運動、語言和學習：小腦的功能磁共振成像研究

摘要對小腦功能的認識在過去的100年里經(jīng)歷了緩慢而穩(wěn)定的發(fā)展。在最近20年，隨著活體神經(jīng)影像技術(shù)尤其是功能磁共振成像（fMRI）的出現(xiàn)，這一領域取得了更加顯著的進展。文章簡要總結(jié)了我們最近關于小腦的fMRI研究，考察了該結(jié)構(gòu)在運動、語言和學習任務中的作用；并通過回顧相關文獻，討論了這些研究的理論意義。小腦的功能本質(zhì)似乎是一般性的而非通道特異的，動態(tài)的而非靜態(tài)的，聯(lián)系的而非孤立的。作者提出，研究小腦與大腦之間的相互作用和合作機制將是小腦研究領域的新的生長點。

關鍵詞小腦，隨意運動，學習，語言，神經(jīng)影像。

分類號B842; B845

從19世紀開始，認為小腦僅僅負責調(diào)節(jié)肌張力、保持身體平衡和協(xié)調(diào)精細運動的觀點長期占據(jù)主流，但這種觀點在最近受到了越來越多的挑戰(zhàn)。對小腦功能的認識過程大致經(jīng)歷了如下5個重要的發(fā)展階段[1]：（1）小腦參與隨意運動的調(diào)節(jié)和肢體的空間定位，（2）小腦是體表感覺和本體感覺的整合中樞，（3）小腦調(diào)節(jié)前庭動眼反射并與頭部姿勢的保持有關，（4）小腦為經(jīng)典條件反射的關鍵結(jié)構(gòu)，（5）小腦具有言語、知覺和情感功能。其中后4個階段僅僅發(fā)生在最近二三十年內(nèi)。

1991年誕生的功能磁共振成像（fMRI）技術(shù)為人腦功能的研究提供了嶄新的手段 [2]。此后關于人類小腦功能的研究取得了顯著的進展。大量實驗事實使得越來越多的研究者相信小腦參與廣泛認知功能，包括感知覺、學習、注意、語言、情緒控制等 [3~9]；本實驗室從上世紀90年代后期開始利用fMRI研究人類小腦，也觀察到小腦參與多種運動和非運動功能并與某些高級功能異常有關[10~14]。對于小腦功能的探索還在繼續(xù)深入，探討小腦參與如此眾多的功能的原因，以及實現(xiàn)這些功能的機制成為小腦研究領域關注的焦點。本文將簡要回顧本實驗室探索小腦功能的歷程，并結(jié)合相關文獻討論這些研究的理論意義。在此基礎上，我們提出，研究小腦與大腦皮層的功能聯(lián)系將成為研究小腦功能本質(zhì)的新途徑。

1 小腦在隨意運動中的作用

腦功能偏側(cè)化一直是人們感興趣的問題，但直到上個世紀90年代末，對小腦運動功能一側(cè)化的研究仍未獲得一致的結(jié)論。盡管多數(shù)研究支持單側(cè)手指運動激活同側(cè)小腦[15~17]，但也有人報告單側(cè)手指運動激活對側(cè)小腦[18]。另一個引人關注的問題是，小腦在隨意運動準備和執(zhí)行兩個基本過程中究竟扮演什么角色？盡管電生理研究提示小腦內(nèi)側(cè)部參與運動的執(zhí)行，而外側(cè)部與運動準備有關[19]，但尚需其它方面的證據(jù)加以證實。

本實驗室于1996年在國內(nèi)首次報告了采用血氧水平依賴對比fMRI技術(shù)進行隨意運動功能定位的實驗研究 [20]。為了實現(xiàn)運動準備和運動執(zhí)行過程的實驗性分離，我們設計了一項延遲序列運動任務，并率先采用事件相關fMRI技術(shù)研究了人類小腦的運動功能 [10]。該研究結(jié)果顯示，雙側(cè)小腦同時參與了單手手指序列運動的準備和執(zhí)行過程，并且這兩個過程的小腦激活區(qū)幾乎完全重疊，兩個階段的激活強度也基本相當。我們對文獻資料進行了分析并與自己的結(jié)果進行比較，認為雙側(cè)小腦激活可能與運動的復雜性和熟悉程度有關[21，22]。這一推論得到我們后繼一系列實驗的支持（顧云、祝一虹、翁旭初，未發(fā)表數(shù)據(jù)）。而我們關于小腦參與運動準備的結(jié)果與神經(jīng)生理學研究關于小腦神經(jīng)細胞活動早于動作發(fā)生[23]的結(jié)果相吻合。我們的兩項主要結(jié)果都指向小腦在運動發(fā)起中編碼的是比較抽象的信息，而不是與肢體有投射關系的具體指令。

我們最近的一項研究又使前面的結(jié)論邁進一步（Lin， Zhang， Weng et al. in preparation）。書寫是人類的一種復雜行為，Decety等人在腦成像實驗中獲得了小腦參與書寫的證據(jù)，他們發(fā)現(xiàn)在實際和想象書寫條件下雙側(cè)小腦的局部血流都有所增加[24]。后來又有日本學者使用日語進行了心理書寫（mental writing）的fMRI研究[25]，但并未報告小腦激活。我們的研究采用心理書寫任務清楚地觀察到了雙側(cè)的小腦激活，這結(jié)果與前述延時序列運動實驗在小腦的激活模式和激活位置幾乎相同，從而進一步證明，復雜運動控制任務依賴于雙側(cè)小腦激活，并且激活區(qū)位于小腦前部。分析激活區(qū)的時間-反應曲線顯示，與語言工作記憶有關的額葉Brodmann 9區(qū)（BA 9）的峰值出現(xiàn)最早[26，27]，接下來達到峰值的是顳下回后部，該腦區(qū)被認為在提取字形的視覺表征中起主要作用[28]。最后完成心理書寫的區(qū)域是與運動有關的前運動區(qū)和中央前回等腦區(qū)。小腦反應的峰值時間與運動相關區(qū)域相近甚至更晚，說明小腦并非參與字形提取過程，而可能與字形輸出有關。由于本實驗中并不涉及實際的書寫運動，因此我們的結(jié)果提示小腦很可能是對運動想象過程的某種輔助功能。

綜合以上分析，我們認為，小腦在運動中并非與具體的指令有關，而是提供某些更通用的信息，小腦利用這些信息即使在沒有真實運動的情況下也可以被激活。

2 小腦在語言加工中的作用

在考察了小腦與運動關系后，本文將進一步討論小腦在認知中的作用。由于小腦參與認知功能涉及到了廣泛的領域，我們選擇語言作為代表。人們對小腦在語言中的作用曾經(jīng)長期認為僅是參與在表達過程中運動的協(xié)調(diào)。Petersen等人通過PET技術(shù)發(fā)現(xiàn)動詞產(chǎn)生任務引起小腦活動[29]，（動詞產(chǎn)生是要被試產(chǎn)生一個與名詞相關的動詞），Petersen等人把該任務與大聲讀出名詞對比發(fā)現(xiàn)了右側(cè)小腦的激活。動詞產(chǎn)生任務最初提供證據(jù)挑戰(zhàn)小腦語言功能僅限于運動控制的觀點，這對小腦如何參與語言功能的觀點發(fā)生了深刻變化。小腦如何參與語言功能成為學者們思考的焦點。Bower等人認為[30]，小腦的感覺聯(lián)系功能可能是包括語言功能在內(nèi)的各種小腦的功能的基礎，并進一步提出，小腦可協(xié)調(diào)其它腦結(jié)構(gòu)所處理的感覺信息。這一觀點得到感覺辨別實驗的支持，小腦齒狀核在控制了運動的因素后，仍然在觸覺辨別任務中被強烈激活[31]。Gold和Buckner在一項研究中指出[32]，小腦后部一個區(qū)域的在語義判斷任務中激活。而且這一激活模式與左側(cè)額下回的模式是相同的。因此他們推斷小腦配合額下回完成控制語義提取的過程。

為了進一步控制運動因素，我們設計了一個語義辨別任務來考察小腦活動。該任務要求被試在兩個詞中選擇與目標詞意義相近的一個，通過三級任務難度的參數(shù)設計，排除掉了按鍵動作可能造成的影響。這里的難度主要是指對語義加工的精細程度。我們推測小腦的激活程度將隨著任務難度的增加而增強。

實驗結(jié)果表明，右側(cè)小腦在語義辨別任務中激活，并且激活體積和強度在不同任務難度間存在顯著差異[33]。而且這一差異與相應任務的反應時結(jié)果是相關的，也就是說反應時越長激活越強。這充分說明小腦在這一語言任務中的作用與運動無關。本研究的另一個發(fā)現(xiàn)是小腦與對側(cè)前額葉的一個區(qū)域具有共變關系（圖1），這兩個區(qū)域的激活強度共同受到任務難度的調(diào)節(jié)。

上述結(jié)果基本符合我們的預期，小腦激活的幅度受到任務難度的調(diào)節(jié)。由于本實驗對按鍵運動進行了平衡控制，各任務難度在按鍵反應上也不存在差異，這就排除了可能引起小腦激活的運動因素。但這并不能說明小腦直接參與了語義加工，有觀點認為小腦的激活程度取決于任務難度或完成任務所需的努力[34]。小腦曾經(jīng)被賦予各種特定的功能[35]，例如運動控制[36]，時間調(diào)控[37]，注意轉(zhuǎn)換[38]，和語言功能本身[39]。然而小腦為其它神經(jīng)系統(tǒng)提供“元系統(tǒng)（metasystemic）控制”的通用支持功能的觀點能更好的解釋這些現(xiàn)象[40]。這也與本文前面在隨意運動研究中得出的論點一致。

我們對腦活動的時間-反應曲線進行定性分析，發(fā)現(xiàn)并非所有的腦區(qū)都受到任務難度的調(diào)節(jié)。小腦與額葉的某些區(qū)域具有某種共變關系，在解剖學上小腦與額葉的聯(lián)系已經(jīng)得到證實[41]，本實驗的結(jié)果提供了二者在功能上聯(lián)系的證據(jù)。這也提示小腦在整個語義辨別過程中，為高級的認知活動提供了一般性的支持功能。

圖1 四個腦區(qū)（小腦，前額葉，紋外區(qū)和中央前回）時間曲線的變化趨勢比較（A， B， C分別表示三種難度不同的語義辨別任務）。可以看出，小腦和前額葉的信號強度隨著任務難度的變化而改變，其它腦區(qū)的信號沒有這種規(guī)律。

3 小腦活動在學習過程中的變化

學者們早就注意到了小腦可能與學習過程有關[42~44]。研究顯示小腦活動在運動學習前后有明顯變化， 一些研究發(fā)現(xiàn)小腦體積激活隨著運動成績的提高而減少[45~47]，而另一些研究則觀察到學習后激活體積增加[48，49]。由于運動頻率對小腦激活體積有顯著影響[50，18]，產(chǎn)生上述變化的原因還存在爭論[51，52]——這種變化是因為小腦直接參與了學習過程，還是由于學習導致運動性質(zhì)改變進而引起小腦活動的變化。

近來的一項研究對被試進行了長達41天的手指序列運動訓練[53]，學習前后各進行了fMRI的掃描。研究結(jié)果表明，從行為上訓練前后對比運動頻率顯著的增加了，雙側(cè)小腦均有激活，在控制了運動頻率的情況下，訓練序列和對照序列的激活體積在學習后顯著減小。由于控制了頻率，這一結(jié)果充分說明了小腦激活的變化是由學習本身引起的。對照序列同樣受到訓練的影響而體積減小，這種遷移效應說明了小腦內(nèi)編碼的是抽象的信息。也有報告指出小腦活動在學習劃迷宮后發(fā)生顯著變化，而且未經(jīng)訓練一側(cè)的肢體執(zhí)行同一任務也可得到優(yōu)化，這同樣佐證了小腦在抽象水平上進行學習，與依賴于肢體的運動操作無關[54]。

除運動領域之外，前面提及的小腦研究中的經(jīng)典的實驗范式——動詞產(chǎn)生任務在臨床小腦病人測查和神經(jīng)功能成像等領域被廣泛使用[39，55，56]。Raichle等人把這一任務用于考察學習過程[57]。該研究要求被試對動詞產(chǎn)生任務進行反復練習，并進行PET掃描。結(jié)果觀察到隨著練習被試的反應時顯著降低，同時左側(cè)前額葉和右側(cè)小腦等表現(xiàn)出激活明顯減弱的趨勢。最后當采用一組新的刺激材料時，腦內(nèi)的反應又返回原先的狀態(tài)。這些結(jié)果表明，學習使腦內(nèi)的活動模式發(fā)生了轉(zhuǎn)變。有一項對9名小腦退行性病變的病人進行的調(diào)查[58]發(fā)現(xiàn)他們建立正確關聯(lián)的時間要顯著長于各種其它因素匹配的控制組。然而也有一些不一致的報告。Helmuth等人讓九例小腦退行性病變或梗塞病人學習動詞產(chǎn)生任務[59]，平衡掉構(gòu)音障礙影響后，發(fā)現(xiàn)小腦病人組與控制組在完成動詞產(chǎn)生任務上并沒有差別。可以看到小腦在動詞產(chǎn)生和學習任務中的作用存在著不少爭論。

我們進行的一項fMRI研究動態(tài)的考察了動詞產(chǎn)生任務反復練習的情況，最后用新詞再做一遍，用默聲復述作為控制任務，在整個實驗中要求被試不要有嘴部的運動，以按鍵記錄反應時。實驗結(jié)果顯示被試通過練習反應時不斷縮短，到最后一次練習與第一次有了顯著差異，對新詞的反應時又恢復到最初水平。在這一過程中小腦的兩個區(qū)域和額葉的多個區(qū)域激活，并隨著練習激活體積和強度逐漸降低（圖2）。通過計算歐氏距離發(fā)現(xiàn)，額葉各激活區(qū)可按照與小腦相關程度的遠近分為兩組（表1）。

圖2 小腦激活體積在實驗過程中的變化。FG：初次動詞產(chǎn)生任務（2組塊）；P1-P3：3個練習序列，以兩遍練習為一個練習序列（各4組塊）；NG：使用新詞的動詞產(chǎn)生任務(2組塊)。

在我們的語義辨別實驗中就已經(jīng)指出小腦與額葉存在功能關系。在這一研究中進一步得到了佐證，無論從激活體積還是強度上，隨著練習小腦都表現(xiàn)出激活的減弱。這種減弱是與左側(cè)額葉各腦區(qū)同時進行的。說明小腦與額葉構(gòu)成了一個共同的系統(tǒng)，小腦對額葉功能起支持作用。Raichle等人僅通過整體激活強度上的共變關系推測小腦與前額葉構(gòu)成一個系統(tǒng)[52]，這是PET技術(shù)時間分辨率較低造成的。而本實驗給出了小腦與前額葉相關關系的直接證據(jù)。而且發(fā)現(xiàn)小腦與前額葉構(gòu)成的這個系統(tǒng)具有復雜的內(nèi)部結(jié)構(gòu)。

小腦的上行神經(jīng)纖維通過中縫核和腹側(cè)丘腦前部與額葉的BA 6，44，45[60]和BA9，46，12[41]等區(qū)域相連接，這些區(qū)域又經(jīng)過腦橋和紅核小細胞部投射回小腦[61，62]。這些神經(jīng)聯(lián)系有很大一部分在這一實驗中處于活躍狀態(tài)，說明小腦與額葉皮層在完成動詞產(chǎn)生任務時存在大量信息交換。額葉的各個區(qū)域與小腦有著不同強度的關聯(lián)。用聚類分析得到的額葉各區(qū)域的分類，和這些腦區(qū)與小腦的關聯(lián)程度是吻合的。一類是與言語工作記憶有關的區(qū)域，包括額葉外側(cè)的Broca區(qū)（BA 44/45）和BA 47，它們都與小腦相關較高[63，64]。另一類參與運動想象，包括運動前區(qū)（BA 6），BA9/46和內(nèi)側(cè)額葉的輔助運動區(qū)與小腦相關較低[65，66]。小腦與Broca區(qū)和BA 47更緊密的關系說明在本實驗中小腦更多參與對語言功能本身的支持。

4 小腦功能研究的展望

總之，本實驗室和其他研究者的工作都表明：小腦參與的眾多運動和認知任務是通過與不同大腦皮質(zhì)合作來完成的；而小腦在輔助運動和認知功能時也存在不同特點，即在復雜序列運動中，雙側(cè)小腦激活位于前上部，而對于需要精細調(diào)節(jié)的認知任務，激活僅出現(xiàn)在右后半球（參見Schmahmann等[67]）。

本文結(jié)合本實驗室的工作簡要回顧了對小腦功能的認識歷程。從中可以看到這樣一些發(fā)展方向：從把小腦定位于具體的通道特異性（modality- specific）功能，到認為它為其它特異性的系統(tǒng)提供了通用的支持功能；從靜態(tài)地考察小腦的功能是什么，到動態(tài)地探索小腦的功能是怎樣進行；從孤立地看待小腦功能，到把小腦置于整個大腦小腦環(huán)路的功能聯(lián)系的觀點。對于前兩種趨勢，目前從理論到實證都有一定程度的研究，而對小腦與大腦功能聯(lián)結(jié)的研究還在初步階段，但這正是今后小腦研究領域的新的發(fā)展方向。

采用新的成像手段和數(shù)據(jù)分析方法研究腦區(qū)間的關系已經(jīng)成為磁共振成像領域的新熱點。其中，擴散張量成像(DTI)為在無創(chuàng)性條件下有效地追蹤人腦神經(jīng)纖維束提供可能[68]，同條件協(xié)方差分析（WICA）[69]、結(jié)構(gòu)方程建模（SEM）[70]等算法對定量測算各腦區(qū)之間的功能聯(lián)結(jié)（functional connectivity）強度和建立有效聯(lián)結(jié)（effective connectivity）的因果模型提供了成熟的工具。這些技術(shù)的發(fā)展為通過小腦與大腦環(huán)路探討小腦功能本質(zhì)提供了充分而必要的技術(shù)準備。有理由相信，在不久的將來，我們對小腦的認識會有一個質(zhì)的飛躍。

致謝：王建軍、高家紅、Rich B. Ivry， 崔勝忠、向華東、臧玉峰、祝一虹、于薇、董宗旺和袁藝等對本文的部分工作有重要貢獻。

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Motor， Language， and Learning: Functional Magnetic Resonance Imaging of the Cerebellum

Lin Chongyu， Weng Xuchu

(Laboratory for Higher Brain Function， Institute of Psychology， the Chinese Academy of Sciences， Beijing 100101， China)

(Graduate School， the Chinese Academy of Sciences， Beijing 100039， China)

Abstract: The past century has witnessed slow but steady progress in understanding the function of the cerebellum， while most significant insights are gained within the past two decades owing to the advent of in vivo neuroimaging techniques， functional magnetic resonance (fMRI) in particular. This article summarizes our recent fMRI studies， in which we examined the involvement of the cerebellum in motor， language and learning tasks. Theoretical implications of these studies are discussed in relation with relevant literature. The paper concludes with two inter-dependent conclusions: the functioning of the cerebellum in nature appears to be generalized rather than modality-specific， dynamic rather than static， correlational rather than isolated; consequently， it is very likely that investigation of the mechanisms underlying interactions and cooperation between the cerebellum and the cerebral cortex will become a new perspective in the field.

Key words: cerebellum， voluntary movement， learning， language， neuroimaging.

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