血清LRG1、bFGF水平與上皮性卵巢癌患者臨床病理特征及術后復發的關系

Doi：10.3969/j.issn.1673—5293.2025.08.015

[摘要]目的探究上皮性卵巢癌患者血清富亮氨酸 α-2 糖蛋白1（LRG1）、堿性成纖維細胞生長因子（bFGF）水平與其臨床病理特征及術后復發的關系。方法納入2021年1月至2022年4月本院收治的136例上皮性卵巢癌患者為研究組，其中，56例術后檢查又見癌灶即復發，80例術后無復發，另納入136例同期體檢健康人群為對照組。酶聯免疫吸附法（ELISA）檢測各組血清LRG1、bFGF表達水平，并以研究組表達量的均值分為高表達組和低表達組;K-M曲線分析LRG1、bFGF表達與患者術后復發的關系； Cox 回歸分析患者術后復發的影響因素；受試者工作特征（ROC）曲線分析預測術后復發的潛在價值。結果與對照組相比，研究組血清LRG1、bFGF表達均升高 （t=61.683，25.848，Plt;0.05） 。LRG1、bFGF表達與患者淋巴結轉移、腫瘤分化程度、FIGO分期、浸潤深度有關 （χ²=11.855，LL4.284.6.651.4.953，χ²=4.953，L4.953，L7.519，L4.248，Plt;0.05） 。上皮性卵巢癌患者術后2年復發率為 41.18% 。LRG1高表達組患者復發率 53.03% 顯著高于低表達組的 30.00%（χ²=6.002，P=0.014） ，bFGF高表達患者復發率 50.72% 顯著高于低表達組的 31.34%（χ²=6.179，P=0.013） 。上皮性卵巢癌患者復發組血清LRG1、bFGF表達均高于無復發組 （t=42.941，33.686，Plt;0.05） 。LRG1 （HR=2.358，95%CI：1.408～3.948） 和bFGF（ HR=1.633，95%CI：1.179～2.261） 均為患者術后復發的危險因素 （Plt;0.05） 。血清LRG1表達預測術后復發的曲線下面積（AUC）為0.862;bFGF表達預測術后復發的AUC為0.825；二者聯合預測的AUC為0.951，顯著大于LRG10 、bFGF Z=2.561，P=0.010） 單獨預測的AUC。結論上皮性卵巢癌患者血清LRG1、bFGF表達升高，與患者臨床病理特征相關，為術后復發的危險因素，二者聯合具有較高的上皮性卵巢癌患者術后復發預測價值。

[中圖分類號]R174 R174

[文獻標識碼]A [文章編號]1673—5293（2025）08—0098-07

Association of serum LRG1 and bFGF levels with clinicopathological features and postoperative recurrence in epithelial ovarian cancer patients

XIAO Xianhual ，SHEN Yufei2，LV Shuyun1，LIU Fujie3，GAO Xiang4 （1.Department of Gynecology ;2.Third Department of Obstetrics and Gynecology ;3.First Department of Anesthesiology，HandanMaternalandChildHealthHospital，HebeiHandanO56Ooo，China; 4.DepartmentofGynecology，HandanFirst Hospital，Hebei Handan O56OOO，China）

[Abstract]Objective To investigate the association of serum leucine-rich α -2-glycoprotein1（LRGl） and basic fibroblast growth factor（bFGF）levelswithlinicopathologicalfeaturesandpostoperativerecurrence inepithelialovariancancer patients.Methods A totalof136epithelialovariancancerpatientstreatedatourhospitalfromJanuary2O21toApril2022 wereenroledasthestudy group（56 withpostoperativerecurrence，80recurence-free），alongside136healthycontrols.SerumLRGlandbFGFlevels were measuredusing enzymelinked immunosorbent assay（ELISA），with patients stratified into high/lowexpresion groups basedon meanvaluesKaplan-Meiercurvesaalyzdrecurrence-freesurvial，Coxegreiondentifidrecurrenceiskfactorsndreceer operating characteristic（ROC）curves evaluated predictivevalue.Results Comparedwith thecontrol group，the study group exhibited significantly elevated serum LRGl and bFGF levels （ t=61.683 and 25.848，respectively， Plt;0.05 ）.LRGl and bFGF expressiondemonstratedsignificantassociations withlymph ndemetastasis，umordiferentiation grade，FIGOstage，andinvasion depth （ χ²=11.855，4.284，6.651 and 4.953 for LRG1， χ²=4.953，4.953，7.519 and 4.248 for bFGF，respectively， Plt;0.05 ）.The 2-year postoperative recurrence rate of epithelial ovarian cancer patients was 41.18% .The recurrence rate of LRG1 high expression group was 53.03% ，which was greatly higher than the low expression subgroup （30.00%，χ²=6.002，P=0.014） ，while high-bFGF expression subgroup showed higher recurrence （50.72% ）than its low-expression counterpart （31.34%，χ²=6.179，P=0.013） 加 Recurrence patients displayed higher serum LRGl and bFGF levels than recurrence-free patients （ t=42，941 and 33.686， respectively， Plt;0.05 ）.Coxregression identified LRG1 （ HR=2.358，95%CI：1.408–3.948） and bFGF（ HR=1.633，95%CI ： 1.179-2.261）as independent risk factors for recurrence（ .The area under the curve（AUC）of serum LRGl expression in predicting postoperativerecurrence was0.862，thebFGFis0.825，theAUCpredicted bythecombinationof thetwowas0.951， which was greatly larger than LRG1 ，bFGF ∵Z=2.561，P=0.010） . Conclusion Elevated serum LRG1 and bFGFlevelsinepitelialovarancancerpatientsareassociatedwithaggreiveclinicopatolgicalfeaturesereasindepedentrisk factors for postoperative recurrence，and demonstrate high predictive value for recurence when combined.

[Keywords]epithelial ovarian cancer;leucine-rich α-2 glycoprotein 1;basic fibroblast growth factor;clinicopathological feature; recurrence;prediction

卵巢癌是一種常見的婦科致命癌癥，每年全球約有14萬女性死于卵巢癌[1]。卵巢癌有多種類型，其中，最常見的是上皮性卵巢癌。卵巢癌病情隱匿，癥狀不明確，導致超過 70% 的卵巢癌患者在晚期才被確診[2]。經手術、放療和化療等治療后，患者往往表現出較高的術后復發率和死亡率[3]。超過 70% 的國際婦產科聯盟（TheInternationalFederationofGynecologyand Obstetrics，FIGO）I期或IV期卵巢癌患者在術后5年內復發，且一旦復發，卵巢癌患者將無法被治愈[4-5]。因此，準確預測卵巢癌復發對患者康復治療十分必要。富亮氨酸 α-2 糖蛋白1（leucine-richα-2glycoprotein1，LRGl）為富亮氨酸重復序列蛋白家族的重要成員之一，影響內分泌系統疾病、腫瘤疾病等多種疾病的發展[]。在結直腸癌[]和高危腺瘤[8]患者中，均觀察到LRG1表達的上調。Jin等[9表示，肝內膽管癌患者LRG1呈高表達，并與患者術后生存期密切相關。堿性成纖維細胞生長因子（basicfibroblast growth factor，bFGF）通過激活富含絲氨酸/精氨酸剪接因子1（serine/arginine-rich splicing factor l，SRSFl）、富含絲氨酸/精氨酸剪接因子3（serine/arginine-rich splicingfactor3，SRSF3）、絲氨酸/蘇氨酸特異性蛋白激酶（serine/arginine protein kinase1，SRPKl）軸促進血管內皮細胞的存活、遷移和侵襲，有助于肺癌進展[10]。Chen等[1]表示，bFGF在食管癌組織成纖維細胞中高表達，與較差的總生存率相關。Zhang等[12]表示，bFGF的表達和分泌能夠激活絲裂原活化蛋白 激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）-細胞外信號調節激酶（extracellularsignal-regulatedkinase，ERK）通路，增強膠質瘤細胞的DNA修復，抑制凋亡，加快細胞周期，從而導致放射治療后癌癥細胞仍能存活。目前，較少研究涉及LRG1、bFGF在上皮性卵巢癌患者中的表達，且尚不清楚二者在上皮性卵巢癌中的臨床價值。因此，本研究旨在明確上皮性卵巢癌患者中LRG1、bFGF的表達，探究二者與上皮性卵巢癌臨床病理特征及術后復發的關系。

1資料與方法

1.1樣本量計算

，按照公式， Z_α=1.96，α 雙側 =0.05，δ=0.002 0 α_α ：顯著性水平； Z_α ：雙側檢驗0.05，單側0.025時對應的正態分布 Z 值； δ ：容許誤差），卵巢癌的發病率約9/10萬女性[13]，按照 10% 的失訪率，計算樣本數需95例，本研究共納入上皮性卵巢癌患者136例。

1.2一般資料

本研究以2021年1月至2022年4月本院收治的136例上皮性卵巢癌患者為研究組，癌癥類型均為高級別漿液性癌，年齡范圍在 35～81 歲，其中，淋巴結有轉移70例，無轉移66例；腫瘤低分化程度70例，中高分化程度66例；FIGOⅢI/Ⅳ期69例， I/I 期67例；浸潤深度 ?1/2 67 例， lt;1/2 69 例。另納入136例同期體檢健康人群為對照組，年齡范圍在37～79 歲。研究組納入標準： ① 病理學診斷符合上皮性卵巢癌相關診斷標準[14]； ② 基線資料完整； ③ 首次診治； ④ 非哺乳期或妊娠期； ⑤ 患者及其家屬知情，同意配合診治和隨訪。對照組納入標準： ① 機體免疫功能正常，身體健康； ② 認知功能正常； ③ 未合并婦科疾病者。研究組排除標準： ① 合并其他惡性癌癥； ② 合并其他卵巢病變； ③ 患有肝臟、腎臟等臟器嚴重病變； ④ 隨訪期間病例脫落。對照組排除標準同研究組。本研究不涉及個人隱私和商業利益糾紛，已通過醫院醫學倫理委員會批準進行（批號：20200108）。

1.3研究方法

1.3.1樣品收集

空腹靜脈血的收集于研究組術前24h、對照組體檢當天進行，采血量為 5mL ，離心后取上層清液進行相關檢測。

1.3.2血清LRG1、bFGF表達水平測定

不同組別血清LRG1、bFGF的表達量的測定采用酶聯免疫吸附法（enzymelinkedimmunosorbentassay，ELISA）。LRG1ELISA試劑盒生產商為武漢華美生物工程有限公司（貨號：CSB-E12962h）；bFGF試劑盒生產商為英國abcam公司（貨號：ab99979），具體實驗步驟按照相關說明書進行各項操作。根據LRG1、bFGF表達量的均值對上皮性卵巢癌患者進行分組， ? 均值的為高表達組，lt;均值的為低表達組。

1.4隨訪與分組

本研究上皮性卵巢癌患者均由同一經驗豐富主任醫師在同一地點進行腹腔鏡手術，術前術后進行相同治療操作。出院后與患者保持術后2年的隨訪記錄，截至到2024年4月。根據術后臨床及影像學檢查是否又見癌灶分為復發組（ （n=56 ）和無復發組中 Φ_?n=80 ）。

1.5統計學分析

本研究的統計分析均在SPSS26.0中進行。計量數據滿足正態分布以平均值士標準差（ 形式表示， χ_t 檢驗比較組間差異；不滿足正態分布以M（P₂₅，P₇₅ ）表示，組內比較行Wilcoxon檢驗，組間比較行Mann-Whitney U 檢驗。計數數據以例數（百分比） [n（%）_-^- 形式表示，卡方檢驗比較組間差異。K-M曲線分析血清LRG1、bFGF表達與患者復發的關系。Cox回歸分析患者復發的影響因素。受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線分析血清LRG1、bFGF表達對上皮性卵巢癌患者復發的預測價值。當且僅當雙側檢驗 Plt;0.05 時，差異具有統計學意義。

2結果

2.1研究組與對照組血清LRG1、bFGF表達水平的比較

與對照組相比，研究組血清LRG1、bFGF表達水平均升高 （t=61.683，25.848，Plt;0.05） 。對照組與研究組在年齡、體質指數（bodymassindex，BMI）、絕經史上無統計學差異（ ΔPgt;0.05Δ 。見表1。

表1研究組和對照組基線資料及血清LRG1、bFGF表達的比較 Table1Comparison of baseline characteristics and serum LRGl and bFGF expression between the study group and the control group

2.2血清LRG1、bFGF表達與患者臨床病理特征的關系

依據LRG1、bFGF表達量的均值108.26、416.92，將上皮性卵巢癌患者分為LRG1高表達組 （? 108.26，n=66 ）與LRG1低表達組 70）組；bFGF高表達組 與bFGF低表達組 （lt;416.92，n=67） 。經檢驗，LRG1、bFGF水平與患者年齡、絕經史無統計學差異 （Pgt;0.05） ：兩者表達與淋巴結轉移、腫瘤分化程度、FIGO分期、浸潤深度有統計學差異 （X²=11.855，4.284 、6.651、4.953， χ²=4.953 、4.953、7.519、4.248， Plt; 0.05），見表2。

表2LRG1、bFGF表達與患者臨床病理特征的關系 [n（%） □

Table2 Association of LRGl and bFGF expression with clinicopathological features

2.3血清LRG1、bFGF與上皮性卵巢癌患者復發的關系

上皮性卵巢癌患者術后2年復發率為 41.18% 。LRG1高表達組患者復發率 53.03% 顯著高于低表達組 30.00%（χ²=6.002，P=0.014） ，bFGF高表達患者復發率 50.72% 顯著高于低表達組 31.34% （χ²=6.179，P=0.013） ，見圖1和圖2。

圖1血清LRG1表達與上皮性卵巢癌患者術后復發的關系 Fig.1Relationship between serum LRGl expression and postoperative recurrence in epithelial ovarian cancer patients

圖2血清bFGF表達與上皮性卵巢癌患者術后復發的關系 Fig.2Relationship between serum bFGF expression and postoperative recurrence in epithelial ovarian cancer patients

2.4復發組與無復發組血清LRG1、bFGF的表達水平

與無復發組相比，復發組血清LRG1、bFGF表達均升高 （t=42.941，33.686，Plt;0.05） ，見表3。

表3復發組和無復發組血清LRG1、bFGF表達的比較 ）

Table 3 Comparison of serum LRGl and bFGF expression between recurrence and recurrence-free subgroups 0

表4Cox回歸分析患者術后復發的影響因素

2.5Cox 回歸分析患者術后復發的影響因素

以上皮性卵巢癌患者術后有無復發（有 =1 無 =0 ）為因變量，以淋巴結轉移（有 =1 ，無 =0 ）、腫瘤分化程度（低分化 =1 ，中/高分化 =0 ）、FIGO分期（Ⅲ/V期 =1 I/I 期 =0 ）、浸潤深度 （?1/2=1 lt;1/2=0 ）、LRG1（實測值）及bFGF（實測值）為自變量進行Cox回歸分析。淋巴結轉移、腫瘤分化程度、FIGO分期、浸潤深度、LRG1和bFGF均為患者術后復發的危險因素（ HR=3.175，5.326，2.857 ，6.314，2.358，1.633，95%CI：1.416～7.119，1.286～ ²2.056，1.447～5.640，2.460～16.208，1.408～3.948 、1.179～2.261 Plt;0.05 ），見表4。

Table 4Cox regression analysis of risk factors for postoperative recurrence

2.6血清LRG1、bFGF表達對上皮性卵巢癌患者術后復發的預測價值

由ROC曲線分析可知，血清LRG1表達預測上皮性卵巢癌患者術后復發的曲線下面積（areaunderthecurve，AUC）為 0.862（95%CI：0.786～0.938） ，截斷值為 99.850ng/mL ，度為 78.60% ，特異度為 95.00% ：bFGF表達預測患者術后復發的AUC為0.825（95%CI：0.740～0.911） ，截斷值為 409.728pg/mL 靈敏度為 73.20% ，特異度為 95.00% ；二者聯合預測的AUC為 0.951（95%CI：0.908～0.994） ，顯著大于LRG1單獨預測的AU C（Z=1.988，P=0.047） ，顯著大于bFGF單獨預測的 AUC（ Z=2.561 ， P= 0.010）。LRG1、bFGF聯合預測的靈敏度為92.90% ，特異度為 93.70% 。見圖3。

圖3LRG1、bFGF預測上皮性卵巢癌患者術后復發的ROC曲線

Fig.3 ROC curves ofLRG1，bFGF，and combined model for predicting postoperative recurrence

3討論

3.1上皮性卵巢癌的特點

卵巢癌嚴重威脅廣大女性同胞的健康，其致死率位于婦科癌癥首位。常見的上皮性卵巢癌是一種起源于卵巢上皮細胞的惡性腫瘤。由于發病早期無明顯癥狀，上皮性卵巢癌的確診多出現在晚期，患者術后效果較差，復發概率較高[2-3]。

3.2LRG1在癌癥中的病理機制及在上皮性卵巢癌中的表達

LRG1主要由肝細胞和中性粒細胞合成，是由8個富亮氨酸重復序列組成的分泌性糖蛋白[15]，其參與多種疾病的信號轉導和發病機制。LRG1在多種癌癥患者血清中呈高表達[7，16]。Xie 等[17]、Hong等[18]發現，LRG1通過介導p38/MAPK信號通路、轉化生長因子 β （transforming growth factor β TGF- _?β 途徑等誘導細胞增殖、遷移和侵襲能力增強，增加癌癥臨床病理特征。此外，異常高表達的LRG1能夠提高細胞色素c誘導細胞凋亡的閾值，抑制細胞凋亡，促進癌癥的惡性進展[19]。 w_u 等[20]表示，外泌體LRG1在上皮性卵巢癌患者尿液樣本中特異性表達，且LRG1高水平與預后不良顯著相關，機制上，LRG1通過激活局灶黏附激酶/蛋白激酶B（focal adhesion kinase/protein kinase B，FAK/AKT）信號通路參與卵巢癌的進展和轉移。本研究中，與健康人群相比，上皮性卵巢癌患者血清LRG1表達升高，提示其可能與疾病發生有關。LRG1表達與上皮性卵巢癌患者淋巴結轉移、腫瘤分化程度、FIGO分期、浸潤深度上有關，推測其可能通過抑制細胞凋亡、促進癌細胞侵襲、轉移，進而促進癌癥進展[17-19]。上皮性卵巢癌患者術后2年復發率為41.18% ，其中，復發患者LRG1表達高于無復發患者，且LRG1高表達患者表現出較高的復發率，提示LRG1可能影響術后復發；推測LRG1可能通過多種信號通路，誘導細胞惡性增殖、轉移，從而導致癌癥復發[6，20]。

3.3bFGF在癌癥中的病理機制及在上皮性卵巢癌中的表達

bFGF最初被認為是一種典型的血管生成誘導劑，近年來，被發現在腫瘤發生、進展、轉移中具有重要作用[21]。bFGF激活細胞核因子 -κB 信號促進正常成纖維細胞轉分化為癌癥相關細胞，降低腫瘤分化程度[22]。bFGF結合其細胞表面受體并激活細胞內酪氨酸激酶結構域，導致下游AKT和ERK激酶等多種級聯反應激活，進而調節細胞周期和細胞生長，促進浸潤深度[23]。此外，bFGF可影響CD8+T細胞活化，降低細胞毒性，促進腫瘤免疫逃逸[11]。血清bFGF的高表達與癌癥患者較差的預后正相關[24-25]。本研究發現，與健康人群相比，上皮性卵巢癌患者血清bFGF表達升高，且其表達與淋巴結轉移、腫瘤分化程度、FIGO分期、浸潤深度等臨床病理特征相關，提示bFGF可能通過影響病理特征參與癌癥的發生及進展。與低表達患者相比，bFGF高表達患者表現出較高的術后復發率，且復發患者血清bFGF呈高表達，提示bFGF高表達與患者術后復發有關，推測bFGF可能是通過激活下游信號通絡誘導抗凋亡信號、促進細胞增殖，從而導致復發[22-23]。

3.4LRG1和bFGF聯合對上皮性卵巢癌術后 復發的預測價值

此外，本研究中，LRG1和bFGF為上皮性卵巢癌患者術后復發的危險因素，提示二者可能介導細胞增殖、轉移和侵襲，從而誘導復發進程。經ROC曲線分析，發現血清LRG1表達預測患者術后復發的曲線下面積為0.862，bFGF表達的曲線下面積為0.825，二者聯合預測的曲線下面積為0.951，顯著大于LRG1、bFGF單獨預測的曲線下面積，提示LRG1和bFGF聯合對上皮性卵巢癌患者術后復發有更高的預測價值。

綜上所述，上皮性卵巢癌患者血清LRG1、bFGF表達升高，二者與淋巴結轉移、腫瘤分化程度、FIGO分期、浸潤深度相關，均為患者術后復發的危險因素，LRG1、bFGF聯合具有較高的上皮性卵巢癌患者術后復發預測價值。這些發現為LRG1、bFGF與上皮性卵巢癌患者臨床病理特征及術后復發的關系提供了基礎參考，具有一定的臨床意義。

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[中文編輯：牛惠;英文編輯：楊 寅]