納米CT造影劑在肺部疾病診療中的研究進展

中圖分類號：TB383文獻標志碼：A

Abstract： As chronic obstructive pulmonary disease and lung cancer， among other lung diseases， increasingly threatened global health，the development of efective diagnostic and treatment methods became paramount. Nanoparticle-based computed tomography （CT） contrast agents， especially those based on gold nanoparticles， became the focus of research due to their outstanding X-ray absorption capacity and biocompatibility. This paper briefly introduced CT imaging technology and elaborated on the application progress of nanoparticle-based CT contrast agents in the diagnosis and treatment of lung diseases， with a particular emphasis on gold nanoparticles and their modified derivatives.The current challenges and future directions of the technology were discussed. The study emphasized the enormous potential of nanoparticle-based CT contrast agents in the precise diagnosis and treatment of lung diseases.

Keywords： nano CT contrast agent; lung disease; diagnosis and treatment

引言

肺部疾病，如慢性阻塞性肺疾病和肺癌，已經成為全球健康領域的一大挑戰，嚴重損害了患者的生活品質，并對社會的醫療系統造成了沉重的負擔。因此，實現早期診斷和有效治療對于提高患者生存率和生活質量至關重要[1-2]。計算機斷層掃描（computed tomography，CT）作為一種非侵入性的醫學影像檢查方法，在肺部疾病的診斷中發揮著關鍵作用，但其分辨率在檢測早期病變時存在局限性。近年來，隨著CT技術的不斷發展，尤其是在圖像分辨率和成像質量方面的改進，CT成像在肺部相關疾病中的應用得到了廣泛關注[3]。

通過對肺部組織的高分辨率成像，CT技術能夠更準確地檢測和定位病變，為早期診斷提供了有力支持。同時，隨著CT技術的進步，醫生能夠更精準地進行手術規劃和治療方案制定，提高了治療效果和患者的生存率。然而，傳統的CT成像在檢測微小病變和提高對比度方面仍然存在挑戰。為了克服這些問題，納米CT造影劑作為一種新興技術備受關注，并展現出巨大潛力[4]。

納米CT造影劑具有粒徑較小、利于滲透肺泡和血管的特點，能夠提高對微小病變的檢測能力。通過調節其表面性質，可以增強造影劑與肺部組織的相互作用，提高圖像的清晰度和對比度。此外，納米CT造影劑的長血液半衰期使其能夠延長影像增強效果的持續時間，提高診斷準確性。目前，納米CT造影劑的研發主要著力于改進制備工藝、對造影劑表面進行修飾提升其靶向性、光學特性及成像效果。例如，采用逆微乳液法[5成功制備高穩定性、低毒性、生物兼容性好的納米CT造影劑，并詳細評價其理化性質和生物學功能。有研究通過在納米造影劑的表面修飾單克隆抗體[7或小分子[8]，增強其與特定腫瘤細胞間的親和力，從而提高圖像診斷的精確性和靈敏性。

應用層面上，納米CT造影劑已被用于肺部疾病的診斷和治療中。目前已有研究將納米CT造影劑注射到肺癌患者體內，通過CT成像分析，發現這種新型造影劑顯著提高了腫瘤的可見性和檢測的準確性，有助于清晰區分肺癌患者的分期[9]。納米CT造影劑也被應用于肺部炎癥[1]、肺部纖維化[1]等疾病的診斷和治療，并取得了積極的成果。隨著技術的不斷改進和應用的推廣，納米CT造影劑將為肺部疾病的診斷和治療帶來新的突破，為患者提供更好的醫療服務和治療效果。

本文首先簡單介紹了計算機斷層掃描，隨后闡述了基于納米顆粒的CT造影劑在肺部疾病診斷和治療中的研究應用，特別是聚焦于基于金納米顆粒及其改性產品的最新發展。同時，本文也將討論當前這一領域面臨的技術挑戰和未來可能的發展方向，強調基于納米顆粒的CT造影劑在提升肺部疾病精確診斷和治療效果方面的巨大潛力。

1計算機斷層掃描

1.1 X射線生成

X射線是一種波長在 0.01～10nm 間的穿透性強的高能電磁輻射，于1895年由德國物理學家威廉·康拉德·倫琴（WilhelmConradRoentgen）在進行實驗時偶然發現[12]。X射線在X射線管內產生，X射線管是X射線系統中至關重要的組件，包含了陽極和陰極兩個電極，分別用于接受電子轟擊的靶材和發射電子的燈絲。這兩極被密封在高真空的玻璃或陶瓷外殼內，確保X射線生成過程的穩定性和可靠性。X射線管的供電部分至少包括一個低壓電源用于加熱燈絲，以及一個高壓發生器用于給兩極施加高電壓（圖1）。

鎢因其高原子序數和高熔點常被用作陽極材料，當來自陰極的高速電子與金屬陽極碰撞時，會產生連續光譜的X射線光子，即軔致輻射（圖2（a））；同時，入射電子與金屬原子內層電子碰撞時也會產生特定能級的X射線，這種輻射稱為特征輻射（圖2（b））。

1.2X射線與物質的相互作用

X射線束在物體內傳播時，其強度隨著物體厚度的增加而減弱，發生X射線衰減。這個過程受布格-朗伯-比爾定律的支配[15-16]，該定律表明X射線強度的減弱與物體的厚度、吸收系數有關，反映了不同物質對X射線吸收能力的差異[17]。X射線對材料的吸收與其密度和原子序數緊密相關，這種關系使得CT掃描能夠清晰地區分不同密度和成分的組織或器官，顯著提高圖像的對比度[18-19] 。

圖1X射線管[13]Fig. 1 X-ray tube[13]

圖2X射線的生成及與物質間的相互作用[14Fig. 2Generation of X-rays and interaction with matter[4

X射線與物體之間的相互作用主要包括相干散射、康普頓散射和光電效應（圖2（c））。在相干散射中，入射X射線的能量被原子吸收，然后以隨機方向發射具有相同能量的X射線。由于相干散射主要發生在低能量下，因此在臨床應用中貢獻較小，更多應用于研究物質的晶體結構和性質。康普頓散射發生在X射線光子與原子外殼電子碰撞時，其中一部分X射線能量轉移到電子上，導致X射線光子偏轉。康普頓散射取決于物體的電子密度，而與原子序數無關。這種散射過程在醫學成像中起著重要作用，可以用于獲取組織的密度信息，并生成X射線影像。光電效應是X射線與物質中的原子內層電子發生相互作用，導致電子被釋放出來的過程。在光電效應中，X射線的能量被完全吸收，從而使原子內層電子脫離原子，并產生光電子。這一過程在X射線成像和能譜分析中都有重要應用，可以用于確定物質的化學成分和原子結構。

在CT成像中，患者身體產生的散射輻射是主要來源。使用高能X射線可減少輻射暴露，因為隨著X射線能量的增加，到達探測器的光子數量也會增多。

1.3 CT成像

計算機斷層掃描技術通過結合X射線成像技術、電子機械設備、計算機控制和數學分析，從而高精度地展示體內結構。為了滿足人們對更好、更可靠的醫療診斷這一日益增長的需求，這項技術正在飛速發展。過去幾十年來，X射線CT掃描的斷層重建技術一直存在。約翰-拉頓為三維斷層成像奠定了數學基礎（圖3）。

CT設備主要由三大部分組成，分別是掃描系統、數據處理系統和圖像顯示系統。掃描系統負責產生和接收X射線，當患者位于掃描臺上時，X射線源會旋轉周圍，向患者身體發射

圖3CT技術發展歷程[20]Fig.3History of CT technology[20]

X射線束。患者身體內部不同組織對X射線的 被探測器捕獲。通過旋轉X射線源和探測器的吸收程度不同，這些被吸收和透射的X射線將 運動，可以獲取大量的二維X射線圖像（圖4）。

圖4CT掃描設備[21] Fig.4 CT scanning equipment21]

數據處理系統負責接收、處理和分析從掃描系統獲得的數據，最終生成可視化的圖像。數據處理系統使用復雜的算法對多個不同方向的二維圖像數據進行整合和重建，從而創建出高質量的三維圖像。這個過程涉及到大量的數據處理、計算和算法運算，需要高度精密的技術支持，以確保生成的圖像具有準確性和清晰度（圖5）。

最終，由圖像顯示系統將數據處理系統生成的圖像呈現給醫生進行觀察和診斷。圖像顯示系統能夠以高清晰度、高對比度的方式顯示二維和三維圖像，同時提供各種圖像處理功能，如放大、縮小、旋轉、對比度調節等，幫助醫生更好地分析圖像細節。

總而言之，CT設備的三大組成部分相互配合，共同完成了從X射線掃描到圖像重建再到圖像顯示的整個過程，為醫生提供了全面、立體的人體內部結構信息，幫助他們做出準確的診斷和治療計劃，從而更好地照顧患者的健康。

隨著技術的不斷發展，CT掃描設備也經歷了從單層到多層螺旋CT的演進，顯著提高了掃描速度和圖像質量[23]。現代多層螺旋CT能夠在極短時間內完成高分辨率的全身掃描，為醫學診斷和治療提供了更加精確且詳細的信息。在COVID-19疫情期間，我國基于非接觸成像工作流程這一創新方案，引入了集成視覺人工智能技術的移動CT平臺。這一舉措不僅減少了醫護人員與患者之間的接觸，還提高了診斷效率和操作的安全性（圖6）。

CT技術在疾病的早期發現、治療規劃以及療效監測方面發揮著重要作用。特別是在肺部疾病的成像方面，CT技術能夠提供詳細的圖像，幫助醫生診斷出肺部感染、肺纖維化、肺癌等多種肺部疾病。隨著技術的持續進步，未來CT在醫學診斷和治療領域的應用預計將變得更加廣泛和深入。

圖6集成視覺人工智能技術的移動CT平臺[24]

Fig. 6Mobile CT platform integrated with visual artificial intelligence technology[24]

2納米CT造影劑應用于肺部疾病

傳統CT成像技術在區分密度相近的各種軟組織時，常常面臨對比度不足的問題。為了解決這一難題，科學家們致力于研究和開發新型造影劑，目的是提升CT成像的對比度與靈敏度。在臨床上，最普遍使用的CT造影劑為無機碘小分子。然而，這類造影劑存在諸多限制，如造影時間短、具有腎毒性以及分布非特異性等，這些問題在特定的應用場景中限制了其效果。納米技術的發展為改善這些傳統造影劑的局限性提供了新的可能。

納米顆粒因其較大的比表面積和較小的尺寸，能夠攜帶更多的造影元素，顯著增強造影能力。此外，納米顆粒的微小尺寸使其易于進入直徑微小的毛細血管，更有效地在靶組織上沉積，尤其是在癌變區域，從而提高成像效果。

基于納米顆粒的CT造影劑已經取得了重要進展。這些進展包括開發了含金、銀、鉍和鉭等金屬的納米造影劑。這些納米造影劑不僅具有良好的生物相容性和穩定性，而且還可以通過對其表面修飾實現靶向成像和多模態成像等功能。相較于無機碘造影劑的局限性，基于納米顆粒的CT造影劑在特定的臨床應用中顯示出更大的潛力。

納米CT造影劑在肺部疾病治療中扮演著至關重要的角色。首先，通過CT成像，醫生能夠精確定位腫瘤的位置和邊界，從而提高手術的精準度，并減少對正常組織的損傷，進而提高手術成功率。其次，這些造影劑可用于監測治療后腫瘤的變化。通過連續的CT掃描，醫生可以評估治療效果，觀察腫瘤的大小、形態和密度的變化，有助于及時調整治療方案。最后，納米CT造影劑與高分辨率CT成像相結合，有助于醫生更好地了解腫瘤的特征，制定個性化的治療方案，提高治療的針對性和有效性[25-20]。研究顯示，基于金納米顆粒的納米造影劑具有巨大的潛力，可以提升CT成像的性能，并在肺部疾病的診斷、治療和監測中發揮著重要作用。通過增強CT成像的質量和對比度，這些納米造影劑為肺纖維化等疾病的治療提供了輔助，例如手術導航和治療效果評估，展示了CT成像在醫學診斷領域的潛力和前景。

2.1金基納米造影劑

在臨床CT成像中，傳統的無機碘造影劑由于其較短的造影時間、腎毒性以及非特異性分布等局限性，在區分密度相近的軟組織方面面臨挑戰。與之相比，金（ Z=79 ，K-edge =80.7keV ）因其更高的X射線吸收能力，在約 100keV 的X射線能量下，相較于碘（ Z=53 ，K-edge =33.2keV ），可以提供大約 3倍的對比度增強[2]。此外，金納米顆粒因其化學惰性，不釋放有毒金屬離子，展現出了良好的生物相容性，包括無毒性、無免疫原性和高組織透過性，不會干擾細胞功能[28]。值得注意的是，金納米顆粒具備較長的血液循環時間，這為成像提供了更長的時間窗口，使其在癌癥成像和治療中更為安全可靠，因此得到了廣泛應用[29-32]

近期，Zhang等[33]采用多模態成像的策略，結合熒光成像（fluorescence imaging，FL）的高靈敏度和CT成像的高空間分辨率，為肺鱗狀細胞癌（squamouscellcarcinoma，SCC）的診斷和治療提供了一個全面的視角。這種方法不僅彌補了FL成像在深層組織成像方面的局限，還利用CT成像精確描述了腫瘤的位置、大小和形態，大大提升了對肺鱗狀細胞癌診斷和治療的精確性。他們通過將金納米團簇與Dsg-3抗體進行偶聯，成功合成了尺寸為 2.2nm 的Au-Dsg-3納米顆粒。這些顆粒在體內表現出優異的穩定性，并能夠精確顯示腫瘤的定位，展現出了靶向的雙模FL/CT功能，使其成為理想的無創、快速檢測肺部SCC的CT造影劑（圖7）。

（b）注射Au-Dsg-3小鼠不同時間點的體內CT圖像

圖7Au-Dsg-3在肺鱗癌中的應用[33Fig.7Application of Au-Dsg-3in lungsquamouscell carcinoma[33]

在肺纖維化的研究領域，基于金納米顆粒（AuNPs）的納米造影劑展現出了對提升CT成像性能的巨大潛力。這些納米造影劑通過精心設計，不僅增強了CT成像的對比度，還實現了對疾病狀態和治療過程的深入理解，為肺部疾病的診斷和監測提供了有效的手段（圖8）。

Yu 等開發的CPP-PSD@Au納米造影劑是一個典型例子，它通過PH敏感聚合物和細胞穿透肽的修飾，在弱酸性條件下顯著提升了細胞的攝取量。這種設計不僅使得納米造影劑在CT成像中表現出良好的性能，而且實現了對干細胞長達 35 天的精確跟蹤[11]。這一進步說明，通過與納米技術相結合，可以顯著提升CT成像的質量和持續性，從而為肺纖維化等肺部疾病的診斷提供了新的視角（圖8a）。

另外，Au@PEI@PEG納米顆粒作為示蹤劑的研究突顯了金納米顆粒在提升CT成像性能方面的有效性。這些納米顆粒不僅能夠通過CT成像清晰可視化細胞行為，還能借助生物發光成像（BLI）監測細胞活力，為觀察治療效果提供了雙重驗證[34]。這一結合策略優化了CT成像的分辨率和對比度，同時提供了關于干細胞功能狀態的額外信息，從而增強了診斷和治療監測的全面性（圖8b）。

此外，金納米顆粒還被開發為具有活性氧清除功能的材料，如SOD@AuNS，這些納米顆粒既能作為CT造影劑，也能減輕干細胞治療中的氧化應激損傷[35]。這種策略不僅提高了治療過程中干細胞的存活率，而且通過CT成像提供了直觀的觀察手段，有助于評估治療效果，體現了CT成像在診斷及治療評估中的重要作用（圖8c）。

最近的研究提出的JanusAu/介孔二氧化硅核/殼納米系統，展示了在纖維化肺環境中響應性釋放藥物的能力，并通過CT成像進行長期追蹤[3]。這種納米系統的開發不僅提升了藥物治療的效果，更重要的是，它通過長期的CT成像跟蹤，加深了對治療機制的理解（圖8d）。

總之，這些研究強調了基于金納米顆粒的納米造影劑在提升CT成像性能方面的重要貢獻。

圖8金納米顆粒在IPF中的應用[1，34-36]Fig. 8Application of gold nanoparticles inIP134-36]

通過提高成像質量和對比度，這些納米造影劑為肺纖維化等肺部疾病的診斷和治療監測提供了新的工具，展現了CT成像在醫學診斷領域的潛力與前景。

2.2其他金屬元素摻雜的金基納米造影劑

金基納米造影劑在肺部疾病診斷和治療中發揮著重要作用，特別是通過摻雜其他金屬元素實現了對CT成像效果的顯著改進。這些改進不僅增強了金納米顆粒在成像方面的能力，還賦予了它們更廣泛的生物醫學應用，尤其是在肺部疾病領域（圖9）。

最近一項研究發現了一種新型金銀納米顆粒，通過X射線CT成像技術實現了肺部炎癥的準確檢測和定位[10]。這種納米顆粒不僅提高了CT成像的分辨率和對比度，還能有效抑制甲氧西林耐藥金黃色葡萄球菌（MRSA）的感染，減輕肺組織損傷，展現出了雙重功能的優勢。通過結合CT成像和靶向治療，該納米造影劑為肺部疾病的診斷和治療提供了全方位的解決方案。

圖9其他金屬元素摻雜的金基納米造影劑在肺部疾病中的應用[1.7

ig.9Applcatiofgoldbsedotrastagetsdopwithothretalentspulmoarydises

另一項創新研究則開發了 Au/GdNC@SiO₂ 納米示蹤劑，用于實現干細胞的CT/MR雙模態成像追蹤，以治療肺纖維化[37]。這種納米示蹤劑結合了CT和MR成像技術，能夠精確跟蹤干細胞在肺部的分布，提供高分辨率的圖像。通過多模態成像的優勢，不僅可以對治療效果進行更全面的評估，還可以監測干細胞在體內的動態行為，為個性化治療提供重要參考。

此外，Bi@Au納米刺球在肺癌治療中表現出了巨大潛力，不僅提高了腫瘤細胞的滅活率，在光熱治療中也表現出優異性能[38]。這種納米造影劑的多功能性使其在肺癌治療中具有獨特優勢，而結合CT成像的精準定位和監測功能，則進一步提升了治療效果。

綜上所述，將其他金屬元素摻雜到金基納米造影劑中取得了顯著進展，為肺部疾病的診斷和治療帶來了新的可能性。這些改進不僅提高了納米造影劑的成像效果和治療效果，還拓寬了它們的應用范圍。通過多模態成像的優勢，不僅可以實現對肺部疾病的全面評估，還能為個性化治療提供更精準的方案。隨著進一步研究和臨床實踐，這些納米造影劑的潛力將得到更充分的發揮，為患者帶來更好的治療效果。

3 結論與展望

納米CT造影劑在肺部疾病診療中的巨大潛力已經得到充分認可，其利用納米材料的特殊性質，如高比表面積和可調控的表面化學性質，提高了肺部成像的對比度和分辨率，使醫生能夠更清晰地觀察到肺部病變的細微變化。這對于早期發現肺部疾病、制定個性化的治療方案以及監測療效具有重要意義。再比如傳統的CT造影劑存在腎臟毒性和過敏反應等副作用，而納米CT造影劑可以通過表面修飾和材料選擇等手段，降低其毒性和副作用，提高其在體內的穩定性和生物相容性。這為肺部疾病患者提供了更安全、更有效的診療選擇。

然而，盡管納米CT造影劑帶來了許多積極影響，但其臨床應用仍面臨一些挑戰和限制。首先，納米CT造影劑的生物相容性和長期安全性仍存在不確定性，需要通過大規模臨床試驗和長期隨訪研究來評估其安全性和副作用。其次，納米CT造影劑的制備工藝和臨床應用流程亟需規范化和標準化，以確保其在臨床實踐中的安全性和有效性。

未來的研究可以重點關注新型納米材料的開發，并深人探討其結構與性能之間的關系，以優化其成像性能，提高在肺部成像中的應用效果。通過表面修飾和靶向設計等手段，提高納米CT造影劑在肺部病變區域的富集度和持續時間，從而提高成像效果和診斷準確性。同時，還應加強納米CT造影劑的質量控制和生產工藝管理，推動其規范化和標準化，確保在臨床實踐中的安全性和有效性。

隨著納米技術和材料科學的進步，未來可能開發出更多具有創新功能的納米CT造影劑。這些新型造影劑可能支持多種成像技術，如CT、MRI、PET等，為肺部疾病的診斷提供更全面和精確的信息。此外，智能納米造影劑的研發也將成為可能，它們可以感知腫瘤微環境的變化，如pH值、溫度、氧化還原狀態等，從而實現更精準和有效的肺部疾病診斷和治療。

總之，納米CT造影劑在肺部疾病診斷和治療中具有巨大潛力，通過持續的技術創新和改進，有望為患者帶來更早期、更精準的診斷，以及更有效、更安全的治療方法。同時，這也將為醫學成像領域帶來新的發展機遇，推動整個領域不斷向前發展。

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（編輯：張磊）