強直性脊柱炎患者疾病活動度與細胞因子及血脂水平的相關(guān)性研究

王天樂 李涯松? 郝桂峰 鄒玉瓊

強直性脊柱炎（AS）是一種慢性炎癥性自身免疫性疾病，在部分患者中，其病變最終會引起骨關(guān)節(jié)的骨化強直，導致患者活動功能喪失，嚴重影響生活質(zhì)量。一般認為，炎癥和骨化是AS發(fā)生和發(fā)展的重要因素。目前臨床上常使用C反應(yīng)蛋白（CRP）、血沉（ESR）以及ASDAS評分對AS患者的炎癥水平進行評估。在炎癥狀態(tài)下，機體會產(chǎn)生多種細胞因子，包括白介素（IL）-6、IL-10、TNF-α等多種細胞因子。另外，研究發(fā)現(xiàn)IL-6與AS患者炎癥水平具有相關(guān)性［1］。AS患者具有明顯高于正常人的心血管事件風險［2］。而血脂水平對于心血管疾病具有重要的影響，其中脂質(zhì)代謝紊亂、血液中低密度脂蛋白濃度升高、脂質(zhì)沉積是動脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展的重要危險因素，而高密度脂蛋白是重要的保護因素［3］。本文主要分析AS患者炎癥水平與IL-6、IL-10、TNF-α等細胞因子及血脂水平的相關(guān)性，并探討AS患者炎癥狀態(tài)下影響血脂水平的可能途徑。

1 臨床資料

1.1 一般資料 納入自2015年2月至2017年5月就診于浙江省人民醫(yī)院風濕免疫科的AS患者，其診斷標準符合1984年修訂的紐約標準［4］。所有患者均有完整的臨床資料，包括姓名、性別、年齡等一般情況及ESR、CRP、細胞因子、血脂等實驗室檢查結(jié)果。細胞因子包括：IL-2、IL-4、IL-6、IL-10、IL-17A、TNF-α、IFN-γ，血脂指標包括：總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、載脂蛋白A1（apo-AI）、載脂蛋白B（apo-B）、脂蛋白（a）［Lp（a）］。排除標準：具有明確感染證據(jù)者、年齡＞80歲者、患有腫瘤者、近3個月使用糖皮質(zhì)激素及可能影響脂質(zhì)代謝藥物者。本次研究共選出115例符合條件的AS患者，其中男87例，女28例；年齡12～76歲，平均（40.20±14.57）歲。

1.2 方法 收集患者的相關(guān)臨床資料，其中細胞因子采用流式細胞術(shù)測定，相關(guān)實驗室指標由浙江省人民醫(yī)院檢驗中心和臨床醫(yī)學研究所統(tǒng)一測定。

1.3 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 21.0統(tǒng)計軟件。所有數(shù)據(jù)均呈正態(tài)分布，以（x±s）表示。采用多重線性回歸分析及偏相關(guān)分析檢驗變量間的相關(guān)性。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 AS患者CRP和ESR與血脂水平、細胞因子水平的相關(guān)性 AS患者ESR與TC、HDL-C、apoAI呈明顯負相關(guān)（r值依次為：-0.282、-0.267、-0.382，P值 依 次 為：0.002、0.004、＜0.001），而 與LP（a）、IL-6呈明顯正相關(guān)（r值依次為：0.411、0.524，P值均＜0.001）；CRP與TC、HDL-C、apoAI亦呈明顯負相關(guān)（r值依次為：-0.389、-0.353、-0.452，P值均＜0.001），與LP（a）、IL-6呈明顯正相關(guān)（r值依次為：0.343、0.447，P值 均＜0.001）。ESR、CRP與IL-2、IL-17A、TNF-α、IFN-γ無明顯相關(guān)性（P＞0.05）。ESR、CRP分別與IL-4、IL-10亦呈明顯正相關(guān)（見表1、2）。

表1 AS患者CRP和ESR與血脂水平的相關(guān)性

2.2 AS患者血脂水平與細胞因子水平的相關(guān)性 AS患者IL-6與HDL-C、apoAI也呈明顯負相關(guān)（r值依次為-0.242、-0.308，P值依次為0.009、0.001），IL-10雖 與HDL-C有 相 關(guān) 性（r=-0.186，P=0.058），但與apoAI無明顯相關(guān)性（P＞0.05）（見表3）。AS患者IL-6、IL-10與LDL-C均無明顯相關(guān)性（P＞0.05）。

表2 AS患者CRP和ESR與細胞因子水平的相關(guān)性

表3 AS患者血脂水平與細胞因子水平的相關(guān)性

2.3 ESR與HDL-C、apoAI及IL-6的 相 關(guān) 性 考慮到ESR、HDL-C、apoAI和IL-6兩兩相關(guān)，進一步對其進行了偏相關(guān)分析。當控制IL-6，對ESR與HDL-C進行偏相關(guān)分析，兩者無明顯相關(guān)性（P＞0.05），即AS患者IL-6與HDL-C明顯相關(guān)，而ESR與HDL-C無直接相關(guān)性。另外，當控制apoAI，對ESR與HDL-C進行偏相關(guān)分析，兩者亦無明顯相關(guān)性（P＞0.05），而控制HDL-C，ESR與apoAI依然呈明顯負相關(guān)（r=0.-308，P=0.001），即AS患者ESR與apoAI明顯相關(guān)，而ESR與HDL-C無直接相關(guān)性。提示AS患者炎癥狀態(tài)下，可能通過IL-6水平的改變影響apoAI的含量，進而導致HDL-C水平的變化。當控制IL-6，ESR與LP（a）依然呈明顯正相關(guān)（r=0.349，P＜0.001）。即排除IL-6影響后，AS患者炎癥水平依然與LP（a）顯著相關(guān)（表4～6）。

表4 控制IL-6作用后，AS患者ESR與HDL-C、LP（a）的相關(guān)性

表5 控制apoAI作用后，AS患者ESR與HDL-C的相關(guān)性

表6 控制apoAI作用后，AS患者ESR與apoAI的相關(guān)性

3 討論

血脂異常是冠心病的重要危險因素，HDL被認為是動脈粥樣硬化的保護蛋白［5］，可以通過脂質(zhì)自由擴散、清道夫受體B1（SR-B1）介導以及三磷酸腺苷結(jié)合盒轉(zhuǎn)運體A1（ABCA1）介導等多種途徑將脂質(zhì)從巨噬細胞逆轉(zhuǎn)運至肝細胞，并通過膽汁分泌將多余的脂質(zhì)從腸道排泄，從而維持人體脂質(zhì)代謝的平衡［6］。新生HDL以肝臟合成的apoAI作為骨架并結(jié)合磷脂形成［7］。

AS患者與非AS患者相比，具有更高的心血管風險［2］。而在冠心病患者中，HDL也被發(fā)現(xiàn)與CRP水平具有相關(guān)性［8］。本資料中對AS患者的分析也發(fā)現(xiàn)ESR、CRP與HDL-C、apoAI呈明顯負相關(guān)，提示AS患者在疾病活動期對其心血管事件可能具有不利因素。

機體在炎癥狀態(tài)下會產(chǎn)生多種細胞因子進行調(diào)節(jié)，包括IL-6、IL-10等。作者發(fā)現(xiàn)，在AS患者中，ESR、CRP分別與IL-4、IL-6、IL-10呈明顯正相關(guān)。同時，分析也發(fā)現(xiàn)AS患者中IL-6與HDL-C、apoAI、LP（a）亦呈明顯負相關(guān)，但IL-10與apoAI無明顯相關(guān)性。通過控制IL-6，對ESR與HDL-C進行偏相關(guān)分析，結(jié)果顯示兩者無明顯相關(guān)性，即在控制IL-6的水平后，AS患者ESR與HDL-C無直接相關(guān)性。提示ESR與HDL-C間的影響可能通過IL-6水平的改變實現(xiàn)。另一方面，ESR、IL-6、HDL-C亦兩兩相關(guān)，對其進行偏相關(guān)分析顯示，當控制apoAI，ESR與HDL-C無明顯相關(guān)性，而控制HDL-C，ESR與apoAI依然呈明顯負相關(guān)，提示AS患者疾病活動與HDL-C間的關(guān)系可能受到apoAI的影響。考慮到IL-6與apoAI的呈明顯負相關(guān)，猜測AS患者炎癥狀態(tài)下，可能通過IL-6水平的改變影響apoAI的含量，進而導致HDL-C水平的變化。當控制IL-6，ESR與LP（a）依然呈明顯正相關(guān)。即排除IL-6影響后，AS患者炎癥水平依然與LP（a）顯著相關(guān)，提示ESR與LP（a）之間具有IL-6以外的其他影響因素。

IL-6是由免疫細胞分泌的多肽，具有多種生物學特性，包括誘導B細胞、單核細胞和神經(jīng)元細胞分化、促進NK細胞活性、誘導急性期反應(yīng)分子并對肝細胞產(chǎn)生影響等［9］。IL-6對HDL的影響目前尚不明確，但IL-6可以對肝細胞的活性產(chǎn)生影響，嚴重肝硬化患者的IL-6水平明顯升高［10］。肝細胞活性的降低直接影響apoAI的合成，與作者的分析結(jié)果相符。

另一方面，已有研究發(fā)現(xiàn)，HDL可能對IL-6具有抑制作用［11］。因此亦不能排除AS患者HDL的降低導致IL-6水平的升高，從而加重炎癥反應(yīng)的可能。對于AS患者中HDL與疾病活動的因果關(guān)系，尚需更多臨床研究進一步證明。