難治性高血壓，不再難治？

吃了好幾種藥，血壓還是降不下來？一種新藥或帶來轉機。

近期，《新英格蘭醫學雜志》發布降壓新藥Baxdrostat的Ⅲ期臨床試驗結果，研究發現，對于已吃了兩到三種降壓藥但血壓仍未達標的患者，Baxdrostat具有明顯的降壓效果。

根據中國醫學科學院阜外醫院研究人員8月發表于《醫學》雜志的調查數據，2021—2022年，我國成人高血壓患病率已達到31.6％，但控制率僅為12.9％。北京大學人民醫院心血管內科主任醫師孫寧玲接受《中國新聞周刊》采訪時進一步指出，在我國，10％—15％的高血壓患者屬于難治性高血壓，這類患者往往伴隨著更高的心臟、腎臟，甚至大腦等器官損害的風險。

為何難治？

難治性高血壓，是指患者在改善生活方式的基礎上，規律服用了3種降壓藥一個月后，血壓仍高于140/90毫米汞柱，或至少需服用4種藥物才能使血壓達標的情況。

孫寧玲表示，難治性高血壓的發病機制較為復雜。醫生在診斷過程中需要“辨別真假”，排除假性的情況，比如，一些患者藥量沒吃夠、服藥不規律，或同時服用影響血壓的藥物等。此外，有些患者一見到醫護人員就會緊張，導致測血壓時結果偏高，這種情況叫作“白大衣效應”。如果僅依靠診室血壓測量，不進行動態血壓監測，很容易給患者誤貼上“難治”的標簽。

而真正的難治性高血壓，常是多種因素導致的，比如交感神經過度興奮、高鹽飲食、動脈硬化等。其中，一種名為“醛固酮”的激素失調，被認為是重要的因素之一。

醛固酮原本是幫助腎臟調節鹽和水的激素。但如果它的水平過高，就會使身體儲存過多鹽和水分，還會讓血管收縮變窄，從而導致血壓上升。而新藥Baxdrostat就像一道“閘門”，安裝在生成醛固酮的合成酶上，通過關“閘門”，能夠從源頭上減少醛固酮的產生，實現降壓效果。

此次發布于《新英格蘭醫學雜志》的研究，是一項多中心、隨機、雙盲、對照的Ⅲ期臨床試驗，共納入794名未控制和難治性高血壓患者。

研究數據顯示，經過12周的治療后，與使用安慰劑的患者相比，每天服用1毫克和2毫克劑量Baxdrostat的患者，高壓分別多降低了8.7和9.8毫米汞柱。孫寧玲指出：“現有多種降壓藥物治療基礎上，加用1毫克的藥物，能實現這樣的額外降壓效果，表明該藥物能為血壓控制帶來進一步改善。”她進一步解釋，高壓每降低5毫米汞柱，發生主要心血管事件和卒中的風險就能減少約20％。因此，這款新藥有望幫助患者降低嚴重疾病和死亡的風險。

試驗后期，研究人員進行了停藥評估，發現停止使用Baxdrostat后，患者的血壓仍能夠得到控制，孫寧玲表示：“這也說明即使停藥，血壓回升的幅度也較小，表明了藥效具有較好的持續性。”

高鉀血癥風險仍需關注

盡管Baxdrostat在試驗中降壓效果顯著，但它可能引發高鉀血癥風險。

根據國內發布的相關專家共識，建議血鉀水平超過5.0 毫摩爾/升即診斷為高鉀血癥。美國華裔心臟協會主席李華貴向《中國新聞周刊》表示，在美國，醫生通常建議將血鉀水平控制在5.2 毫摩爾/升以下，但上述試驗數據顯示，服用Baxdrostat的患者中，有6.1％—11％的人血鉀超過5.5 毫摩爾/升，而安慰劑組只有0.4％。李華貴指出：“考慮所有試驗病人都在服用利尿劑，沒有用利尿劑的條件下，血鉀升高的風險可能會更高。”此外，部分服藥患者出現腎功能指標的下降，雖然目前看來或是暫時現象，但長期是否會影響腎臟，仍然缺少數據支撐。

BaxdrostatⅢ期臨床試驗的主要研究者之一、上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院高血壓科主任王繼光接受《中國新聞周刊》采訪時表示，從總體數據上看，患者出現高鉀血癥的比例不是很高，且風險相對可控。絕大多數患者復查時血鉀水平有所下降，僅約1％的患者兩次測量均超過6.0毫摩爾/升。但他同時強調：“盡管如此，高鉀血癥始終是一個需要高度關注的問題。”

王繼光進一步解釋，由于該Ⅲ期臨床試驗主要在歐美人群中進行，其高血鉀風險與當地飲食習慣有關，尤其是美國廣泛使用含鉀替代鹽，可能導致鉀攝入量偏高。而中國及其他亞洲地區人群，日常鉀攝入量較低，因此高鉀血癥的實際風險可能有所不同。“但在中國，我們也需要特別注意腎功能的問題。本次研究選擇的是腎功能正常的患者，未來在臨床應用時，仍需謹慎評估患者的腎功能狀態。”

孫寧玲認為，由于Baxdrostat本身具有“保鉀排鈉”的特性，也就是說，它容易使血鉀升高、促進鈉的排出，因此，臨床應用中，需要嚴格把握適應證與禁忌證。例如，應避免與補鉀藥物聯用，有嚴重腎功能不全的患者也應謹慎使用。

中國患者或受益更多

“實際上，近年來高血壓藥物的研發已經進入了瓶頸期。Baxdrostat是過去十年來為數不多的新藥之一。”孫寧玲指出，過去治療難治性高血壓，常用的一類藥物叫作鹽皮質激素受體拮抗劑。這類藥物的作用機制并非直接減少醛固酮，而是通過抑制鹽皮質激素受體，堵住醛固酮發揮作用的“閘門”，但這可能使身體產生誤判，反而促進醛固酮更多生成，甚至帶來一系列副作用：例如男性患者可能出現乳房發育、疼痛等不良反應。而后續研發的新藥如依普利酮，雖然副作用減少，但降壓效果也相對較弱。近年來，還出現了非奈利酮等更新的藥物，但目前主要用于治療糖尿病或心力衰竭的患者。

孫寧玲強調，相比之下，Baxdrostat的作用機制更加精準，能夠從源頭減少醛固酮的生成，同時不會影響其他類似的激素。

王繼光分析稱，高血壓藥物研發之所以陷入瓶頸，一定程度上是由于現有藥物已經覆蓋多種作用機制。理論上，若能充分、合理地應用現有藥物，大多數患者的高血壓可得到有效控制。然而，如果缺少新藥問世，可能會導致學科發展動力和專業支持逐漸減弱。目前，關于Baxdrostat的多項臨床試驗仍在推進，探索高血壓、心力衰竭、慢性腎臟病等疾病的治療效果。“它有望成為難治性高血壓治療的一個重要選擇，當然，還需更多研究來推進。”

從病理機制分析，Baxdrostat可能尤其適用于中國高血壓患者。多名受訪專家指出，由于我國人群飲食偏咸，普遍鹽攝入量較高，而Baxdrostat作為調節水鹽代謝的藥物，也許能為中國患者帶來更多的獲益。

“當務之急是提高知曉率”

多位受訪專家向《中國新聞周刊》表示，除了藥物治療，近年來一種名為腎動脈去交感神經交融術（RDN）的手術療法，也在難治性高血壓治療領域快速發展。2024年，已有兩款RDN手術設備在我國獲批，投入使用。不過，RDN手術并非適合所有患者，它更適用于腎素水平增高等特定的患者，且手術成本更高，更需要依賴醫生專業的判斷。

目前，我國難治性高血壓管理仍然面臨多方面的挑戰。孫寧玲表示，最突出的問題在于患者治療依從性較差，用藥不規律的現象普遍。此外，許多患者未能進行動態血壓檢測，難以全面、準確地掌握自己的血壓狀況。她特別強調：“應依據《中國高血壓防治指南》所提出的‘分級、分期、分型’原則，有針對性地、精準地對高血壓患者進行管理。”

王繼光認為，我國防控難治性高血壓最大的問題是患者治療太晚，其根源在于公眾對高血壓的知曉率低。由于平常不常測量血壓，很多患者出現明顯癥狀時，往往大動脈彈性已明顯下降，甚至出現腎臟功能受損的情況，治療起來更加困難。“因此，當務之急是提高公眾對高血壓的知曉率。同時，社區醫生應掌握規范用藥的原則，專科醫生則需提高對繼發性高血壓的篩查與診治能力，整體提升高血壓的治療與管理水平。此外，也要進一步加強藥物的研發創新，為不同臨床特征患者提供更多安全、有效的選擇。”