藥用輔料級枸櫞酸三乙酯工藝研究

趙明，王雪志，繆志毅

1.江西省藥品檢查員中心第四檢查所，江西 南昌 330000；2.江西阿爾法高科藥業，江西 萍鄉 337000

枸櫞酸三乙酯又稱檸檬酸三乙酯，為一種常見的增塑劑，可增加藥物制劑塑性，涉及膠囊劑、片劑等劑型，如制備阿司匹林腸溶片等［1］。枸櫞酸三乙酯在食品行業也作添加劑，可與水、乙醇等組成的無表面活性劑形成微乳液［2］。在日化工業中可和三乙酸甘油酯作為增塑劑配合使用［3］。因其廣泛的用途，有關其合成方法，深受學者們關注。

工業級的枸櫞酸三乙酯的合成方法很多。在較早的時候，劉欣宇等［4］在濃硫酸、磷酸、苯磺酸等混酸作用下，以甲苯為分水劑制備高純度枸櫞酸三乙酯，此工藝存在甲苯殘留等問題，且后處理經過萃取、蒸餾等繁瑣步驟，工藝復雜。后來更多作者報道［5-7］采用固體酸催化劑催化制備得到檸檬酸三乙酯。然而反應溫度均需要在120～130 ℃下進行，因乙醇體系的沸點較低，很難達到此溫度范圍，不可避免地引入了分水劑，以便達到升溫分水的效果，此類工藝能耗高且后處理復雜，彭文勇等［8］利用對甲苯磺酸和固體酸混合催化制備得到的檸檬酸三乙酯，同樣存在以上問題。黃飛等［9］采用微波催化的方法合成了檸檬酸三乙酯，但該方法能耗高且同樣需要在酸性催化下進行，該法只是促進了酯化的進行，并未解決如上問題，另外藥用級枸櫞酸三乙酯在各國藥典中質量要求相當嚴格，均要求其最大單雜不得大于0.2%，而市售工業級產品很難達到其純度要求。所以尋找合適的符合藥用輔料級產品的制備工藝，已成近年來的焦點。本研究開發了藥用輔料枸櫞酸三乙酯的制備工藝，工藝簡單，收率高，產品質量高，可實現連續化大生產，是一種優良的大生產工藝。

1 材料與方法

1.1 主要原材料

枸櫞酸（南京化學試劑股份有限公司，分析純，99.9%）；二氯甲烷（天津富宇精細化工，分析純，99.8%）；無水乙醇（南京化學試劑股份有限公司，分析純，99.5%）；對甲苯磺酸（上海麥克林試劑生物科技有限公司，分析純，98%）；活性白土（分析級）；亞磷酸（上海阿拉丁生化科技股份有限公司，分析純，99%）；枸櫞酸三乙酯對照品（中國食品藥品檢定研究院，純度99.6%）等。

1.2 主要實驗儀器

10 L 三口反應釜、球形冷凝管、溫度計、層析過濾柱、脫水膜管；氣相色譜儀［型號：島津（中國）有限公司，GC-2018］；紅外光譜儀［型號：布魯克(北京)科技有限公司，TENSOR 27］等。

1.3 制備機制

本研究采用對甲苯磺酸和亞磷酸為催化劑，枸櫞酸在過量的乙醇中回流反應，通過膜脫水技術控制反應體系水分，制備得到枸櫞酸三乙酯。反應方程式見圖1。

圖1 枸櫞酸三乙酯反應方程式

1.4 工藝方法

1.4.1 枸櫞酸三乙酯制備工藝將一定量的枸櫞酸、乙醇加入反應瓶中，加入一定量的對甲苯磺酸和亞磷酸，攪拌升溫至整個體系出現強烈回流為止，回流的乙醇通過膜脫水處理，泵回反應釜，保溫反應一定時間，中控反應液酸值，酸值合格后，反應液降溫至室溫，攪拌下緩慢滴入和對甲苯磺酸等當量的30%氫氧化鈉水溶液，室溫攪拌約30 min，反應液再通過減壓濃縮脫去溶媒后，并控溫80℃減壓進一步脫去低沸物，反應液通過特定精制柱，過濾，得高純度枸櫞酸三乙酯。

1.4.2 酸值測定參照《中國藥典》2020 年版四部［10］（通則0713）方法檢測。

1.4.3 有關物質測定（最大單雜、總雜）取本品，加二氯甲烷溶解并稀釋制成每1 mL 含30 mg 的溶液，作為供試品溶液；精密量取1 mL，置100 mL量瓶中，加二氯甲烷稀釋至刻度，搖勻，作為對照溶液。照含量測定項下的色譜條件測定。

1.4.4 含量測定取本品約300 mg，精密稱定，加二氯甲烷溶解并稀釋制成每1 mL 中含30 mg 的溶液，精密量取1 μL 注入氣相色譜儀，記錄色譜圖；另取枸櫞酸三乙酯對照品適量，同法測定，按外標法以峰面積計算，即得。

1.4.5 收率的計算

公式中276.29 為枸櫞酸三乙酯分子量；192.13為枸櫞酸分子量。

2 結果與討論

2.1 單因素實驗

2.1.1 原料配比優化實驗將不同質量比的枸櫞酸、乙醇加入反應瓶中，暫選擇亞磷酸和對甲苯磺酸質量比為1∶3 作為催化劑，催化劑總質量為枸櫞酸質量的3%，升溫至回流，回流的乙醇通過膜脫水處理控制水分，保溫反應10 h，最終反應液脫溶除水后，再通過同等精制柱進行精制處理，得產品枸櫞酸三乙酯，以最終產品最大單雜、收率、產品色澤和含量為對比指標，通過綜合分析，考察不同原料配比對反應結果的影響，結果見表1。

表1 物料配比對反應結果的影響

從表1 中可以看出，乙醇量較少的情況下，隨著反應的進行，整個體系含水率偏高，抑制了酯化的進一步進行，造成收率低；也因為整個體系酸濃度高，副反應增多，最終產品帶有少許色澤。反而隨著溶劑的增大，酸濃度下降，酯化率下降，造成收率低。枸櫞酸和乙醇質量比1∶4 的情況下，雖然產品收率最高，但是有關雜質接近藥典的限度要求≤0.2%，故最優的物料配比為櫞酸和乙醇質量比為1∶6。

2.1.2 酯化時間優化實驗在常見的酯化反應中，酯化時間越長收率越高，但副產物也會越多，酯化的時間對收率和雜質影響最大，以最終產品最大單雜、收率、產品色澤和含量為對比指標，我們選擇不同的酯化時間，按照枸櫞酸、乙醇質量比1∶6的比例加入反應瓶中，亞磷酸和對甲苯磺酸質量比為1∶3 作為催化劑，催化劑總質量為枸櫞酸質量的3%，最終反應液脫溶除水后，再通過同等精制柱進行精制處理，得產品枸櫞酸三乙酯，考察酯化時間對反應影響，結果見表2。由表2 可見，隨著酯化時間加長，產品顏色基本無區別，這歸功于反應過程大量乙醇和亞磷酸的保護，并經精制柱的處理后產品顏色差異不大。但是隨著反應時間的變化，收率和產品純度也隨之變化，由上表可知，最佳的酯化時間為12 h。

表2 酯化時間對反應結果的影響

2.1.3 催化劑的選擇優化實驗酯化反應往往最關鍵的就是催化劑的選擇，但藥用輔料級產品和工業級產品的工藝重心有所不同，工業級產品往往只關注產品收率和產品的純度指標，而藥用輔料級產品除了收率和產品純度，更關注的還是產品的安全性，通常要犧牲收率以便最終產品更加安全。對催化劑的選擇進行充分研究，以產品最終的收率，最大單雜為對比指標，按照枸櫞酸、乙醇質量比1∶6 的比例加入反應瓶中，加入不同的催化劑，升溫至回流，回流的乙醇通過膜脫水處理控制水分，保溫反應12 h，最終反應液脫溶除水后，再通過同等精制柱進行精制處理，得產品枸櫞酸三乙酯；采用《中國藥典》2020 年版四部枸櫞酸三乙酯的有關物質檢測方法［10］進行分析，結果見表3。

表3 催化劑對反應結果的影響（%）

由表3 可見，亞磷酸可作為保護劑和催化劑參與酯化反應，選擇對甲苯磺酸+亞磷酸的混合催化劑效果最好；當甲苯磺酸和亞磷酸的質量比為9∶1，催化劑用量為枸櫞酸的質量比3%時，產品最大單雜和最終收率均較理想，同時產品經純化工序，產品中雜質基本被精制去除，安全性高。

2.2 后處理精制優化實驗

2.2.1 精制柱的制備取層析桶，底部加濾紙，濾紙上層墊好一層脫脂棉，加入枸櫞酸投料量的約1 倍量的顆粒狀活性炭，然后上層再墊一層脫脂棉，把小一號的底部帶孔可提濾桶加在活性炭層上層，濾桶同樣加上濾紙，濾紙上層加上枸櫞酸投料量的約1 倍量的氧化鋁粉末，上層墊一層脫脂棉，壓實，制成的精制柱備用。

2.2.2 后處理優化實驗按照上述優化后的最優條件，按枸櫞酸、乙醇質量比1∶6 的比例加入反應瓶中，加入總用量為枸櫞酸的質量比3%的甲苯磺酸、亞磷酸混合催化劑，回流保溫反應12 h，最終反應液脫溶除水后得粗品。粗品等量分成三份：一份未通過精制柱過濾；一份經過精制柱進行處理；另一份通過精餾純化，制得產品；分別計算收率，同時最終的三份產品進行質量對比研究，結果見表4。

表4 精制方法對產品質量的影響

從表4 可知，經特定的精制柱，最終產品質量得到有效提升，產品的酸值和單雜降低效果明顯，主要的原因是經精制柱可有效地去除副產物枸櫞酸二乙酯和枸櫞酸單乙酯等雜質，另采用精餾方法處理可得到更高質量的注射級枸櫞酸三乙酯。最終，采用精制柱純化所得到的產品經全檢，其質量符合藥用輔料的技術要求。

2.3 產品分析

對采用精制柱純化所得藥用輔料級枸櫞酸三乙酯進行紅外解析，見圖2。

圖2 精制柱純化的枸櫞酸三乙酯紅外色譜圖

（1）3 497 cm-1：-O-H 伸縮振動；1 342 cm-1：O-H彎曲振動；1 115 cm-1：C-O 伸縮振動，證明結構中含叔 醇（-OH）結 構；（2）2 985、2 941、2 909、2 877 cm-1：C-H 伸縮振動；1 468、1 447、1 372 cm-1：C-H彎曲振動，證明本品結構中含亞甲基和甲基結構；（3）1 738 cm-1：C=O 伸縮振動；1 196、1 098 cm-1：C-O-C 不對稱伸縮振動，證明本品結構中含酯基（RCOOR’）結構。由紅外光譜可知，本品結構中含叔醇（-OH）、酯基（RCOOR’）、亞甲基和甲基結構等。上述紅外光譜數據與枸櫞酸三乙酯結構相符。

3 結論

對藥用輔料級枸櫞酸三乙酯進行詳細的技術開發研究，最終得出最佳的制備工藝，選擇原料枸櫞酸和乙醇質量比1∶6，以甲苯磺酸、亞磷酸質量比9∶1 為混合催化劑，加入總用量為枸櫞酸的質量比3%，升溫至回流，回流的乙醇通過膜脫水處理控制水分，保溫反應12 h，反應液經過初步中和、脫溶、除水后得粗品，粗品再通過特定的精制柱可制得藥用輔料級枸櫞酸三乙酯；該制備工藝簡單，收率高，產品質量高，可實現連續化大生產，是一種優良的大生產工藝。