安羅替尼聯(lián)合PD-1抑制劑治療晚期卵巢癌臨床轉歸的影響因素及其預測效能

[關鍵詞]卵巢腫瘤；程序性細胞死亡受體1;安羅替尼；治療結果;影響因素分析[中圖分類號] R737.31；R392.1 ［文獻標志碼］A [文章編號] 2096-5532（2025）03-0406-05doi：10.11712/jms.2096-5532.2025.61.091 [開放科學（資源服務）標識碼（OSID）][網(wǎng)絡出版] https：//link.cnki.net/urlid/37.1517.R.20250724.1407.001; 2025-07-2417：18：18

Influencingfactorsfortreatmentoutcomeofanlotinibcombined withPD-1inibitors inadvanced epithelialovariancancerandtheir predictive eficacyGETan，SHEN Jian，ZHAORong（Pharmacy Departmentof Ruijin Hospital，Shanghai Jiaotong University School of Medicine，Shanghai 20o025，China）

[Abstract]ObjectiveTo investigate thefactors influencing the clinicaloutcomeof anlotinib combined with programmed death-1（PD-1）inibitors treatingadvancedepithelialovariancancer（EOC）andtheirpredictiveeficacy.MethodsWedivided 157 patientswithadvancedEOCtreatedwithanlotinibcombinedwithPD-1inhibitorsinourhospitalfromAugust202OtoAugust 2023intogoodoutcome groupand pooroutcomegroup.Basedonthepatients’clinicaland biochemical data，thefactorsaffecting clinicaloutcome wereanalyzed，andtheirpredictiveeficacywasaessed.ResultsHighgradeserouscarcioma，aphsicalsta tus（PS） score of 2 points，PD-Ll expression ≥1% ，highcarbohydrate antigen 125（CA125）levels，and high human epididymis protein 4（HE4） levels were independent risk factors for the clinical outcome of advanced EOC（ OR=1.730-2.109，Plt;0.05 ） Combining pathologicaltype，PSscore，PD-L1，CAl25，andHE4forclinicaloutcomeprediction，theareaunderthereceiverope rating characteristic curve was O.873，with a sensitivity of 95.65% and a specificity of 70.00% . ConclusionPathological type， PD-L1，CA125，HE4，andPSscoreareindependentfactorinfluencingtheclinicaloutcomeofanlotinibplusPD-1inibitors treating advanced EOC，which demonstrate high predictive efficacy when combined.

[Key words]ovarian neoplasms；programmed celldeath 1receptor；anlotinib；treatment outcome;root cause analysis

上皮性卵巢癌（EOC）為女性常見的惡性腫瘤，多起源于卵巢表面上皮細胞，可分為高級別漿液性癌、子宮內膜樣癌、透明細胞癌和黏液性癌等，其中高級別漿液性癌最為常見[1]。EOC在早期通常沒有明顯的癥狀，約 70% 的病人發(fā)現(xiàn)時已發(fā)展至中晚期[2]。化療是EOC常用的治療手段，其中安羅替尼能夠抑制腫瘤新生血管和腫瘤細胞的增殖，在晚期肺腺癌、鉑耐藥復發(fā)性卵巢癌治療中效果顯著[3]免疫系統(tǒng)在癌癥發(fā)生和發(fā)展中發(fā)揮重要作用，程序性死亡受體1（PD-1）抑制劑能夠激活免疫細胞，抑制腫瘤免疫微環(huán)境形成，促進活化T細胞對腫瘤細胞的攻擊，進而發(fā)揮抗腫瘤作用[4]。安羅替尼聯(lián)合PD-1抑制劑已在卵巢癌治療中顯示初步成效5，但對晚期EOC病人療效欠佳，病人臨床轉歸較差。本文分析晚期EOC經(jīng)安羅替尼聯(lián)合PD-1抑制劑治療后臨床轉歸的影響因素及其預測效能。現(xiàn)將結

果報告如下。

1資料與方法

1.1 研究對象

選取2020年8月一2023年8月于我院接受安羅替尼聯(lián)合PD-1抑制劑治療的157例晚期EOC病人。納入標準： ① 符合EOC標準[，且經(jīng)病理學確診； ② 既往二線或三線以上標準治療失敗； ③ 均接受安羅替尼聯(lián)合PD-1抑制劑治療； ④ 國際婦產(chǎn)科聯(lián)合會（FIGO）分期 I～N 期； ⑤ 預計生存期 ?6 個月； ⑥ 體力狀態(tài)（PS）評分 0～2 分。排除標準： ① 合并其他惡性腫瘤者； ② 有安羅替尼或PD-1抑制劑治療史者； ③ 患有血液、免疫系統(tǒng)疾病者； ④ 臨床資料不全者； ⑤ 嚴重器官功能障礙者； ⑥ 合并感染性疾病者； ⑦ 精神異常或溝通障礙者； ⑧ 安羅替尼或PD1抑制劑過敏者。

1.2 研究方法

1.2.1臨床資料收集通過病歷或調查問卷收集病人年齡、妊娠次數(shù)、絕經(jīng)情況、病理類型、PS評分、FIGO分期、難治性腹水、一線鉑反應、既往治療策略、安羅替尼初始劑量、PD-1抑制劑類型、腫瘤突變負荷（TMB）、錯配修復系統(tǒng)（MMR）/微衛(wèi)星不穩(wěn)定（MSD狀態(tài)，其中MMR/MSI包含錯配修復缺陷/微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定性（dMMR/MSI-H）和錯配修復系統(tǒng)完善/微衛(wèi)星穩(wěn)定（pMMR/MSS）。

1.2.2生化指標檢測病人人院次日采集血清樣本，用電化學發(fā)光法檢測糖類抗原125（CA125）、人附睪蛋白4（HE4）水平，用酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清C反應蛋白（CRP）、清蛋白（ALB）水平；用程序PD-L122c3抗體檢測PD-L1水平，其陽性判定參照相關文獻[7]

1.2.3治療方案所有病人均早餐前口服鹽酸安羅替尼膠囊（正大天晴藥業(yè)，規(guī)格為每粒 12mg ，每次1粒，每天1次，連續(xù)用藥2周，停藥1周，3周為1個周期；同時于每個周期的第1天靜脈滴注PD-1抑制劑 200mg/d ，直至病情進展或出現(xiàn)不可耐受毒性。其中PD-1抑制劑包括卡瑞利珠單抗（蘇州盛迪亞生物醫(yī)藥，規(guī)格為每劑 200mg ）、帕博利珠單抗（愛爾蘭MSDIreland，規(guī)格為每劑 100mg ）、信迪利單抗（信達生物制藥，規(guī)格為每劑 100mg 。

1.3 觀察指標

① 近期療效：治療8周，參照文獻方法統(tǒng)計客觀有效率及有效率[8]。 ② 遠期療效：統(tǒng)計病人的無進展生存期（首次用藥至疾病進展或死亡的時間）。隨訪時間12個月， 1～3 個月每個月隨訪1次， 4～12 個月每2個月隨訪1次，隨訪終點為隨訪結束、病情進展或任何原因導致的死亡。 ③ 將治療和隨訪期間復發(fā)或死亡的晚期EOC病人納入轉歸不良組，其余病人則納入轉歸良好組，比較兩組病人的臨床資料。 ④ 晚期EOC病人經(jīng)安羅替尼聯(lián)合PD-1抑制劑治療后臨床轉歸的影響因素。 ⑤ 影響因素對晚期EOC經(jīng)安羅替尼聯(lián)合PD-1抑制劑治療后臨床轉歸的預測價值。

1.4 統(tǒng)計學分析

采用SPSS21.0和MedCalc軟件分析數(shù)據(jù)。計量資料以 x±s 表示，組間比較采用獨立樣本 χ_t 檢驗。計數(shù)資料以例 （x/% ）表示，組間比較采用 χ² 檢驗。采用Kaplan-Meier法分析晚期EOC病人的遠期療效。采用多因素Logistic回歸分析晚期EOC病人臨床轉歸的影響因素。采用受試者工作特征（ROC）曲線下面積（AUC）、靈敏度、特異度分析影響因素對晚期EOC病人臨床轉歸的預測效能。不同指標AUC間的比較采用DeLong檢驗。以 Plt; 0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2結果

2.1 近期療效

本文157例病人中，部分緩解43例，疾病穩(wěn)定84例，疾病進展30例，客觀有效率為 27.39% ，有效率為 80.89% 。

2.2 遠期療效

本研究隨訪 1～12 個月，中位隨訪時間為8個月。157例接受安羅替尼聯(lián)合PD-1抑制劑治療晚期EOC病人6個月和12個月的無進展生存率分別為 59.77%.51.59% 。見圖1。

圖1157例接受安羅替尼聯(lián)合PD-1抑制劑治療的晚期EOC病人無進展生存曲線

2.3轉歸良好組和轉歸不良組臨床資料比較

治療和隨訪期間，157例晚期EOC病人中76例 （48.41% ）發(fā)生復發(fā)或死亡，納入轉歸不良組；其余81例 （51.59%） 病人納入轉歸良好組。轉歸良好組與轉歸不良組病理類型、PS評分、FIGO分期、難治性腹水、PD-L1表達、TMB、MMR/MSI狀態(tài)、一線鉑反應、CA125和HE4水平差異有統(tǒng)計學意義?X²=3.938～10.070 ， t=7.978，8.927 ， Plt;0.05） 。見表1。

2.4影響晚期EOC病人臨床轉歸的多因素Logistic回歸分析

以臨床轉歸情況為因變量（轉歸良好 =0 ，轉歸不良 =1 ），以表1中差異有統(tǒng)計學意義（ （Plt;0.05 ）的變量為自變量，進行多因素Logistic回歸分析。結果顯示，高級別漿液性癌、PS評分2分、PD-L1表達 31% 、CA125和HE4水平是晚期EOC病人臨床轉歸的獨立危險因素（ OR=1.730～2.109， Plt; 0.05）。見表2。

表1轉歸良好組和轉歸不良組臨床資料比較

注：年齡、CRP、ALB、CA125、HE4數(shù)據(jù)以 表示，其余指標以例 （x/% ）表示。兩組比較， 8.927，Plt;0.05 。

表2影響晚期EOC病人臨床轉歸的多因素Logistic回歸分析

注： β 為偏回歸系數(shù)， SE（β） 為偏回歸系數(shù)的標準誤，OR為優(yōu)勢比，CI為置信區(qū)間。

2.5篩選出的影響因素對晚期EOC病人臨床轉歸的預測價值

以臨床轉歸為因變量，以病理類型、PS評分、PD-L1表達、CA125及HE4水平為自變量，構建晚期EOC病人臨床轉歸的Logistic回歸方程進行聯(lián)合預測。結果顯示，5個指標聯(lián)合預測的AUC大于病理類型、PS評分、PD-L1表達、CA125及HE4水平單獨預測 （Z=2.002～4.841 Plt;0.05 ）。見表3、圖2。

表3篩選出的影響因素對晚期EOC病人臨床轉歸的預測價值

圖2篩選出的影響因素預測晚期EOC臨床轉歸的ROC曲線

3討論

本研究共納入157例接受安羅替尼聯(lián)合PD-1抑制劑治療的晚期EOC病人，其客觀有效率為27.39% ，有效率為 80.89%，6 個月和12個月無進展生存率分別為 59.77%.51.59% ，治療效果顯著，與CUI等[9]和金惠敏等[10]的研究結果一致。提示兩種藥物可能發(fā)揮協(xié)同抗癌作用。因為安羅替尼是一種多靶點的抗血管生成酪氨酸激酶抑制劑，它可以通過誘導G2/M期阻滯和細胞凋亡抑制卵巢癌進展，從而抑制腫瘤的生長和轉移[11-12]。PD-1 抑制劑則是通過激活人體自身的免疫系統(tǒng)，增強免疫細胞對腫瘤細胞的識別和殺傷能力[13-14]。兩者聯(lián)合使用，一方面抑制腫瘤生長，另一方面通過免疫激活增強機體對腫瘤細胞的攻擊，從而發(fā)揮了協(xié)同抗癌的作用。

本研究中，轉歸不良組PD-L1表達 1% 占比、CA125和HE4水平顯著高于轉歸良好組，這3個指標是晚期EOC病人經(jīng)安羅替尼聯(lián)合PD-1抑制劑治療后臨床轉歸的獨立影響因素，且可預測EOC病人的臨床轉歸情況，與常捷芳等[15]的研究結果一致。李莉等[16研究顯示，PD-L1表達 31% 的病人無進展生存期長于PD-L1表達 1% 的病人。可能的原因是，PD-L1高表達的腫瘤細胞具有較強的免疫逃逸能力，而PD-1抑制劑治療可解除免疫逃逸狀態(tài)，激活免疫系統(tǒng)對腫瘤的攻擊，因此PD-L1表達較高的病人更有可能從免疫治療中獲益[17-18]。CA125水平升高與腫瘤負荷增加相關，晚期EOC病人的腫瘤負荷較高，腫瘤細胞釋放出更多的CA125，導致其血清水平升高，且晚期EOC病人往往存在腫瘤的局部擴散和遠處轉移，轉移過程導致更多腫瘤細胞進入血液循環(huán)，增加CA125含量，此時腫瘤的生長和進展更為活躍，對治療的反應可能較差[19-21]。HE4可促進腫瘤細胞增殖，抑制腫瘤細胞凋亡，提高腫瘤細胞的存活率，進而導致更多HE4分泌到血液中，故血清HE4水平升高不僅反映腫瘤負荷增加，還可能直接參與腫瘤進展，最終導致不良臨床轉歸[22-23]。

本研究構建的聯(lián)合預測模型的AUC大于各指標單獨預測的AUC，表明聯(lián)合預測對安羅替尼聯(lián)合PD-1抑制劑治療晚期EOC臨床轉歸的預測效能最高。聯(lián)合預測模型可綜合不同指標的權重，提高預測的準確性和穩(wěn)定性，可能更有助于確定從該治療方案中獲益的病人，從而實現(xiàn)個體化治療。

本研究還存在一定的局限性。本研究為單中心研究，樣本量有限，病例來源單一，多指標模型可能存在過擬合風險和模型解釋性差等問題。未來應擴大樣本量、開展多中心研究，進一步探索更有效的數(shù)據(jù)整合方法和模型優(yōu)化策略。

綜上所述，病理類型、PS評分、PD-L1表達、CA125及HE4水平是晚期EOC病人經(jīng)安羅替尼聯(lián)合PD-1抑制劑治療后臨床轉歸的獨立影響因素，對病人臨床轉歸具有較高的預測價值，5個指標聯(lián)合預測效果最好，對晚期EOC病人治療具有重要的指導意義。

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（本文編輯 周曉彬）