基于胸片的遷移學(xué)習(xí)對(duì)活動(dòng)性肺結(jié)核與社區(qū)獲得性肺炎的鑒別診斷

[Abstract］Objective ∵ Toexplore the value of the model constructed by transfer learning based on chest X-rays in the diferential diagnosisforactivepulmonarytuberculosis（APTB）andcommunity-acquiredpneumonia（CAP）．Methods：Chest X-raysof715APTBpatientsand513CAPpatientswereretrospectivelycolectedandrandomlydividedintoatraining set（614 cases），a validation set（369 cases）and atest set（245 cases）according to the 5：3：2 ratio．Four pre-training networksincludingVGG16，Xception，ResNet5OandMobileNetwereusedfortransferlearning.Afterthetraining，themodels withthehighestacuracyofthefourpre-trainingnetworksinthevalidationsetwereselectedastheoptimalmodels，ndthe diferentitiondegree，calibrationdegreeandnetbenefitofthefouroptimal modelsinthetestsetwereevaluated.Results： Afterthetraining，VGG16andResNet5OfittdwellwhileXceptionandMobileNethadoverfitngphenomena.Themodels withthehighestaccuracyofthefournetworksinthevalidationsetwereappliedtothetestset，andtheresultsshowed thatVGG16，ResNet5O，andMobileNetoptimalmodelshadhigherAUCscomparedtoXceptionoptimalmodelandradiologist model（all Plt;0.05 ）.The calibration curve showed that VGGl6，ResNet5O，and MobileNet optimal' models and radiologist modelhadgoodcalibration.Decisioncurveanalysisshowedthattheoptimalmodelsofthefournetworkswerewithinalarge probabilitythresholdrange，whichmadethepatientsnetbenefit，andtheoptimalmodelofVGG16madethepatientsnet benefitthemost.Conclusions：TransferlearningtechnologyhashighclasificationperformanceinidentifyingAPTBand CAP in chest X-rays，VGG16 has the highest performance among the four kinds of pre-training networks.

[Key words] Tuberculosis，pulmonary;Community-acquired pneumonia; Convolutional neural networks

結(jié)核病死亡人數(shù)在全球傳染性疾病中位居第1。2023年約1080萬(wàn)人罹患結(jié)核病，且連續(xù)4年呈增長(zhǎng)趨勢(shì)[1]。結(jié)核分枝桿菌病原學(xué)陽(yáng)性是診斷結(jié)核病的金標(biāo)準(zhǔn)，但標(biāo)本采集方法及質(zhì)量直接影響檢測(cè)結(jié)果和培養(yǎng)分離率，因此誤診率較高。肺是結(jié)核病最常受累器官，胸部X線片（胸片）性價(jià)比高且操作簡(jiǎn)單快速[2]，在大規(guī)模篩查時(shí)對(duì)活動(dòng)性肺結(jié)核（activepulmonarytuberculosis，APTB）的評(píng)價(jià)敏感度高，但特異度較低[3]，常需與社區(qū)獲得性肺炎（community-acquired pneumonia，CAP）相鑒別[4]。不典型APTB的胸片特異度更低，尤其在免疫損害[5]、糖尿病或行不規(guī)范抗結(jié)核治療的人群中[6]。不同放射科醫(yī)師對(duì)兩者的鑒別效能不同，部分結(jié)核高負(fù)擔(dān)國(guó)家或偏遠(yuǎn)地區(qū)仍缺乏高水平的影像醫(yī)師解讀胸片7]近年來(lái)，深度學(xué)習(xí)技術(shù)在醫(yī)學(xué)影像領(lǐng)域展現(xiàn)出較大潛力[8]，其中卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（convolutional neuralnetwork，CNN）在影像診斷中發(fā)揮著重要作用。以往研究?jī)H采用VGG16網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行訓(xùn)練[3]，本研究進(jìn)一步基于4種經(jīng)典預(yù)訓(xùn)練網(wǎng)絡(luò)探討遷移學(xué)習(xí)技術(shù)對(duì)APTB與CAP的鑒別診斷價(jià)值。

1資料與方法

1.1一般資料

回顧性分析中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院2015年3月至2021年12月收治的APTB和CAP患者。納人標(biāo)準(zhǔn)： ① 經(jīng)病原學(xué)確診為APTB或CAP； ② 均攝胸片，且有胸部CT掃描圖像作為補(bǔ)充。排除標(biāo)準(zhǔn)： ① 胸片圖像質(zhì)量差； ② 胸片存在較多體外高密度異物影； ③ 嚴(yán)重的肺間質(zhì)纖維化。APTB影像診斷依據(jù)《肺結(jié)核活動(dòng)性判斷規(guī)范及臨床應(yīng)用專家共識(shí)》9，CAP影像診斷依據(jù)《社區(qū)獲得性肺炎診斷和治療指南》[10]

最終納人1228例，男670例，女558例；年齡3～89歲，平均（ 42.35±19.39 ）歲。其中APTB715例（APTB組），CAP513例（CAP組）。APTB組中有痰液標(biāo)本487例，支氣管沖洗或肺泡灌洗液標(biāo)本73例，經(jīng)皮穿刺活檢標(biāo)本68例，支氣管鏡標(biāo)本63例，手術(shù)標(biāo)本24例；CAP組中肺炎支原體156例，肺炎鏈球菌121例，肺炎衣原體53例，流感嗜血桿菌46例，肺炎克雷伯菌18例，金黃色葡萄球菌11例，流感病毒45例，副流感病毒36例，呼吸道合胞病毒24例，毛霉菌2例，曲霉菌1例。

1.2數(shù)據(jù)集劃分

將所有樣本按照 5：3：2 比例隨機(jī)分為訓(xùn)練集（614例）驗(yàn)證集（369例）及測(cè)試集（245例）。其中訓(xùn)練集APTB357例，CAP257例；驗(yàn)證集APTB214例，CAP155例；測(cè)試集APTB144例，CAP101例。

測(cè)試集患者采用不重復(fù)隨機(jī)數(shù)重命名，由2位分別具有5、8年診斷經(jīng)驗(yàn)的影像醫(yī)師采用盲法對(duì)其診斷，結(jié)果不一致時(shí)經(jīng)討論決定，并與CNN結(jié)果對(duì)比。

1.3 CNN構(gòu)建

采用Python（版本：3.7.6）編程語(yǔ)言將所有胸片大小調(diào)整至 224×224 像素，并將灰度值歸一化至0～1。采用Keras（使用TensorFlow后端，版本：2.3.1）深度學(xué)習(xí)框架構(gòu)建CNN模型。選擇ImageNet數(shù)據(jù)集上的4種經(jīng)典預(yù)訓(xùn)練網(wǎng)絡(luò)———VGG16、Xception、ResNet50及MobileNet進(jìn)行遷移學(xué)習(xí)。

在上述預(yù)訓(xùn)練網(wǎng)絡(luò)的卷積基后方添加分類器模塊用于APTB與CAP的分類，其結(jié)構(gòu)及超參數(shù)設(shè)置采用網(wǎng)格搜索確定，使用Sigmoid激活函數(shù)用于輸出患APTB的概率。損失函數(shù)采用二分類交叉熵，評(píng)價(jià)指標(biāo)采用準(zhǔn)確率。批尺寸為20，共訓(xùn)練100個(gè)循環(huán)

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS25.0軟件分析數(shù)據(jù)。計(jì)數(shù)資料以例 （%） 表示，2組比較行 χ² 檢驗(yàn)。服從正態(tài)分布的計(jì)量資料以 表示，2組比較行獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。4種預(yù)訓(xùn)練網(wǎng)絡(luò)在訓(xùn)練完成后分別選擇在驗(yàn)證集準(zhǔn)確率最高的模型作為最優(yōu)模型，并計(jì)算該模型在測(cè)試集的準(zhǔn)確率。繪制4種網(wǎng)絡(luò)最優(yōu)模型在測(cè)試集的ROC曲線，計(jì)算AUC、敏感度、特異度、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值、陰性預(yù)測(cè)值及F1得分評(píng)價(jià)模型的區(qū)分度。4種模型AUC的比較采用DeLong檢驗(yàn)。Bootstrap重復(fù)抽樣1O00次用于繪制4個(gè)模型的校準(zhǔn)曲線。采用決策曲線分析評(píng)價(jià)模型的凈獲益。以 Plt;0.05 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.12組一般資料比較

2組性別構(gòu)成比及年齡差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均Pgt;0.05 （表1）。

表12組患者的一般資料比較

注：APTB為活動(dòng)性肺結(jié)核，CAP為社區(qū)獲得性肺炎。‘為χ² 值，為t值。

2.2 CNN訓(xùn)練

4種網(wǎng)絡(luò)訓(xùn)練100個(gè)循環(huán)的準(zhǔn)確率和損失變化顯示，VGG16和ResNet50在訓(xùn)練集與驗(yàn)證集中的性能相近，表明網(wǎng)絡(luò)擬合、性能和泛化能力較好。Xception和MobileNet在訓(xùn)練集與驗(yàn)證集模型訓(xùn)練開始時(shí)便出現(xiàn)分離，訓(xùn)練集準(zhǔn)確率明顯大于驗(yàn)證集，即出現(xiàn)過擬合（圖1）。

VGG16第47次循環(huán)時(shí)在驗(yàn)證集準(zhǔn)確率最高，為0.921，對(duì)應(yīng)的二分類交叉熵為0.974；訓(xùn)練集準(zhǔn)確率為0.956，對(duì)應(yīng)的二分類交叉熵為0.422。Xception在第38次循環(huán)時(shí)在驗(yàn)證集準(zhǔn)確率最高，為0.836，對(duì)應(yīng)的二分類交叉熵為41.289；訓(xùn)練集準(zhǔn)確率為0.813，對(duì)應(yīng)二分類交叉熵為 43.707 。ResNet50在第46次循環(huán)時(shí)在驗(yàn)證集準(zhǔn)確率最高，為0.959，對(duì)應(yīng)的二分類交叉熵為1.587；訓(xùn)練集準(zhǔn)確率為0.948，對(duì)應(yīng)的二分類交叉熵為 1.756 。MobileNet在第81次循環(huán)時(shí)在驗(yàn)證集準(zhǔn)確率最高，為0.869，對(duì)應(yīng)的二分類交叉熵為5.354；訓(xùn)練集準(zhǔn)確率為0.998，對(duì)應(yīng)的二分類交叉熵為0.002。

2.3 模型驗(yàn)證及評(píng)價(jià)

將上述4種網(wǎng)絡(luò)在驗(yàn)證集準(zhǔn)確率最高的模型應(yīng)用于測(cè)試集，其中，VGG16、ResNet50和MobileNet的AUC均高于Xception，也均高于影像醫(yī)師，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均 Plt;0.05 （表2；圖2，3）。

表24種網(wǎng)絡(luò)的最優(yōu)模型及影像醫(yī)師在測(cè)試集的性能

校準(zhǔn)曲線顯示，VGG16、ResNet50及MobileNet最優(yōu)模型的校準(zhǔn)曲線靠近對(duì)角線，表明預(yù)測(cè)值與真實(shí)值接近，即校準(zhǔn)度好，Xception最優(yōu)模型的校準(zhǔn)度較差。影像醫(yī)師的校準(zhǔn)曲線亦靠近對(duì)角線，表明校準(zhǔn)度好（圖4）。

決策曲線分析表明，4種網(wǎng)絡(luò)的最優(yōu)模型及影像醫(yī)師均可在較大概率閾值范圍內(nèi)使患者凈獲益（凈獲益 總診斷正確率-總診斷錯(cuò)誤率），即選擇不同概率閥值時(shí)均可使所有患者凈獲益。其中VGG16的最優(yōu)模型使患者的凈獲益最大（圖5）。

2.4胸片在VGG16卷積基輸出的特征可視化（圖6，7）

圖6a及圖7a分別為APTB和CAP患者的胸片，圖6b及圖7b分別為2張胸片通過VGG16卷積基最后一個(gè)最大池化層提取的特征圖，特征圖大小為（寬 × 高 × 通道：7像素 ×7 像素 ×512 像素），后展平輸入分類器模塊用于圖像分類。最終VGG16最優(yōu)模型預(yù)測(cè)圖6a為APTB的概率為1.000，圖7a為APTB的概率為0.068。

3討論

ImageNet數(shù)據(jù)集包括140萬(wàn)張標(biāo)記圖像，共有1000個(gè)不同類別的自然圖像。CNN在該大型數(shù)據(jù)集學(xué)到特征的空間層次更通用，可重復(fù)應(yīng)用，在處理計(jì)算機(jī)視覺問題中具有很強(qiáng)的可移植性，即遷移學(xué)習(xí)。新分類任務(wù)和原始自然圖像分類任務(wù)可不同，如上述1000個(gè)不同類別中并不包括胸片，但CNN仍能獲得很好的分類性能。因?yàn)檫w移學(xué)習(xí)用于解決本研究的小型圖像數(shù)據(jù)集的分類任務(wù)非常高效，在中央處理器中即可完成訓(xùn)練。表明遷移學(xué)習(xí)技術(shù)在大量自然圖像上學(xué)到的底層特征也有助于醫(yī)學(xué)圖像的分類。

本研究使用ImageNet數(shù)據(jù)集的4種經(jīng)典預(yù)訓(xùn)練網(wǎng)絡(luò)VGG16、Xception、ResNet50及MobileNet的卷積基提取胸片特征。其中VGG16結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單且特征表示強(qiáng)大，初學(xué)者易理解。Xception將標(biāo)準(zhǔn)卷積分解為深度卷積和逐點(diǎn)卷積，大幅降低了計(jì)算量并提升了效率，但其架構(gòu)因與傳統(tǒng)CNN不同需研究者花費(fèi)更多精力理解和優(yōu)化，尤其在小型數(shù)據(jù)集上。ResNet50解決了深層網(wǎng)絡(luò)中的梯度消失問題，其殘差塊使網(wǎng)絡(luò)更有效地學(xué)習(xí)醫(yī)學(xué)影像圖像的復(fù)雜特征，也有助于緩解過擬合問題；但其較大的參數(shù)量對(duì)計(jì)算要求更高。MobileNe專為移動(dòng)和嵌人式設(shè)備優(yōu)化，使用深度可分離卷積顯著減少了參數(shù)量和計(jì)算量，可在較低端硬件快速完成訓(xùn)練，適合在資源受限環(huán)境中運(yùn)行，但分類性能要遜于其他模型。上述4種網(wǎng)絡(luò)各有優(yōu)缺點(diǎn)，研究者可根據(jù)臨床實(shí)際需求開展實(shí)驗(yàn)。本研究中4種預(yù)訓(xùn)練網(wǎng)絡(luò)的最優(yōu)模型在鑒別APTB與CAP胸片任務(wù)中均獲得較高的性能，其中VGG16、

圖44種網(wǎng)絡(luò)最優(yōu)模型及影像醫(yī)師在測(cè)試集的校準(zhǔn)曲線注：VGG16、ResNet50及影像醫(yī)師校準(zhǔn)曲線有重疊圖54種網(wǎng)絡(luò)最優(yōu)模型及影像醫(yī)師的決策曲線分析注：AI代表所有患者為活動(dòng)性肺結(jié)核，None代表所有患者為社區(qū)性獲得性肺炎

ResNet50和MobileNet最優(yōu)模型在測(cè)試集的區(qū)分度及校準(zhǔn)度均較高，且可在較大概率閾值范圍使患者凈獲益，其中VGG16最優(yōu)模型高于其他模型和影像醫(yī)師。

CNN的準(zhǔn)確率受多種因素影響，其中超參數(shù)對(duì)其影響最大。本研究中在預(yù)訓(xùn)練模型的卷積基后方添加分類器模塊的超參數(shù)由網(wǎng)格搜索確定，是在指定的超參數(shù)選擇范圍檢索出最優(yōu)組合，構(gòu)成網(wǎng)絡(luò)的分類器模塊分別添加在4個(gè)預(yù)訓(xùn)練網(wǎng)絡(luò)的卷積基后方，僅幾分鐘就能完成100個(gè)循環(huán)的訓(xùn)練。其中

VGG16和ResNet50在鑒別APTB與CAP胸片數(shù)據(jù)集中擬合良好，無(wú)明顯過擬合，同時(shí)最優(yōu)模型在測(cè)試集中均獲得了較高的分類性能，VGG16最優(yōu)模型的AUC稍高于ResNet50，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。2個(gè)模型及影像醫(yī)師的校準(zhǔn)曲線幾乎與對(duì)角線重合，表明校準(zhǔn)度均較高。在后續(xù)的決策曲線分析中，VGG16最優(yōu)模型的決策曲線均高于其他網(wǎng)絡(luò)和影像醫(yī)師，表明VGG16最優(yōu)模型可使更多患者凈獲益。因此，VGG16最優(yōu)模型為鑒別APTB與CAP胸片的最佳診斷模型。

圖6，7胸片在VGG16卷積基輸出的特征可視化注：圖6為活動(dòng)性肺結(jié)核患者，男，43歲，痰中帶血2周，伴盜汗。圖6a為胸部正位片，示左肺上野斑片狀高密度影，邊界模糊不清，并見厚壁空洞影；圖6b為VGG16卷積基最后一個(gè)最大池化層提取該病例的特征圖。圖7為社區(qū)獲得性肺炎患者，男，32歲，咳嗽伴發(fā)熱 8d 圖7a為胸部正位片，示左肺上中野斑片狀高密度影，邊界模糊不清；圖7b為VGG16卷積基最后一個(gè)最大池化層提取該病例的特征圖

Hwang等[]開發(fā)了基于胸片的深度學(xué)習(xí)自動(dòng)檢測(cè)算法檢測(cè)APTB和健康人群胸片，結(jié)果表明深度學(xué)習(xí)算法鑒別2組的AUC達(dá) 0.911～1.000 ，顯著高于影像科醫(yī)師。Heo等[12]對(duì)比了多種預(yù)訓(xùn)練網(wǎng)絡(luò)鑒別APTB與健康人群胸片的效能，發(fā)現(xiàn)VGG19的AUC最高（0.9075），并進(jìn)一步將人口學(xué)資料（性別、年齡、身高和體質(zhì)量）納入分析后，VGG19的AUC僅提高至0.9213，且添加一個(gè)人口學(xué)變量時(shí)AUC的提高并不顯著。本研究2組患者的性別構(gòu)成比及年齡差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，對(duì)模型的鑒別任務(wù)無(wú)意義，因此未將人口學(xué)資料納人模型。Lakhani等[13]采用AlexNet及GoogLeNet網(wǎng)絡(luò)鑒別APTB與健康人群的胸片，比較了使用預(yù)訓(xùn)練與未經(jīng)訓(xùn)練模型、是否應(yīng)用圖像增強(qiáng)對(duì)模型性能的影響，結(jié)果表明預(yù)訓(xùn)練網(wǎng)絡(luò)的AUC高于未訓(xùn)練模型，且應(yīng)用圖像增強(qiáng)模型的AUC高于未應(yīng)用圖像增強(qiáng)模型。圖像增強(qiáng)技術(shù)除能提高模型性能外，還可降低模型訓(xùn)練的過擬合問題。本研究在訓(xùn)練前未使用圖像增強(qiáng)技術(shù)，是因?yàn)槭褂脠D像增強(qiáng)模型訓(xùn)練速度慢且存儲(chǔ)消耗大，中央處理器無(wú)法承擔(dān)明顯增加的計(jì)算負(fù)荷，但最終結(jié)果仍獲得有較高分類性能的CNN模型。

CNN對(duì)鑒別APTB與健康人群胸片具有優(yōu)勢(shì)[14-15]，但存在潛在風(fēng)險(xiǎn)，因CNN隨訓(xùn)練進(jìn)行權(quán)重不斷優(yōu)化，可能學(xué)會(huì)的映射僅能鑒別正常胸片與異常胸片[16]，而非鑒別APTB與健康人群。因此，本研究將CAP作為對(duì)照組。有研究顯示，聯(lián)合病灶區(qū)域和淋巴結(jié)區(qū)域的CT影像組學(xué)特征模型鑒別兒童APTB與CAP的AUC為 0.957^[4] 。CT影像組學(xué)聯(lián)合臨床模型在測(cè)試集和驗(yàn)證集的預(yù)測(cè)性能分別為0.888和0.850^[17] 。另有研究表明基于胸片開發(fā)的深度學(xué)習(xí)模型用于預(yù)測(cè)CAP患者30d死亡率的性能較好[18]本團(tuán)隊(duì)基于胸片對(duì)兩者的鑒別，僅采用了VGG16一種預(yù)訓(xùn)練網(wǎng)絡(luò)[3]。本研究進(jìn)一步探討了4種具有代表性的預(yù)訓(xùn)練網(wǎng)絡(luò)分別進(jìn)行訓(xùn)練、驗(yàn)證和評(píng)價(jià)，同時(shí)補(bǔ)充了與影像醫(yī)師的比較，擴(kuò)展了胸片聯(lián)合CNN的臨床應(yīng)用范圍的實(shí)用性。

本研究存在以下局限性： ① 僅選擇CAP作為對(duì)照組，胸部其他病變可能對(duì)模型的應(yīng)用存在潛在影響，未來(lái)應(yīng)進(jìn)一步完善肺部疾病譜，構(gòu)建適合更多病種的深度學(xué)習(xí)工具。 ② 樣本量有限，未對(duì)APTB及CAP進(jìn)一步分型。 ③ APTB患者可能伴免疫損害或同時(shí)罹患肺部感染，存在潛在分組偏倚。 ④ 為多中心回顧性研究，大部分患者臨床癥狀和實(shí)驗(yàn)室檢查缺失，未來(lái)應(yīng)開展前瞻性研究，訓(xùn)練上述參數(shù)以提高臨床意義。 ⑤ 采用的深度學(xué)習(xí)分析技術(shù)方法較基礎(chǔ)，未來(lái)應(yīng)加強(qiáng)與理工科專家的深人合作研究。

綜上所述，遷移學(xué)習(xí)技術(shù)對(duì)于APTB與CAP胸片有較高的鑒別診斷價(jià)值，在大規(guī)模體檢中有較大的應(yīng)用潛力。

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