壯 藥 治 療 肝 病 的 機 制 研 究 進 展▲

吳鳳蘭 廖南盛 衛家潤 劉家玲 何毅軒 陳月橋

(1 廣西中醫藥大學第一臨床醫學院，2 廣西中醫藥大學第一附屬醫院肝病一區， 廣西南寧市 530023)

【提要】 目前肝病的發病率仍較高，嚴重威脅民眾健康，尋找多途徑治療慢性肝病是臨床的迫切需求。壯藥是頗具民族特色的傳統藥物，在治療肝病方面具有一定的優勢。本文對壯醫藥治療肝病的機制進行綜述，以期為深入研究壯醫藥在治療肝病中的作用提供參考。

目前，全球約有15億人患有慢性肝病，這造成了全球巨大的經濟負擔[1]。在中國約有3億人受肝病的影響，其中每年死于肝癌的患者占世界肝癌患者的51%[2]。目前主要采用抗病毒、護肝降酶、調節免疫等治療慢性肝病，但大多病情遷延難愈，因此探索多途徑、多靶點的治療方式十分必要。

壯醫認為毒虛致百病，肝病的發生是毒邪侵入人體，肝臟內的龍路火路閉塞，三氣不能同步而導致的[3]。有學者發現，應用壯藥及其復方治療肝病，可獲得較好的臨床療效[4-5]。近年來有關壯藥治療肝病的機制研究較多，故本文就近年的相關研究進行綜述，以期為進一步研究提供參考。

1 壯藥清除自由基、抗脂質過氧化

氧化應激被認為是肝病發生的關鍵。有學者提出使用抗氧化劑來增強活性氧/活性氮的內源性抗氧化作用，從而治療肝臟疾病[6-7]。乙醇代謝產生的活性氧可導致酒精性肝病，而抗氧化劑能有效防止酒精性肝病的惡化[8]。氧化應激還能促使肝星狀細胞釋放促肝纖維化細胞因子，最終導致肝纖維化及肝硬化的發生[9-10]。在肝癌早期，氧化應激會激活核因子α、核因子κB、缺氧誘導因子1α，從而使癌細胞存活、腫瘤血管生長、腫瘤擴散，這被認為可能是致癌反應[11-12]。由此可知，清除體內過多的自由基及抗氧化是治療肝病的重要手段。

白花九里明是特色壯藥，具有鎮靜、止痛、止血、護肝的作用[13]，可通過調節超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)的自由基清除作用、減少肝細胞的脂質過氧化、提高肝細胞的蛋白合成，從而起到護肝作用[14-15]。壯藥扁擔藤屬于葡萄科崖爬藤屬植物，具有較強的抗氧化能力[16]，扁擔藤醇提物能夠顯著增加四氯化碳所致肝損傷小鼠的血清SOD水平并降低血清丙二醛水平，從而起到護肝作用[17]。依肝達是由壯藥三姐妹、飯湯子、田基黃組成的復方制劑,具有利膽退黃、清熱解毒的功效，其護肝機制可能是通過清除自由基、抑制脂質過氧化,促進肝細胞核酸、蛋白質、糖原、能量合成,改善肝臟循環,增強免疫力等多環節、多靶點，發揮綜合治療護肝作用[18]。白花香蓮解毒方是用于治療慢性肝炎的壯藥方，具有較強的抗炎、護肝作用，能下調丙二醛水平,提高SOD水平，改善肝組織的病理損傷[19]。

2 壯藥抗肝纖維化

肝纖維化是由病毒感染、炎癥、藥物、有害環境、高脂飲食、酗酒、自身免疫反應等引起的肝損害，是膠原沉積及細胞外基質過度累積的結果[20]?；|金屬蛋白酶被激活后可去除過多的細胞外基質[21]。肝星狀細胞是產生細胞外基質的主要來源，活化的肝星狀細胞在細胞外基質沉積和肝纖維化中起著關鍵作用[22]。已有研究表明，減少細胞外基質沉積及抑制肝星狀細胞活性是治療肝纖維化的有效手段[23-24]。

有研究顯示，壯藥方白花丹消蠱湯可改善四氯化碳誘導的食蟹猴的肝纖維化程度，其機制可能與降低轉化生長因子β、α-平滑肌肌動蛋白的表達水平，調節肝臟細胞外基質的代謝，以及減少肝組織細胞外膠原的異常增生和沉積有關[25-26]。壯藥狗蟻草可能通過調節磷酸肌醇-3-激酶/蛋白激酶B/p70核糖體蛋白S6激酶通路相關基因的轉錄及相關蛋白的表達，從而發揮抗肝纖維化作用[27]。壯藥余甘子提取物具有較好的抗肝纖維化作用，能明顯降低肝組織的脂質過氧化速率 ,提高SOD水平,促進機體對自由基的清除[28]。壯藥排錢草的主要抗肝纖維化成分為黃酮及多酚類化合物[29]，其抗纖維化機制可能與抑制人源肝星狀細胞的增殖、減少細胞外基質的合成、降低人Ⅰ型膠原蛋白、Ⅲ型膠原蛋白、轉化生長因子β1、血小板衍生生長因子的含量有關[30-31]。壯藥狗肝菜的抗肝纖維化機制可能與抑制肝星狀細胞轉化為成纖維細胞、減少透明質酸的合成、保護肝竇內皮細胞、減少層粘連糖蛋白的合成相關[32]。壯藥方柔肝化纖顆粒能上調CD4+T淋巴細胞水平,下調CD8+T淋巴細胞水平,增強機體細胞免疫,抑制乙肝病毒,從而逆轉肝纖維化[33]。

3 壯藥抗炎、抗病毒

炎癥及病毒感染是肝病惡化的關鍵。持續性的肝臟炎癥會引起肝纖維化、肝硬化及肝癌的發生[34-35]。肝臟炎癥與白細胞介素(interleukin,IL)-1β、IL-3、IL-6、腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor α,TNF-α)、干擾素等細胞因子相關[36]。據統計，2016年全球HBsAg陽性率為3.9%，抗病毒仍然是治療HBV感染的基石[37]。研究表明，壯藥土茯苓具有抗炎作用，其機制可能與抑制IL-1β、TNF-α活性和減少炎癥遞質(如前列腺素E2、一氧化氮)的分泌相關[38]。汗衣臺可降低患者體內轉氨酶水平，抑制HBV-DNA復制，減少炎癥因子IL-2的分泌,減輕免疫過強所導致的急性肝損傷[39]。壯藥三葉香茶菜能提高SOD水平，降低丙二醛、IL-6水平，減輕肝細胞炎癥，對小鼠自身免疫性肝病具有保護作用[40]，并且還能調節小鼠體內Th1與Th2的動態平衡，從而起到護肝的作用[41]。金花茶的有效成分為金花茶多糖，可下調核因子κB、IL-1β、IL-6、TNF-α等促炎因子水平及一氧化氮含量，從而抑制肝細胞炎癥[42]。苦丁花茶的有效成分茶多酚可抑制四氯化碳介導的肝損傷小鼠的促炎因子TNF-α、NF-κB、IL-1β表達，減輕肝損傷[43]。壯藥山芝麻減輕慢性肝損傷的機制可能與抑制核因子κB信號通路、減輕炎癥反應和減少肝細胞凋亡有關[44]。壯藥黃根可能通過抑制HBeAg、HBVx蛋白的表達，從而達到抗病毒的作用[45]。實驗研究表明，壯藥依肝達可有效抑制細胞HBV-DNA的復制[46]，促進IgM抗體的生成，提高補體C3、C4含量，促進淋巴細胞的增殖，提高機體免疫，從而抑制HBV[47]。

4 壯藥抗腫瘤

肝癌發病隱匿，預后不良，早期肝癌可通過手術治療，晚期肝癌的主要治療方法有經導管動脈栓塞、放化療及靶向藥物治療等，但由于手術損傷、藥物毒副作用，獲益有限。實驗研究表明，壯藥復方鐵草膠囊可提高肝癌小鼠體內IgM水平,誘導免疫應答，提高單核細胞吞噬功能，起到治療肝癌的作用[48]。壯藥制劑癌痛消膠囊可提高H22細胞荷瘤小鼠血清中TNF-α、γ干擾素的水平，調控細胞免疫因子，提高T淋巴細胞增殖能力，增強機體免疫功能，從而發揮抑癌作用[49]。

5 壯藥調脂

研究表明，壯藥黑老虎乙醇提取物可顯著降低大鼠血脂、游離脂肪酸水平,提高血清HDL-C水平,減少大鼠肝臟的脂肪沉積,減輕過氧化損傷,起到護肝作用[50]。壯藥制劑棒柄花葉清肝膠囊可改善患者肝功能，降低血脂水平[51]。

6 結 語

我國是慢性肝病大國，治療慢性肝病所導致的經濟負擔大，從壯醫藥中挖掘出療效確切、安全、價格低廉的壯藥新藥用于治療慢性肝病具有重要意義。壯藥及其復方制劑能通過清除自由基、抗脂質過氧化、抗肝纖維化、抗炎、抗病毒、抗腫瘤、調脂等多途徑治療慢性肝病，療效確切，值得臨床推廣和運用。但目前由于壯藥制劑及新藥開發尚少，加之對其認知不足，臨床應用受到一定的限制，今后可加大對壯藥治療肝病的宣傳力度，加強對其治療機制、藥理學的研究，從而發揮壯藥治療慢性肝病的優勢，促進壯醫藥的發展。