多b值DWI影像組學特征穩定性、可重復性及其對肝硬化的診斷效能

[Abstract]Objective：Toevaluatethestabilityrepeatabilityanddiagnosticvalueofmulti-b-valueDWIradiomicsfeatures inlivercirrhosis.Methods：DWIdatasetswithmulti-b-valueof126cirhosispatientsinthelivercirhosisgroupand 102healthyvoluntersinthecontrolgroupwerecolected.Then，9OradiomicsfeatureswereextractedfromDWIimages.The variation was evaluated by the percentage coefficient of variation （ % COV），and the concordance correlation coefficient （CCC） wasappliedtoassesstherepeatabilityofDWIimages.Thefeatureswiththelowvariabilityandhighrepeatabiltyacross dferentb-valuesandpatientswereobtained.Another53livercirhosispatientsand53healthycontrolswerecollectedasthe externalvalidationcohortforevaluatethediagnosticeficiencyofradiomicsfeaturesforlivercirhosis.ROCcurveswereused toevaluatethediagnosticeficiencyofradiomicsfeaturesforlivercirrhosis.Results：Twenty-sixradiomicfeatureshadlow variation （ % COv lt; 20 % ）with multi-b-value and different patients.Thirteen features，such as GLRLM-RLNUN，GLCM-J.Entropy， between the liver cirrhosis group and the control group were statistically significantly different（all Plt;0.05 ）.The radiomics featureswithhigherrepeatabilitywereextractedfromDWIimagewithneighborbvalues.Intheexternalvalidationcohort， GLRLM-RLNUN，GLDM-DNUN，GLCM-J.EntropyGLCM-SumEntropy，IH-EntropyhadtheAUCsof0.924，0.967，0.865，0.891， andO.887，respectively.Conclusions：Therearevaryingdegreesofvariationinradiomicfeaturesextractedfrommulti-b-value DWI images.The featuresderivedfromnearbyb-value DWIhave higherrepeatibilty.GLRLM-RLNUN，GLCM-J.Entropy， GLCM-SumEntropy，IH-EntropyandGLDM-DNUNcanbeservedasnon-invasive biomarkers fordiagnosisof liverciosis. [Key words] Liver cirrhosis;Radiomics;Difusion weighted imaging;Magnetic resonance imaging

肝硬化是多種慢性肝病進展至以慢性炎癥、彌漫性纖維化、假小葉形成、肝內外血管增殖為特征的病理階段，早期診斷至關重要[1-2]。DWI可提供不同b值下的組織擴散信息，在肝硬化早期診斷方面具有較高價值[3]，但目前無統一的b值標準。b值 gt; 100s/mm² 的高DWI可提供正常肝實質與病變之間的對比信息，從而增強對局灶性肝病變的檢測[4；而低b值DWI往往反映血液灌注[5]。隨著b值的增加，擴散序列的檢測也更靈敏，但圖像SNR下降[6]。因此，b值對定量成像特征有較大的影響。

影像組學是從影像圖像中提取大量定量成像特征，并通過數據挖掘獲取特征參數的新技術。通過組學獲得的影像標志物，可為疾病診斷和預后評估提供支持[7-8]。研究表明，紋理特征與肝臟疾病具有很強的相關性[9-I1]。通過對DWI圖像進行紋理分析，提取出相應的紋理特征參數，其在疾病診斷中具有較高的價值[2，12]。不同b值下DWI圖像可反映不同的病理生理過程[13]。Becker等[14]研究指出，在多個器官中，影像組學特征與b值相關。通過大量組學特征篩選，獲得在不同受試者及b值間變異較小的組學特征是近年來多b值DWI研究的一個重要方向。本研究旨在評估早期肝硬化患者多b值DWI影像組學特征的穩定性、可重復性。

1資料與方法

1.1一般資料

收集2021年1月至2023年12月中國人民解放軍聯勤保障部隊第九六 0 醫院確診的肝硬化患者152例。納入標準：肝臟形態正常，病理證實為肝硬化，無介入治療史。排除標準：圖像有偽影，肝臟形態異常、有大量腹水及較大占位性病變。最終納入126例（肝硬化組），年齡 28～81 歲，平均 （55.16± 11.08）歲。同時招募102例健康被試者作為對照組，年齡32～74歲，平均 （47.11±13.37） 歲。為驗證影像組學特征對肝硬化的診斷效能，另收集106例作為外部驗證集，其中肝硬化53例，年齡 19～79 歲，平均 51.34±16.02 ）歲；健康被試者53例，年齡21～76 歲，平均 （43.63±12.57） 歲。本研究經醫院醫學倫理委員會審批[批號：（2022）科研倫理審第（003）號]。

1.2儀器與方法

采用GE 3.0T Discovery MR 750。掃描序列 及參數：IVIM-DWIEPI序列，TR 10 000ms ，TE 66.1ms ，層厚 7mm ，矩陣 256×256 ，平面內分辨率 1.56mm×1.56mm，b 值為 0，20，50，100，200，400 800，1000，1200，1500s/mm² 。b值 ≤200s/mm² ，激勵 次數 1;400-800s/mm² ，激勵次數 3;?1 000s/mm² 激勵次數6。每個b值的掃描時間為 120～235 So

1.3 VOI勾畫

由2位具有20年以上工作經驗的腹部放射科醫師在MIM軟件（www.mimsoftware.com）中劃定VOI：① 將 T₁WI 圖像與 b=0s/mm² 時的DWI圖像配準，剛性配準基于歸一化互信息，配準過程包括初始對齊、選擇不同變換參數（平移、旋轉、縮放等），計算NMI值、迭代優化算法，最終實現最佳配準。 ② 以 T₁WI 為參考，避開下腔靜脈、門靜脈和匯管區域，由1位具有20年以上工作經驗的影像科副主任醫師在 b= 0s/mm² DWI圖像上于肝臟Ⅱ/II、V/V和VII段勾畫直徑 20mm. 高 14mm 的圓柱形VOI，并由另一位醫師對VOI進行檢查，如有分歧，請第3位副主任醫師確認（圖1）。 ③ 將 b=0s/mm² 中的VOI映射到其他9個b值的DWI圖像上。

圖1 時DWI圖像上肝實質中的3個V0I注：患者，男，64歲。圖 la～lc 示 VOI₁ VOI和 VOI₃ 分別位于右肝后葉上段（VII段）肝尾狀葉（V/VI段）和左肝葉（II/I段）

1.4 特征提取

使用開源軟件3D SlicerRadiomics（www.slicer.org）從每個VOI中提取90個影像組學特征[15]，分為4類：① 一階強度直方圖（first-order intensity histogram，IH）

特征17個； ② 灰度級共生矩陣（gray-levelco-occurrence matrix，GLCM）特征22個； ③ 灰度游程矩陣（graylevelrun-length matrix，GLRLM）特征16個; ④ 灰度 尺度空間矩陣（gray-level size-zone matrix，GLSZM）

特征16個、鄰域灰度差異矩陣（neighboringgray tonedifferencematrix，NGTDM）特征5個和灰度依 賴矩陣（gray level dependence matrix，GLDM）特征 14個。其中 ④ 中特征屬于紋理特征。為提高特征值 可重復性，對DWI圖像強度值進行離散化處理[16]，并 重新縮放[17]

1.5 統計學分析

使用MatLab2022a軟件完成數據處理分析。為評估不同b值對影像組學特征的影響，計算在不同b值及患者DWI圖像中每個影像組學特征的變異系數%COV= 特征的標準差 ×100% 百分比 （%COV） ） ，統特征的平均值計分析時使用%COV的絕對值， %COVlt;20% 表明該特征變異較小， 20%～lt;50% 為中等變異， ?50% 為變異較大[18]。采用一致性相關系數（concordance correla-tion coefficient，CCC）[19-20]評估不同b值DWI圖像的可重復性，公式如下： A其中， x 和 y 為不同 b 值下DWI圖像提取的特征值向量 ?_?σ 和 μ 分別為 x 和 y 的標準差和平均值。 CCCgt; 0.8為可重復性較高。不同b值間CCC的差異行配對Φ_t 檢驗。影像組學特征組間比較采用獨立樣本 χ_t 檢驗。采用ROC曲線評估組學特征對肝硬化的診斷效能。各影像組學特征AUC的比較行DeLong檢驗。以 Plt;0.05 為差異有統計學意義。

2結果

2.1影像組學特征穩定性

采用 %COV 評估多b值DWI圖像90個影像組學特征的穩定性（表1）。其中，26個（ 28.89% ）特征在不同b值下變異較小，包括2個IH、8個GLCM、6個GLRLM、5個GLSZM、1個NGTDM特征和4個GLDM特征；36個（ 40.00% 特征呈中等變異，包括10個IH、6個GLCM、6個GLRLM、6個GLSZM、2個NGTDM和6個GLDM特征；余28個 （31.11% ）特征變異較大。3個VOI中體素強度平均值隨b值增加，衰減趨勢幾乎相同（圖2），表明描述像素分布的一階特征受b值影響更大。

2.2不同b值DWI圖像的組學特征的可重復性

不同b值間DWI圖像組學特征的CCC結果見圖3。CCC分析顯示，從鄰近b值圖像中提取的組學特征可重復性較高，尤其是以下4種相鄰b值情況下，當

800，1000，1200s/mm² 和 1000，1200，1500s/mm² 時重復性最高（均 CCCgt;0.8 ）。 b 值差異較大的DWI圖像的CCC較低，如 b=0，1 500s/mm² 時，CCC為0.189±0.120 。

2.3不同患者間影像組學特征的穩定性

不同患者間DWI圖像的組學特征的 Δ%COV 結果見圖4。34個特征（ 37.78% 變異較小，28個 （31.11% ）呈中等變異，余28個 （31.11% ）變異較大。

進一步，對不同b值間變異較小的26個特征（表1）在不同患者間的穩定性進行分析。26個組學特征的原始數據（表2），大多數特征數據較穩定，波動范圍相對較窄，其中14個特征的平均值 lt;1，9 個特征的平均值 lt;10 ，余GLRLM-RLNU、GLDM-DNU和GLSZM-SZNU特征的平均值 gt;100 。對該26個特征行組間比較，結果顯示肝硬化組和對照組中13個特征值差異有統計學意義，尤其是GLRLM-RLNUN、GLCM-J. Entropy、GLRLM-LRE、GLCM-SumEntropy、IH-Entropy和GLDM-DNUN6個特征的組間差異較大 Plt;0.001 ）。

2.4影像組學特征對肝硬化的診斷效能

GLRLM-RLNUN、GLCM-J.Entropy、GLRLM-LRE、GLCM-SumEntropy、IH-Entropy 和 GLDM-DNUN 在多b值間、不同患者間均具有較好穩定性。ROC曲線顯示，在外部驗證集中，2個非均一性依賴的特征（GLRLM-RLNUN和GLDM-DNUN）和3個熵依賴的特征（GLCM-J.Entropy、GLCM-SumEntropy 和 IH-Entropy）的AUC分別為 0.924，0.967，0.865，0.891 和0.887（均 Plt;0.005 ），表明這5個特征對肝硬化具有較高的診斷效能；GLRLM-LRE的AUC為O.513，診斷效能差（圖5）。DeLong檢驗顯示，GLRLM-RLNUN和GLDM-DNUN具有更高的診斷效能，其中GLDM-DNUN診斷效能顯著高于GLCM-J.Entropy（ Z=2.03 ，P=0.019 ）和IH-Entropy（ Z=1.75 P=0.032 ），GLRLM-RLNUN 顯 著 高于 GLCM-J.Entropy（ Z=1.61 ， P= 0.039）；而GLRLM-RLNUN、GLDM-DNUN、GLCM-SumEntropy兩兩比較，差異均無統計學意義（均Pgt;0.05 ）。

3討論

本研究采集肝硬化患者多b值DWI圖像數據集，分析影像組學特征在不同b值與患者間的穩定性，評估不同b值DWI特征的可重復性，并獲得5個在b值與患者間穩定性均較好的特征參數，作為肝硬化診斷的潛在標志物。本研究較其他DWI研究[21-22]使用了相對更多的特征數據。經外部驗證集分析顯示，2個非均一性依賴的特征GLRLM-RLNUN和GLDM-DNUN，以及3個熵依賴的特征GLCM-Joint.Entropy、GLCM-SumEntropy和IH-Entropy具有較好的診斷效能，表明多b值DWI影像組學特征參數可作為肝硬化早期診斷的潛在影像標志物。

表1不同b值下DWI圖像90個影像組學特征的%COV變異情況

注：按照 %COV 值從低到高排序， %COV 為變異系數百分比。

本研究變異較小的系數特征中，一階統計直方圖特征的數量明顯少于紋理特征。原因可能是：一階直方圖特征是基于體素直接強度或強度直方圖（用于描述圖像VOI內體素的分布）計算獲得，對體素強度高度敏感。隨b值增加，信號強度和SNR逐漸衰減。相比之下，紋理特征的計算更復雜，其通過統計具有相似對比度值的體素間的相互關系，從而量化腫瘤內異質性[23]。紋理特征的統計相關性（尤其是GLCM和GLRLM特征）受體素強度的影響較小。

圖2不同b值DWI圖像3個VOI的體素強度平均值注：隨b值增加，3個VOI的體素強度平均值呈下降趨勢圖3不同b值DWI圖像組學特征的平均一致性相關系數（CCC）注：根據相應行和列b值的DWI特征值計算得出CCC圖4不同患者DWI圖像組學特征的變異系數百分比 %COV ）絕對值注： gt;87 的特征值在圖中顯示，順序與表1相同

表22組變異較小的26個影像組學特征的特征值比較

由于不同b值圖像中信號強度變化受一階特征和紋理特征影響[24]，DWI圖像的穩定性與b值有關。對于多b值DWI圖像，從鄰近b值DWI圖像中提取的影像組學特征可重復性更高，如 b=0，20，50，100

200s/mm² 條件下的DWI圖像。同時，為探究肝硬化的組學特征在不同患者間的穩定性，本研究分析了每張b值DWI圖像中每個特征的變異系數，共26個特征具有較高的穩定性，在不同b值間變異系數均較小，且在不同患者間的變異系數標準偏差非常小，表明這些特征可用于表征肝硬化。26個特征中13個在肝硬化組與對照組差異有統計學意義，尤其是GLRLM-RLNUN、GLCM-J.Entropy、GLCM-LRE、GLCM-SumEntropy、IH-Entropy 和GLDM-DNUN 6個影像學特征。外部驗證集中，GLCM-J.Entropy、GLCM-SumEntropy、IH-Entropy3個熵依賴的特征反映了圖像紋理的不均勻性或復雜性，而GLRLM-RLNUN、GLDM-DNUN2個非均一性依賴的特征則反映了整個圖像的均勻性[25-26]。肝硬化組GLCM-J.Entropy、GLCM-SumEntropy、IH-Entropy3個特征值較對照組更高，而GLRLM-RLNUN、GLDM-DNUN2個特征值變化趨勢并不一致。

圖56個影像組學特征在外部驗證集中的ROC曲線注：圖 5a～5f 分別為GLRLM-RLNUN、GLCM-J.Entropy、GLRLM-LRE、GLCM-SumEntropy、IH-Entropy和GLDM-DNUN在外部驗證集的ROC曲線

本研究的不足：由于為回顧性初步分析，在獲取DWI圖像時未同步獲取ADC圖，且缺乏基于Child-Pugh的肝硬化分級數據，利用影像組學特征預測肝硬化分級是未來的研究方向；僅在單一機構開展，未來需通過多中心驗證以增強結論的普適性，并前瞻性地收集包含DWI和ADC的肝硬化大樣本隊列，進行深入研究。

綜上所述，從不同b值DWI圖像中提取的影像學特征存在不同程度的差異，且從鄰近b值DWI圖像中提取的特征具有更高的可重復性。此外，GLRLM-RLNUN、GLCM-J.Entropy、GLCM-SumEntropy、IH-Entropy和GLDM-DNUN5個組學特征在不同b值與患者間具有較高的穩定性和可重復性，有望成為肝硬化診斷的無創生物標志物。

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