替加環素相關藥物性膽汁淤積性肝病的影響因素分析及風險預測模型構建

中圖分類號R969.3 文獻標志碼A 文章編號 1001-0408（2025）20-2555-06

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2025.20.12

鍵詞替加環素;藥物性膽汁淤積性肝病;藥物性肝損傷；影響因素；預測模型

Analysis of influential factors and the construction of arisk prediction model for tigecycline-related druginduced cholestatic liverdisease

LIU Lina，WANG Jianqing，ZHANG Lun，YU Jun[Dept. of Pharmacy，Anhui Public Health Clinical Center （the First Afiliated Hospital of Anhui Medical University North District），Hefei 230012，China]

ABSTRACTOBJECTIVEToanalyze theinfluentialfactorsof drug-inducedcholestaticliverdisease（DIC）relatedto tigecycline（TGC），andestablishapredictionmodelfortheriskofthisadversereactionMETHODSDataof707hospitalized patientswhoreceivedTGCtreatmentinourhospitalfromAugust2022 toAugust2024werecolectedandrandomlydivided into training set （ n=566 ）and test set （ ）at a ratio of 8：2. Prediction variables were screened using the least absolute shrinkage andselectionoperatorregressionanalysis.MultivariateLogistcregresionanalysiswasusedtoscreentheindependentriskfactos forTGC-relatedDIC，andanomogrampreditionmodelwasdrawnbasedontheabovefactors.Thepredictionperformanceof the model was evaluated bythereceiveroperatorcharacteristiccurve （ROCcurve）anditsarea under thecurve （AUC）.Theacuracy

ofthemodel wasassessed bytheHosmer-Lemeshow goodnessof-fittestandcalibration curves.Theclinical netbenefitofthe prediction model were evaluated by decision curve analysis. RESULTS Among the 7O7 patients，93 patients developed DIC，with an incidence rate of 13.15% .Gender，age，highdoseadministration of TGC， intensive care unit（ICU） admission，duration of medication of TGC，and concurrent use of antifungal drug voriconazole were independent risk factors for the occurrence of TGC-related DIC（ ?Plt;0.05 ）.The

AUC of the training set model was 0.745 （ 95%CI ： 0.687-0.801），with a sensitivity of 76.6% and a specificity of 60.3% . The AUC of ROC curve of the test set model was 0.762（ 95%CI ： 0.650-0.900），with a sensitivity of 81.3% and a specificity of 72.0% .The Hosmer-Lemeshow goodness-of-fit test for the training set，the χ² value was 5.187 and P was 0.737；and for the test set，the χ² valuewas 9.980 and P was O.266.The mean absolute eror of the calibrationcurve for the training set was O.O12，and for the test set，it was O.O38. The risk threshold range for the training set was 4%-45% ，and for the test set，it was 4%-28% . CONCLUSIONS Age，gender，high-doseadministrationofTGC，ICUadmisson，durationofmedicationofTGC，andconcurrentuseofantifungal drugvoriconazoleareindependentriskfactorsforTGC-relatedDIC.TheestablishedTGC-relatedDICriskpredictionmodelhas good prediction performance and accuracy.

KEYWORDStigecylie；drug-inducedcholestaticliverdisease；drug-inducedliverijury；influentialfactors；predictioodel

替加環素（tigecycline，TGC）是一種四環素類抗菌藥物，具有廣譜抗菌活性，能抑制耐甲氧西林金黃色葡萄球菌、多重耐藥鮑曼不動桿菌和耐萬古霉素腸球菌等菌株的生長，已被美國FDA和歐洲藥品管理局等批準用于復雜皮膚軟組織感染、腹腔內感染及成人社區獲得性肺炎等的治療。隨著TGC的廣泛使用，其所致不良反應備受臨床關注。除常見的胃腸道反應外，TGC相關藥物性肝損傷（drug-induced liver injury，DILI）的發生率高達 5.7%～28.9% ，尤以藥物性膽汁淤積性肝病（drug-induced cholestasis liver disease，DIC）最為常見[2-3]。DIC是DILI中嚴重程度最高的類型，可進展為膽管消失綜合征和硬化性膽管炎，最終可導致肝纖維化、肝硬化甚至肝功能衰竭。DIC的發生可能與藥物誘導的膽管損傷致膽管細胞嚴重受損有關，一般涉及主要經膽汁排泄的藥物4。DIC通常可在停藥后數天至數個月內恢復，然而隨著患者病程的發展，其病死率可高達 10% 左右[5-]。TGC主要經膽道代謝排出，進入膽汁后，可能通過抑制膽汁鹽輸出泵功能而誘發DIC。為避免藥物不良事件發生、改善患者治療結局，及時識別和治療DIC顯得尤為重要。盡管自前學界在DIC的機制研究方面取得了一些進展，但其診斷尚無統一的\"金標準”且臨床仍缺乏有效的治療措施[6.8-9]，亟須構建TGC相關DIC風險預測模型以協助臨床早期識別高風險患者并準確評估其治療風險及預后。基于此，本研究擬分析TGC相關DIC的影響因素，并建立該不良反應的風險預測模型，以期為TGC相關DIC的防治提供依據。

1資料與方法

1.1 資料來源

回顧性收集2022年8月一2024年8月于我院接受TGC治療的住院患者的臨床資料（再入院患者僅選取首次住院的相關資料），按照8：2的比例將所有患者隨機分為訓練集和測試集。本研究方案經我院倫理委員會審核批準（批件號為PJ-YX2025-30）。

1.2 納入與排除標準

本研究患者的納入標準為：（1）年齡 ?18 歲；（2）靜脈使用TGC ?3d ；（3）治療前肝功能指標異常 ?1 級（用藥前根據《常見不良事件評價標準5.0》[1進行判定）；（4）臨床資料完整，無缺失。

本研究患者的排除標準為：（1）合并病毒性肝病、酒精性肝病、非酒精性脂肪性肝病、自身免疫性肝病、膽汁淤積性疾病、遺傳代謝性肝病者；（2）由膿毒癥、血流動力學異常或使用藥物或職業性接觸毒素等引起的肝功能異常者；（3）膽道疾病（如原發性膽汁性膽管炎、膽總管結石、原發性硬化性膽管炎等）者；（4）死亡病例；（5）妊娠期或哺乳期婦女。

1.3數據收集

通過醫院信息系統收集患者的資料，具體包括：年齡、性別、合并疾病、TGC使用情況、合并用藥情況、肝功能指標[天冬氨酸轉氨酶（aspartatetransaminase，AST）、丙氨酸轉氨酶（alaninetransaminase，ALT）、堿性磷酸酶（alkalinephosphatase，ALP）、總膽紅素（totalbilirubin，TBil）、直接膽紅素（directbilirubin，DBil） ?γ -谷氨酰轉移酶（gammaglutamyltransfe-rase，GGT）]等。本文所用注射用TGC（規格 50mg ，國藥準字H20183198，揚子江藥業集團有限公司）的用法用量為首劑 100mg ，以50或100mg，q12h 維持治療。

1.4 DIC的診斷標準

根據《歐洲肝病學會臨床實踐指南：膽汁淤積性肝病的治療（3）》及《膽汁淤積性肝病診斷和治療共識（2015）》建議，本研究將 ALPgt;1.5 倍正常值上限（up-perlimit ofnormal，ULN）且 GGTgt;3 倍ULN定義為DIC，并按下式計算DIC發生率：DIC發生率 DIC發生例數/總例數 ×100% 。

1.5 TGC與DIC的相關性評價

采用Roussel-Uclaf因果關系評估法（theRousselUclafcausalityassessmentmethod，RUCAM）量表[評估

TGC與DIC的相關性。該量表包括用藥至發病的時間、停藥后的肝功能變化、潛在危險因素（如飲酒史、患者年齡）、合并用藥、懷疑藥物既往致肝損傷的發生情況、其他肝損傷原因以及再用藥反應7個方面；評分 gt;8 分為極可能， 6～8 分為很可能， 3～5 分為可能， 1～2 分為不太可能， ?0 分為可排除[]。本研究將符合DIC診斷標準且RUCAM量表評分 ?6 分的DIC判定為與TGC相關。

1.6 統計學方法

采用SPSS22.0軟件和 R4.0 軟件對數據進行統計分析。計數資料以例數或率表示，采用 χ² 檢驗或Fisher's精確檢驗；非正態分布的計量資料以 M（P₂₅，P₇₅） 表示，采用Mann-Whitney U 檢驗。以是否發生TGC相關DIC為結局變量、“1.3\"項下收集的信息為自變量，采用最小絕對收縮和選擇算子（leastabsolute shrinkageand selectionoperator，LASSO）回歸分析從自變量中篩選非零系數預測變量；以方差膨脹系數（varianceinflationfactor，VIF）檢驗自變量之間的共線性（ VIFlt;10 表示不存在共線性），再采用多因素Logistic回歸模型分析TGC相關DIC的獨立危險因素[12]。采用R4.0軟件中的\"rms\"包繪制列線圖預測模型，采用受試者操作特征曲線（receiver ope-ratorcharacteristiccurve，簡稱“ROC曲線”）及其曲線下面積（areaunderthecurve，AUC）評估模型的預測性能，AUC越接近1，表明模型的預測準確度越高；若AUCgt;0.7，則提示模型預測價值較高[3]。采用Hosmer-Lemeshow擬合優度檢驗和校準曲線評估模型的準確度，校準曲線的平均絕對誤差越小，表明模型的準確度越高[14]。采用決策曲線分析（decisioncurve analysis，DCA）評估模型的臨床凈收益[15]。檢驗水準 α=0.05 。

2 結果

2.1 納入患者的基本資料

共納入707例患者，其中男性494例（ 69.87% ），女性213例（ 30.13% ）；平均年齡為（ 59.40±16.67 歲；平均合并疾病數為 （19.60±7.38） 種；TGC平均用藥時間為（9.72±6.72）d 。707例患者中，93例患者發生DIC，發生率為 13.15% 。

將707例患者分為訓練集（566例）和測試集（141例）。訓練集與測試集患者的年齡、性別等基本資料比較，差異均無統計學意義（ Pgt;0.05 ）。結果見表1。

2.2 TGC相關DIC影響因素分析

2.2.1非零系數預測變量的篩選

將訓練集患者上述34個因素作為自變量，納入LASSO回歸分析。通過十折交叉驗證確定最優 λ 值為

表1訓練集和測試集患者的基本資料比較

a：同一患者可能同時罹患多種合并癥或同時使用多種藥物，故合計值 gt; 該組樣本量;b：TGC以 100mg ，q12h維持治療；“-”：采用Fisher's精確檢驗。

0.0376；在此最優 λ 值下，篩選得到8個非零系數預測變量，分別為性別、年齡、合并使用抗真菌藥伏立康唑、入住重癥監護室、TGC用藥時間、AST、TBil、TGC大劑量給藥。結果見圖1。

2.2.2 TGC相關DIC的危險因素分析結果

共線性分析結果顯示，“2.2.1\"項下所得8個自變量的VIF均小于10，表明上述自變量之間不存在共線性。多因素Logistic回歸分析結果顯示，性別、年齡、合并使用抗真菌藥伏立康唑、入住重癥監護室、TGC用藥時間、TGC大劑量給藥是發生TGC相關DIC的獨立危險因素（ Plt;0.05 ），即女性、年齡越大、合并使用抗真菌藥伏立康唑、入住重癥監護室、TGC用藥時間越長、大劑量使用TGC的患者更易發生TGC相關DIC。結果見表2。

圖1LASSO回歸分析篩選非零系數預測變量的過程

注：因高脂血癥樣品量小，故實際分析僅納入了33個變量。

表2TGC相關DIC的多因素Logistic回歸分析結果

β ：回歸系數;SE：標準誤；OR：比值比；CI：置信區間。

2.3危險因素列線圖預測模型的構建

以“2.2.2”項下所得6個獨立危險因素為指標，構建TGC相關DIC的列線圖預測模型，得到模型公式為：列線圖總分 =27× 性別（女 =1 ，男 年齡（歲） + 25× 合并使用抗真菌藥伏立康唑（是 =0 ，否 =0 ）+1.539× TGC用藥時間 （d）+32× 入住重癥監護室（是 0，否 =0 ） +22× TGC大劑量給藥（是 =0 ，否 =0 ）） -8.229 。在列線圖總分刻度軸上定位該總分，對應圖中最后一行讀數即為患者的DIC發生風險。例如，1名女性患者（27分），年齡為30歲（24.54），合并使用抗真菌藥伏立康唑（25分），TGC用藥時間為10d（15.39分），入住重癥監護室（32分），TGC大劑量給藥（22分）；通過公式可得總分為137.701分，對應的DIC發病概率約為 28% 。結果見圖2。

圖2TGC相關DIC預測模型的列線圖

2.4列線圖預測模型預測性能的內部驗證

ROC曲線結果（圖3）顯示，訓練集模型ROC曲線的AUC為0.745（ 95%CI 為 0.687～0.801 ），靈敏度為76.6% ，特異度為 60.3% ；測試集模型ROC曲線的AUC為0.762（ 95%CI 為 0.650～0.900 ，靈敏度為 81.3% ，特異度為 72.0% ，表明模型預測性能良好。訓練集Hosmer-Lemeshow擬合優度檢驗的 χ²=5.187 0 .P=0.737 ），測試集上述檢驗的 χ²=9.980（P=0.266） ；校準曲線分析結果（圖4）顯示，訓練集校準曲線的平均絕對誤差為0.012，測試集校準曲線的平均絕對誤差為0.038，表明模型的預測準確度較高。DCA結果（圖5）顯示，訓練集的風險閾值范圍為 4%～45% ，測試集的風險閾值范圍為 4%～ 28% ，在閾值范圍內患者能夠獲得顯著的臨床凈收益[15]。

圖3列線圖預測模型的ROC曲線分析

圖4列線圖預測模型的校準曲線

圖5列線圖預測模型的DCA結果

3討論

真實世界研究結果顯示，TGC相關DILI的發生率高達 28.9%^[16] ，超過TGCI、Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗中肝功能異常的發生率 （1%～2% ]。研究指出，TGC導致的DILI類型主要為DIC，TGC相關DIC較其他類型DILI預后差，恢復時間和總平均住院時間亦更長[2..18]。近年來，DIC發病率呈上升趨勢，病死率達 5%～14.3%^[18-19] 。本研究結果顯示，我院納入患者TGC相關DIC的發生率為 13.15% 。

3.1 獨立危險因素分析

本研究結果顯示，女性是TGC相關DIC發生的獨立危險因素，這可能與激素水平及藥物代謝酶、轉運蛋白表達存在性別差異有關[2]，然而這一結論仍需進一步驗證。年齡越大者越易發生TGC相關DIC，與Isabel等[21]既往研究的結果基本一致。這可能是因為隨著年齡的增加，患者肝腎功能發生明顯的退行性改變，表現為肝臟體積縮小、血供和肝細胞數量減少、藥物代謝酶活性減弱、腎血流量下降及腎小球濾過功能減退，從而使藥物排泄過程有所延緩，進而造成藥物蓄積，這一系列的變化增加了DILI的發生風險。

本研究結果顯示，合并使用抗真菌藥伏立康唑是TGC相關DIC發生的獨立危險因素。抗真菌藥可能通過影響腸道菌群而使其代謝產物發生變化，而這一變化會進一步引起膽汁酸代謝紊亂，導致肝臟或血漿中各種膽汁酸含量異常增加，進而引發DIC[22-23]。因此，在聯合使用抗真菌藥時，臨床必須全面評估伏立康唑等藥物潛在的肝毒性風險以及藥物間的相互作用，以保障治療的安全性。

本研究結果顯示，TGC用藥時間延長是TGC相關DIC發生的獨立危險因素，這一結論與既往研究報道[24]一致。對于長期使用TGC的患者，臨床應密切監測其肝功能，并定期評估療效與安全性，避免長期用藥帶來的潛在風險。大劑量使用TGC亦是TGC相關DIC發生的獨立危險因素，可能是因為大劑量TGC可使肝細胞內藥物濃度升高，超過肝臟代謝能力，從而直接損傷肝細胞或競爭性抑制膽汁排泄途徑[]。然而，現有研究對于何種劑量（大劑量vs.標準劑量）TGC更易影響肝功能的結論仍存在爭議[24]，尚需更多研究予以驗證。

此外，入住重癥監護室也是TGC相關DIC發生的獨立危險因素，與Yu等2的研究結果一致，表明嚴重疾病患者更易發生DIC。筆者分析認為，重癥監護室患者可能因腸內禁食而致腸細胞發育不全，從而導致細菌移位、內毒素（如脂多糖）和炎癥因子（如腫瘤壞死因子 ∝ 、白細胞介素1β）釋放增多，進而對膽汁酸的分泌產生影響，最終導致DIC的發生[23]。

3.2列線圖預測模型的預測性能分析

本研究所建列線圖預測模型訓練集和測試集ROC曲線的AUC均大于0.7，表明其具有良好的預測性能，能有效區分高風險和低風險人群。訓練集的特異度為60.3% ，表明該模型在臨床應用中能預測潛在的高風險人群、強化TGC相關DIC的預警，但仍需進一步優化模型以提高特異度。校準曲線分析結果顯示，訓練集校準曲線的平均絕對誤差為0.012，測試集校準曲線的平均絕對誤差為0.038，表明模型預測發生率與實際發生率較為接近，具有較高的預測準確度。DCA結果表明，訓練集的風險閾值范圍為 4%～45% ，測試集的風險閾值范圍為 4%～28% ，在上述閾值范圍內使用TGC可使患者獲得更多的臨床凈收益。

3.3 局限性

本研究的局限性為：（1）本研究為回顧性分析，由于患者均來自同一家醫院，且測試集僅有141例患者，樣本量較小。（2）測試集模型ROC曲線的AUC為0.7621 95%CI 為 0.650～0.900 ）， 95%CI 范圍較寬，可能導致性能評估不穩定，后續將開展多中心的外部驗證，增強模型的通用性。

綜上所述，患者的年齡、性別、TGC大劑量給藥、入住重癥監護室、TGC用藥時間、合并使用抗真菌藥伏立康唑是TGC相關DIC發生的獨立危險因素；基于以上因素所建的TGC相關DIC預測模型的預測性能、準確度均較好。

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