性刺激編碼過程的中樞調節(jié)

很久以來，人們就知道疼痛感知覺受多種因素的影響。其中既包括主觀因素如認知、情緒的作用，也包括客觀因素如性周期和日節(jié)律[14]，以及各種疼痛或非痛的感覺刺激[15，16]。針刺作為中國醫(yī)學的傳統(tǒng)療法，其鎮(zhèn)痛效應已經(jīng)受到國際科學界的承認和重視。在過去數(shù)十年的研究中，人們已經(jīng)知道針刺可以在脊髓水平釋放多種神經(jīng)遞質和神經(jīng)肽[17，18]，也可以興奮腦干的許多核團[19]。fMRI研究結果也顯示，針刺可以激活多個大腦皮層區(qū)域[3]。然而，針刺對高級中樞的痛覺編碼有何調制作用，還是一個最近才剛剛開始得到部分回答的問題。

4.1 針刺對中樞痛反應的調節(jié)

盡管過去十年間出現(xiàn)了大量有關針刺激活中樞多個部位的功能影像學研究，但這些研究多數(shù)都不加考察地直接把這些激活區(qū)域看作與針刺鎮(zhèn)痛效應相關。事實上，針刺對人體多種功能都具有調節(jié)作用，因此將針刺激活區(qū)與針刺鎮(zhèn)痛原理劃等號是不恰當?shù)摹?/p>

一個較好的方法是考察針刺對中樞痛覺反應的影響。在一項fMRI研究中，我們考察了穴位體表電刺激對正常人冷痛刺激反應的調節(jié)作用，發(fā)現(xiàn)針刺并非總是抑制中樞的痛反應；相反，在雙側運動皮層、前運動皮層、SII、ACC嘴側、眶額皮質、內側前額葉、旁中央小葉、丘腦、中腦、腦橋和小腦，同側SI、外側前額葉、顳葉后部與殼核，針刺甚至會加強中樞的痛覺相關激活[6]。對此，人們傾向于簡單化地將會被針刺加強的中樞活動看作中樞原本的鎮(zhèn)痛性調節(jié)，而把那些被針刺所抑制的中樞活動看作痛感覺本身的機制。

電生理學研究的結果顯然更有助于揭示針刺對神經(jīng)回路水平痛覺動態(tài)編碼過程的影響。我們的研究表明，電針選擇性的抑制外側通路神經(jīng)元（SI和VP）對傷害性刺激的反應；對于內側通路的神經(jīng)活動，電針只對ACC活動有一定的抑制作用，MD的活動在電針后反而增強；此外，電針還選擇性地抑制傷害性刺激時丘腦和皮層神經(jīng)元放電之間的交互相關[11]。這些結果表明，針刺可能通過削弱外側系統(tǒng)神經(jīng)元的傷害性信息傳遞，選擇性地抑制傷害性刺激信號中感覺成分的中樞編碼；而對負責編碼情緒成分的內側通路，針刺則表現(xiàn)為與fMRI研究所見類似的雙向調節(jié)作用[16]，抑制其中某些成分而增強另外一些成分。

4.2 針刺中樞效應與其行為學效應的關系

為了說明針刺的中樞作用是否與其鎮(zhèn)痛機制有關，一個更好的解決方案是考察中樞效應與行為學改變之間的關系。為此，我們采用fMRI技術考察了針刺的中樞激活與其行為學鎮(zhèn)痛效應之間的相關性[20]。結果表明，在電針所激活的大量腦區(qū)中，只有一部分其激活或去激活水平與鎮(zhèn)痛效應呈顯著的相關性。其中雙側島葉/SII、對側ACC尾側及丘腦的激活與低頻(2 Hz)或高頻(100 Hz)電刺激的鎮(zhèn)痛效應均呈正相關；對側MI、運動輔助區(qū)、同側顳上回與低頻刺激鎮(zhèn)痛效應呈選擇性正相關；而對側BA40、同側BA24和伏隔核則選擇性地與高頻刺激的鎮(zhèn)痛效應呈正相關。更為有趣的是，我們還發(fā)現(xiàn)雙側海馬和對側杏仁分別與低頻和高頻刺激的鎮(zhèn)痛效應呈負相關，即去激活程度越大，鎮(zhèn)痛效應也越強。

上述研究反映了這些中樞部位誘發(fā)活動與針刺鎮(zhèn)痛效應的關系，因而可能更為確切地反映了針刺鎮(zhèn)痛效應的中樞機制。類似地，我們在丘腦－皮層神經(jīng)元群活動的研究中，也注意到約6%~10%的神經(jīng)元的自發(fā)放電活動與其隨后對傷害性刺激的反應閾值存在線性相關。有趣的是，在電針刺激后，MD神經(jīng)元呈現(xiàn)這種相關性的比例提高了3~5倍，強烈提示該腦區(qū)與電針鎮(zhèn)痛的中樞機制具有極為密切的關系[11]。與外側通路上的SI和VP相比，ACC神經(jīng)元在電針后這種相關性也略有增強。因此，內側通路的神經(jīng)元回路很可能參與痛覺的調制；針刺對痛覺的調節(jié)作

用可能部分是通過改變內側通路神經(jīng)元的活動狀態(tài)實現(xiàn)的。

5 結語

功能影像學、清醒動物電生理學和生物信號分析技術的發(fā)展，為研究痛感知覺的中樞網(wǎng)絡動態(tài)機制提供了新的可能性。在這方面的觸覺研究已經(jīng)取得了很大的進展，但有關痛覺的研究才剛剛起步。現(xiàn)有的結果毫無疑問地支持過去百年間從Sherrington、Hebb到Melzack所做的天才預見，即中樞神經(jīng)系統(tǒng)以動態(tài)神經(jīng)回路方式從浩如煙海的感覺傳入信息中尋找出可能的傷害性刺激并將其作為疼痛感覺和情緒事件呈現(xiàn)于意識水平。今后的研究將為這一圖景提供更為清晰的畫面。

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Dynamic Coding of Nociceptive Somatosensory Information in Central Neuromatrix

Luo Fei，Wang Jinyan

(Key Laboratory of Mental Health， Institute of Psychology， Chinese Academy of Sciences， Beijing 100101， China)

Abstract: Acute pain is a protective sensation that serves to warn us of impending harm. Chronic pain syndromes， on the other hand， are a group of resistant diseases consuming large amount of health care costs. Recent studies revealed that pain perception is formed via large-scale coding processes in central neural networks， involving several dimensions such as sensory， affective， and cognitive. Brain structures from spinal cord， brain stem， limbic system， to cortices are involved in these processes. Nevertheless， chronic painful diseases are suggested to be a result of some abnormal coding within this network. A thorough investigation of coding mechanism of pain within the central neuromatrix will give much insight into the mechanisms responsible for the development of chronic pain， hence helping lead to novel therapeutic interventions for pain management.

Key words: pain， perception， emotion， central coding， neuromatrix.

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