SSRIs抗抑郁作用與腸道菌群的相互影響研究進展

中圖分類號R964 文獻標志碼A 文章編號 1001-0408（2025）20-2599-05

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2025.20.20

Research progress on the interactions between the antidepressant effects of SSRIs and gut microbiota SHI Lingyi，ZHOU Xiangjun，JIANG Ying，ZHU Haohao（Dept.of General Psychiatry，the Afiliated Mental Health Center of Jiangnan University，Jiangsu Wuxi ，China）

ABSTRACTSerotonin-selectivereuptakeinhibitors（SSRIs），aswidelyusedantidepresantsinclinical practice，exhibit significantindividualdiferencesinantidepresanteficacyGutmicrobiotaplaysanimportantroleinthedevelopmentand progresionofdepression，andtheuseof SSRIs exertsasignificantimpactonthegut microbiotaofpatients withdepresionBased onthis，thisaticlereviewsteresearchprogresonteinteractionsbetweentheantidepressnteectsofRIsandgutmicoiota. IthasbeenfoundthatSSRIscaninfluencethediversity，abundance，andfunctionofthegutmicrobiota directlyorindirectly. Conversely，thecompositionofthegutmicrobiotaanddierencesinitsfunctionalmetabolicpathways，andotherfactors，canin turnafcttheantidepressantefectsofSSRIsTherefore，inclinicalpractice，gutmicrobiotadiversitycanbeutilizedasa predictiveindicatorfortheantidepressntefectsofSSRIs.ProbioticscanbeemployedasanadjucttherapyalongsideSRIs，and dietaryadjustments，aswellasfecal microbiotatransplantation，canbeusedtoenhancethetherapeuticeficacyof SSRIs.Inthe future，large-scale，multicenterclinical studiesshouldbeconducted，enrollingabroadlyrepresentativecohortof patientswith depression，touncover thetrue association betweentheantidepressant efectsof SSRIsandgut microbiota，therebyopeningup more effective avenues for the comprehensive treatment of depression.

KEYWORDSserotonin-selective reuptakeinhibitors；gut microbiota;depression；mechanismof action；clinical application

5-羥色胺選擇性再攝取抑制劑（serotonin-selectivereuptakeinhibitors，SSRIs）可抑制突觸前膜對5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）的再攝取作用，增加突觸間隙中的神經遞質濃度，從而改善抑郁癥狀；相較于三環類抗抑郁藥，其具有更簡單的藥理學特征及更高的安全性。盡管SSRIs已被臨床廣泛應用，但其療效仍存在明顯的個體差異，僅有 49% 的患者的抑郁癥狀會在使用SSRIs初始治療后顯著改善，甚至有部分患者會出現耐受性下降或發生嚴重不良反應（如5-HT綜合征）。這種局限性促使研究者們開始積極探索抑郁癥的多維病理機制。

腸道菌群主要由擬桿菌門Bacteroidota和厚壁菌門Firmicutes組成，變形菌門Proteobacteria、放線菌門Actinobacteriota、梭桿菌門Fusobacteriota等相對較少[3]相關研究表明，腸道菌群豐度及多樣性的變化與抑郁癥的發生密切相關，腸道菌群可通過生成代謝產物[如短鏈脂肪酸、神經活性物質]、調節免疫、調控迷走神經信號傳遞等途徑，直接或間接影響患者大腦功能和情緒[4]。相關臨床案例顯示，腸道菌群移植或益生菌干預可顯著改善患者的抑郁癥狀，初步證實了腸道菌群在抑郁癥治療領域的潛在價值5。動物實驗證明，氟西汀可明顯改善抑郁癥模型小鼠失調的腸道菌群。同時，研究還指出，SSRIs與腸道菌群間的關系并非單向，而是雙向的調節作用——SSRIs可通過代謝調控而重塑腸道菌群，腸道菌群的組成及功能又可反過來影響SSRIs的代謝和療效?？梢?，明確SSRIs抗抑郁作用與腸道菌群的關聯，不僅有助于明確SSRIs療效個體差異的生物學基礎，還能為未來基于腸道菌群譜的個體化抗抑郁治療提供理論及實證支持。基于此，本文擬綜述SSRIs抗抑郁作用與腸道菌群的相互影響研究進展，以期為臨床治療抑郁癥提供用藥參考。

1 SSRIs對腸道菌群的影響

1.1 直接影響

SSRIs可直接影響腸道菌群的多樣性及功能。研究表明，SSRIs（如氟西汀、艾司西酞普蘭）和5-羥色胺去甲腎上腺素再攝取抑制劑均可顯著降低腸道菌群多樣性，尤其是與代謝、免疫調節相關的菌屬，如圖里西桿菌屬Turicibacter、阿克曼菌屬Akkermansia和梭形鏈狀桿菌屬Fusicatenibacter等[7.9]。另一項臨床研究表明，SSRIs治療組患者腸道菌群組成及豐度與健康對照組患者的差異明顯，其中布勞特氏菌屬Blautia、雙歧桿菌屬Bifidobacterium糞球菌屬Coprococcus等的相對豐度在治療有效的抑郁癥患者體內顯著升高，且與SSRIs療效呈正相關[10]。

在體外研究中，SSRIs亦表示出明顯的抗菌活性，可通過抑制細菌外排泵而發揮抗菌作用[。另外，由于SSRIs可通過與5-HT結合來抑制5-HT轉運蛋白對5-HT的再攝取作用；而5-HT轉運蛋白與細菌氨基酸轉運蛋白具有同源性，因此研究者推測SSRIs還可通過抑制細菌氨基酸轉運蛋白活性，從而抑制細菌生長[12]。SSRIs的上述抗菌作用可能對腸道菌群多樣性及功能產生影響，進而影響其用于抑郁癥的療效。

1.2 間接影響

SSRIs還可間接調控腸道菌群，如可通過抑制突觸前膜對5-HT的再攝取作用，促使腸腔內游離5-HT水平升高，進而抑制乳桿菌屬Lactobacillus等益生菌生長[13]；同時，5-HT水平升高及中樞-外周信號改變會抑制腸道蠕動，使腸道局部的pH值發生改變，從而富集乙酸利用菌（如微球菌屬Micrococcus、假諾卡氏菌屬Pseudono-cardia）[4]。另外，SSRIs的抗炎作用可降低機體炎癥水平，增加產丁酸鹽菌（如丁酸蓖麻單胞菌屬Butyricimonas）相對豐度，從而重塑腸道菌群[15]。

2腸道菌群對SSRIs抗抑郁作用的影響

2.1響應者與非響應者的菌群差異

有隊列研究證實，相較于非響應者，響應者（即對SSRIs治療產生響應的抑郁癥患者）在基線期的腸道菌群豐度更高、腸道生態失調評分更低、菌群結構更復雜[]。學者在針對抑郁癥患者開展的縱向研究中發現，使用SSRIs治療的響應者體內瘤胃球菌屬Rumino-coccus、雙歧桿菌屬、糞桿菌屬Faecalibacterium、乳桿菌屬等顯著富集[10.17-18]，這些菌群可通過促進短鏈脂肪酸代謝和神經遞質（如5-HT）合成來增強SSRIs的抗抑郁作用[]。使用SSRIs治療的非響應者體內巨單胞菌屬Megamonas、未命名菌屬ph2等的相對豐度更高[]。而有研究發現，變形菌門、厚壁菌門和消化鏈球菌科Pepto-streptococcaceae在非響應者體內更為豐富，而放線菌門則在響應者體內更為豐富[9]。這提示，根據抑郁癥患者的腸道菌群基線特征可預測SSRIs的療效：響應者腸道菌群多樣性高、生態失調輕微，可富集瘤胃球菌屬等產短鏈脂肪酸菌；非響應者則可富集巨單胞菌屬等條件共生菌。

2.2響應者和非響應者的腸道菌群功能代謝通路差異

響應者的腸道菌群可上調短鏈脂肪酸代謝、鞘脂代謝和色氨酸代謝通路，而非響應者的腸道菌群則可富集炎癥相關通路（如脂多糖合成通路）。這提示腸道菌群功能代謝通路差異可能是SSRIs抗抑郁作用的影響因素之一[20]

在響應者腸道內富集的雙歧桿菌屬能夠分解復雜的碳水化合物，產生短鏈脂肪酸（如乙酸、丙酸和丁酸等），從而影響腸道運動和血流，進而間接影響SSRIs吸收[21]。在響應者腸道中富集的瘤胃球菌屬和糞桿菌屬可通過發酵膳食纖維來生成丁酸，丁酸可進一步通過抑制組蛋白乙酰化酶活性來提高組蛋白的乙?；?，從而降低核因子 κB （nuclearfactor- σ_κB ，NF- σ?κB ）誘導的促炎因子[如腫瘤壞死因子 ∝ （tumor necrosis factor- α ，TNF-∝ ）、白細胞介素6（interleukin-6，IL-6）、IL-12和誘導型一氧化氮合酶（induciblenitricoxidesynthase，iNOS）]水平，從而發揮抗炎作用，以有助于維持腸道黏膜屏障的完整性。這一由腸道菌群介導的抗炎機制可有助于改善大腦炎癥水平，對SSRIs抗抑郁作用的發揮具有積極影響[22]。

鞘脂主要由擬桿菌門細菌產生，是一類具有鞘氨醇骨架的脂質，廣泛存在于細胞膜中[23]。響應者體內的腸道菌群可上調鞘脂代謝通路，從而影響神經細胞的功能及神經信號傳導[24。動物實驗表明，艾司西酞普蘭可通過調節腸道菌群來進一步影響鞘脂代謝，從而增強海馬神經元的突觸可塑性，進而發揮抗抑郁作用[24]。色氨酸是5-HT的前體物質，腸球菌屬Enterococcus、乳桿菌屬等在響應者腸道內富集的菌群能夠編碼色氨酸合成酶基因，進而參與色氨酸的生物合成；而鞘脂代謝及色氨酸合成的上調，可通過改善神經元功能、增加神經遞質前體水平來協同增強SSRIs的療效[25。在非響應者腸道中富集的變形菌門細菌為革蘭氏陰性菌，其細胞壁外膜分泌的脂多糖可通過結合宿主免疫細胞內的Toll樣受體4-髓樣分化蛋白2受體復合物來激活NF- ??κB/ 促分裂原活化的蛋白激酶信號通路，釋放促炎因子（如TNF- α IL-1β、IL-6），進而引發全身性炎癥反應；這種持續的炎癥反應不僅會直接損害神經可塑性，還可激活吲哚胺-2，3-雙加氧酶（indoleamine-2，3-dioxygenase，IDO）途徑，將色氨酸代謝分流至犬尿氨酸代謝途徑，從而減少5-HT前體的合成，最終削弱甚至抵消SSRIs的抗抑郁作用[26]。

2.3 腸道菌群代謝產物的介導作用

2.3.1 色氨酸代謝產物

由腸道菌群合成的色氨酸可促進宿主體內5-HT的生物合成2。IDO是色氨酸向犬尿氨酸轉化的限速酶，部分菌群（如糞桿菌屬、植物乳桿菌229V等）可降低IDO活性，減少犬尿氨酸合成，增加具有神經保護作用的吲哚類代謝物（如吲哚乙酸）的生成，從而作用于芳香烴受體以增強腸道屏障功能，進而間接增強SSRIs的抗抑郁作用[28-31]

2.3.2 膽汁酸代謝產物

腸道菌群（如擬桿菌門、布勞特氏菌屬、圖里西桿菌屬等）可通過 7α -脫羥基作用或 7β -差向異構將初級膽汁酸（如膽酸、鵝脫氧膽酸）轉化為次級膽汁酸（如脫氧膽酸、石膽酸、甘氨熊脫氧膽酸、?；切苊撗跄懰幔渲轩Z脫氧膽酸可激活法尼酯受體，上調 α -氨基-3-羥基-5-甲基-4-異噁唑丙酸受體谷氨酸受體A1亞基的磷酸化水平，增強突觸可塑性，從而改善抑郁相關行為[32]。次級膽汁酸則可通過激活G蛋白偶聯膽汁酸受體來抑制NF- σ_κB 信號通路，從而抑制促炎因子的釋放，緩解神經炎癥，進而增強SSRIs的抗抑郁作用[33]；此外，次級膽汁酸（如脫氧膽酸）還可誘導腸嗜鉻細胞釋放5-HT^[34] ，參與調節藥物轉運體（如P-糖蛋白）的表達，從而影響SSRIs在腸道中的吸收及在大腦等組織中的分布[35]。

3基于兩者相互作用關系的臨床應用與干預策略3.1將腸道菌群多樣性作為SSRIs抗抑郁作用的預測指標

多項研究證實，抑郁癥患者腸道菌群的 ∝ 多樣性顯著低于健康人群；經SSRIs干預8周后，患者腸道菌群的∝ 多樣性顯著升高，且多樣性變化與患者漢密爾頓抑郁量表評分減分率呈正相關[4.10.36]。這提示腸道菌群的多樣性可作為SSRIs抗抑郁作用的預測指標。

3.2利用益生菌輔助SSRIs治療

益生菌是一類能定植于宿主腸道內并對宿主產生有益影響的活性微生物，包括乳桿菌屬、雙歧桿菌屬等。研究發現，補充特定益生菌（如鼠李糖乳桿菌HA-114、鼠李糖乳桿菌zz-1、長雙歧桿菌R0175）可增強SSRIs的抗抑郁作用[37-38]

3.3利用膳食調節及糞菌移植增強SSRIs療效

膳食纖維尤其是可發酵性纖維（如果聚糖、低聚半乳糖、抗性淀粉 B. -葡聚糖、果膠等）是腸道共生菌（特別是雙歧桿菌屬、乳桿菌屬細菌及產丁酸鹽菌）的主要能量來源[3]。因此，調節患者膳食結構可增加腸道共生菌的能量來源，促進短鏈脂肪酸代謝，增強SSRIs的抗抑郁作用。另有研究指出，將SSRIs治療有效的抑郁癥患者的糞便菌群移植至SSRIs治療無效的抑郁癥模型小鼠腸道內，可顯著逆轉小鼠的抑郁樣行為[40]

4結語

SSRIs與腸道菌群之間存在雙向調控作用，腸道菌群及其代謝物可通過多種途徑影響SSRIs的抗抑郁作用，而SSRIs本身也可直接或間接重塑腸道菌群，整個過程呈動態性、多維性特點。目前，關于SSRIs抗抑郁作用與腸道菌群相互影響的研究存在諸多局限：（1）大部分研究依賴于動物模型或小規模臨床研究，且小規模臨床研究由于樣本量有限，往往難以涵蓋具有廣泛人口統計學特征的患者群體，故研究結果易受個體差異等因素的影響，代表性不足；（2）個體化的生活方式（如飲食、運動、睡眠等）基礎疾病情況以及同時服用的其他藥物等都可能影響腸道菌群組成，從而影響SSRIs的抗抑郁作用；（3）相關研究多為聚焦于單一時間點或較短時間段的臨床觀察，缺乏對長期使用SSRIs患者腸道菌群動態變化及藥物療效的深入探討。未來需開展大規模、多中心的臨床研究，納人具有廣泛代表性的抑郁癥患者群體，采用統計學方法排除混雜干擾因素，深人揭示SSRIs抗抑郁作用與腸道菌群的真實關聯；同時，未來需開展長期縱向研究，進一步基于腸道菌群探索新的干預策略，以增強SSRIs的抗抑郁作用，為抑郁癥綜合治療開拓更多有效途徑。

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（編輯：唐曉蓮）