外源性胰島素自身免疫綜合征的個(gè)案報(bào)道及文獻(xiàn)分析

中圖分類號(hào)R977.1 文獻(xiàn)標(biāo)志碼A 文章編號(hào) 1001-0408（2025）15-1921-05

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2025.15.18

Carereportand literatureanalysis of exogenous insulin autoimmune syndrome

WANG Yujuan1，2，LI Quanzhi3， WANG Jing⁴ ，ZHU Mengyuanl2，HAO Xiaofei12，CHENG Jiel，2（1. Dept.of Pharmacy，Hebei Provincial Hospital of Traditional Chinese Medicine，Shijiazhuang O50o11，China;2.Key Laboratory of Evaluationand Transformation of Traditional Chinese Medicine Under Hebei Provincial Administration of Traditional Chinese Medicine，Shijiazhuang O50o11，China;3.Dept.of Pharmacy，Beijing Jishuitan Hospitalof Capital Medical University，Beijing 100035，China；4.Dept.of Endocrinology，Hebei Provincial Hospital of Traditional Chinese Medicine， Shijiazhuang O5oOl1，China）

ABSTRACTOBJECTIVEToexplorethesignificanceofpharmaceuticalcarethrough the diagnosisandtreatmentofapatient with exogenous insulinautoimmunesyndrome（EIAS），combinedwith theanalysisof literaturereports.METHODSClinical pharmacistparticipatedinthediagnosisand treatmentprocessofonecaseofEIAS.Basedonthecharacteristicsofthepatient's conditio，thepharmacistprovidedmedicationsuggestionsandformulated pharmaceutical monitoring measures.Atthesametime， the pharmacist searchedforrelevantliteratureon insulin autoimmune syndrome（IAS）andEIAS，extracted data（gender，age， occurence time，laboratorytests，linicalsymptoms，interventionndoutcome），andconductedanalysis.RESULTSBasedonthe patient'smedicationinformationinthepast3years，clinicalpharmacistdterminedthattheEIASwaslikelycausedbynsulin aspartate3O.Theclinicianadoptedtheclinicalpharmacist’ssuggestiontodiscontinueinsulinandswitch tooralhypoglycemic drugs.Thepatientimprovedaftertreatment.Theliterature analysisshowed thatamongthe257patientswithIASreported，212 caseswerecaused bydrugs；amongthem，23cases werecausedbylipoicacid，and56cases werecausedbyexogenous insulin. Therewerenosignificant diferencesinage，glycosylatedhemoglobin，andbodymassindexbetweenthetwogroups.Thelowest blood glucose level in the lipoic acid group wassignificantly lower than that in the exogenous insulin group（ （Plt;0.05 ）.The proportion of females and the proportion of fasting insulin ?1 000μU/mL were significantly higher in the lipoic acid group than in the exogenous insulin group （ Plt;0.05 ）.CONCLUSIONS Compared with EIAS，lipoic acid-induced IAS usually causes more

severe hypoglycemia，and the fasting insulin level isusually higher than 1000μU/mL ，which is more common in female patients.The participation of clinical pharmacists in the diagnosis and treatment of EIAS can help improvethe diagnosis and treatment level of similar rare diseases and ensure the safety of patients’medication.

KEYWORDs insulin autoimmune syndrome； lipoic acid； insulin；hypoglycemi：

胰島素自身免疫綜合征（insulin autoimmune syn-drome，IAS），又叫平田病，1972年由日本學(xué)者YukimasaHirata首次提出[]。其特征是反復(fù)發(fā)作的嚴(yán)重低血糖、血清胰島素顯著升高和胰島素自身抗體陽(yáng)性，多數(shù)由結(jié)構(gòu)中含有巰基的藥物（如甲巰咪唑、硫辛酸等）引起[2。外源性胰島素也可誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生類似于IAS的癥狀，這被稱為外源性胰島素自身免疫綜合征（exogenousinsulinautoimmunesyndrome，EIAS）[3]。IAS和EIAS的臨床表現(xiàn)相似，常規(guī)生化檢查難以區(qū)分，但二者的發(fā)病機(jī)制和臨床處理原則卻存在本質(zhì)差異，因此確定誘發(fā)藥物對(duì)疾病的診治至關(guān)重要。本文報(bào)道了臨床藥師參與1例EIAS的診療過(guò)程，并檢索相關(guān)文獻(xiàn)，對(duì)檢驗(yàn)指標(biāo)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，總結(jié)IAS和EIAS的臨床特點(diǎn)，旨在為這兩種疾病的精準(zhǔn)治療提供參考。

1個(gè)案分析

1.1 病歷資料

患者男性，65歲，身高 165cm ，體重 55kg ，主因自汗、反應(yīng)遲鈍、近半年體重明顯下降就診，2023年11月3日入河北省中醫(yī)院內(nèi)分泌科治療。患者2021年6月確診為“2型糖尿病”，平時(shí)在飲食控制的基礎(chǔ)上，應(yīng)用精蛋白生物合成人胰島素注射液（預(yù)混30R）10U或門冬胰島素30注射液10U聯(lián)合阿卡波糖片控制血糖，自訴血糖控制尚可。

入院體格檢查提示體溫 36.6^°C 、脈搏72次/min、呼吸19次/min、血壓 110/82mmHg（1mmHg≈0.133kPa） ，輔助檢查提示糖化血紅蛋白（glycatedhemoglobin，HbA1c為 6.0% ，血常規(guī)、肝腎功能、甲功三項(xiàng)、心肌酶正常，低密度脂蛋白膽固醇為 3.90mmol/L 、總膽固醇為6.12mmol/L ；頸動(dòng)脈彩超示雙側(cè)頸總動(dòng)脈和頸內(nèi)動(dòng)脈的內(nèi)膜、中膜增厚伴右側(cè)頸總動(dòng)脈和雙側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈斑塊形成；心臟彩超示二、三尖瓣及肺動(dòng)脈瓣關(guān)閉不全（輕度）；上腹部CT示胰腺形態(tài)自然，密度未見(jiàn)異常。

入院診斷：（1）2型糖尿病；（2）2型糖尿病性周圍神 經(jīng)病；（3）2型糖尿病性周圍血管病。

1.2 主要治療過(guò)程

2023年11月3日，臨床醫(yī)師調(diào)整精蛋白生物合成人胰島素注射液（預(yù)混30R）用量為6U，早餐前皮下注射聯(lián)合阿卡波糖咀嚼片 50mg ，每天2次；甲鈷胺片 0.5mg 每天3次；阿托伐他汀鈣片 20mg ，每晚1次。胰島功能檢測(cè)結(jié)果提示：血清胰島素（空腹）為 870.70μU/mL （參考值 2.60～24.90μU/mL ，血清C肽（空腹）為 5.45ng/mL （參考值 0.78～1.89ng/mL ）

11月 4-5 日，患者空腹血糖為 3.4～3.7mmol/L ，餐后 2h 血糖為 4.2～9.6mmol/L 。患者血糖偏低，停用胰島素，繼續(xù)應(yīng)用阿卡波糖咀嚼片控制血糖。

11月6一8日，患者空腹血糖為 5.1～5.8mmol/L ，餐后 2h 血糖為 7.2～14.2mmol/L 。胰島素抗體檢測(cè)結(jié)果提示：血清抗人胰島素抗體（anti-humaninsulinantibody，IAA）為 142IU/mL （參考值 0～20IU/mL ），血清抗胰島細(xì)胞抗體（anti-isletcellantibody，ICA）為 4.11U/mL ，谷氨酸脫羧酶抗體為 8.42IU/mL ，抗酪氨酸磷酸酶抗體IgG為 2.5U/mL 。臨床醫(yī)師考慮為IAS，因患者2021年輸注過(guò)硫辛酸，且近兩年規(guī)律應(yīng)用外源性胰島素，不能確定可疑藥物，咨詢藥師共同商討治療方案。臨床藥師查閱文獻(xiàn)后考慮患者是由外源性胰島素引起的EIAS可能性大，建議避免再次使用精蛋白生物合成人胰島素注射液（預(yù)混30R）或門冬胰島素30注射液，采用口服藥物控制血糖。臨床醫(yī)師采納，調(diào)整為阿卡波糖咀嚼片50mg，每天3次。

11月9日，患者空腹血糖為 5.6mmol/L ，餐后 2h 血糖為 3.7～12.4mmol/L 。患者空腹血糖穩(wěn)定，餐后血糖波動(dòng)較大，藥師建議必要時(shí)可更換為谷賴胰島素聯(lián)合二肽基肽酶4抑制劑（dipeptidylpeptidase4inhibitors，DPP-4i）控制血糖；對(duì)于反復(fù)發(fā)作嚴(yán)重低血糖的患者，藥師建議可應(yīng)用甲潑尼龍 16～40mg/d ，至患者嚴(yán)重低血糖緩解為宜，以快速糾正低血糖癥狀。臨床醫(yī)師認(rèn)可建議，考慮患者未出現(xiàn)嚴(yán)重低血糖，且餐后血糖可控，暫未應(yīng)用糖皮質(zhì)激素、DPP-4i等治療。

11月10日，患者空腹血糖為 6.4mmol/L ，餐后血糖為 7.3～13.3mmol/L ;周身紅斑、丘疹伴瘙癢，局部皮膚紅腫。臨床醫(yī)師開(kāi)具地奈德乳膏聯(lián)合枸地氯雷他定抗過(guò)敏，藥師建議加用莫匹羅星軟膏抗感染，臨床醫(yī)師采納。

11月13一17日，患者空腹血糖為 4.0～7.0mmol/L 餐后血糖為 7.3～12.8mmol/L ，右下肢瘙癢。繼續(xù)對(duì)癥治療，調(diào)整阿卡波糖咀嚼片劑量為早晚餐前各1片、午餐前2片。

11月20日，患者空腹血糖為 7.0mmol/L ，餐后血糖為 7.8～8.3mmol/L 。聚乙二醇沉淀實(shí)驗(yàn)檢測(cè)結(jié)果提示：血清胰島素（空腹）為 77.77μU/mL ，血清胰島素（餐后2h）為 116.80μU/mL ，血清C肽（空腹）為 4.75ng/mL ，血清C肽（餐后 2h 為 9.05ng/mL 。患者周身瘙癢明顯減輕。

11月21日，患者空腹血糖為 5.7mmol/L ，餐后血糖為 7.8～9.5mmol/L 。血清胰島素（空腹）為646.50μU/mL ，血清C肽（空腹）為 5.61ng/mL 。患者血糖平穩(wěn)，準(zhǔn)備出院。臨床藥師對(duì)患者進(jìn)行出院用藥教育：第一，IAA尚未轉(zhuǎn)陰，仍然有出現(xiàn)低血糖的可能；當(dāng)出現(xiàn)心慌、出汗、手抖等不適癥狀時(shí)，應(yīng)及時(shí)檢測(cè)血糖，發(fā)現(xiàn)低血糖應(yīng)及時(shí)服用含糖飲料。患者規(guī)律服用阿卡波糖控制血糖，應(yīng)食用含葡萄糖的食物糾正低血糖。第二，可采用飲食控制來(lái)減少餐后血糖波動(dòng)，按照先蔬菜、再葷菜、后主食的順序進(jìn)食；主食盡量粗細(xì)搭配，減緩餐后血糖升高的速度；合理安排食用水果的時(shí)間，可選擇兩餐中間或者運(yùn)動(dòng)前后吃水果。

2024年6月隨訪，患者表示未再發(fā)生低血糖，輔助檢查結(jié)果提示：HbA1c為 6.6% ，胰島素（空腹）為15.01μU/mL ，血清C肽（空腹）為 1.09ng/mL ，IAA下降至26.2IU/mL ○

1.3 不良反應(yīng)關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)

患者上腹部CT顯示胰腺未見(jiàn)異常，血清胰島素 gt; 100μU/mL ，超過(guò)了胰島素瘤的水平，可排除胰島素瘤；患者體重指數(shù)（bodymassindex，BMI）為 20.20kg/m² ，體形偏瘦，2021年診斷為糖尿病時(shí)胰島素水平正常，治療后出現(xiàn)胰島素水平升高，與2型糖尿病所見(jiàn)胰島素抵抗不符；患者無(wú)惡性腫瘤病史，無(wú)自身免疫病病史，血清IAA陽(yáng)性，其余胰島素抗體陰性，無(wú)黑棘皮病，不支持B型胰島素抵抗；患者空腹血糖最低為 3.4mmol/L ，停用胰島素后仍有低血糖癥狀出現(xiàn)，空腹胰島素異常升高，與C肽不平行，符合IAS特點(diǎn)。

患者既往體健，未應(yīng)用過(guò)甲巰咪唑、質(zhì)子泵抑制劑、氯吡格雷等藥物。2021年6月15日患者因口干、口苦、消瘦入院，測(cè)得空腹血糖為 18.72mmol/L ，餐后2h血糖為25mmol/L，HbA1c為 16.7% ，確診為2型糖尿病；當(dāng)天應(yīng)用硫辛酸注射液 0.6g （每日1次），靜脈輸注，療程14d。6月27日血清胰島素未見(jiàn)異常，IAA陰性，血糖平穩(wěn)后出院，院外繼續(xù)注射門冬胰島素30聯(lián)合阿卡波糖控制血糖。2022年8月10日患者第2次入院，檢測(cè)結(jié)果提示：HbAlc為 6.0% ，血清空腹胰島素為 462.10μU/mL 聚乙二醇沉淀實(shí)驗(yàn)復(fù)測(cè)后為 3.01μU/mL ，IAA陰性；停用胰島素，加用瑞格列奈控制血糖，空腹血糖為 4.7～ 6.5mmol/L ，餐后 2h 血糖為 3.8～14.2mmol/L 。患者血糖波動(dòng)大，臨床醫(yī)師調(diào)整降糖方案為精蛋白生物合成人胰島素注射液（預(yù)混30R）聯(lián)合阿卡波糖。出院后患者規(guī)律應(yīng)用精蛋白生物合成人胰島素注射液（預(yù)混30R）或門冬胰島素30注射液。2023年11月3日患者第3次住院，檢測(cè)結(jié)果提示：HbA1c為 6.0% ，血清空腹胰島素為809.00μU/mL ，聚乙二醇沉淀實(shí)驗(yàn)復(fù)測(cè)后為 77.77μU/mL; 2023年11月9日IAA陽(yáng)性。患者 2021-2023 年住院期間胰島功能檢測(cè)結(jié)果見(jiàn)表1、表2。

表12021年患者不同時(shí)間點(diǎn)的胰島功能檢測(cè)結(jié)果

表22022一2023年患者不同時(shí)間點(diǎn)的胰島功能檢測(cè)結(jié)果

a：為聚乙二醇沉淀實(shí)驗(yàn)檢測(cè)結(jié)果。

臨床藥師根據(jù)《不良反應(yīng)事件分析五項(xiàng)原則》和Naranjo法進(jìn)行關(guān)聯(lián)性分析：（1）患者2021年6月應(yīng)用過(guò)硫辛酸注射液，出院前空腹胰島素、IAA未見(jiàn)異常；2021年6月至2022年8月應(yīng)用門冬胰島素30注射液，2022年8月血清胰島素異常升高，伴低血糖癥狀；停用門冬胰島素30注射液，加用瑞格列奈后血糖控制不佳，之后調(diào)整為精蛋白生物合成人胰島素注射液（預(yù)混30R）控制血糖。2023年11月患者空腹胰島素進(jìn)一步升高，不良反應(yīng)發(fā)生時(shí)間和兩種預(yù)混胰島素更相關(guān)。（2）硫辛酸、預(yù)混胰島素均有誘發(fā)IAS的報(bào)道，胰島素類似物較人胰島素更易誘發(fā)機(jī)體的免疫反應(yīng)。（3）在停用預(yù)混胰島素后，患者低血糖癥狀好轉(zhuǎn)，后續(xù)隨訪發(fā)現(xiàn)空腹胰島素水平、IAA滴度下降。（4）患者排除胰島素瘤、免疫性疾病等，無(wú)其他誘發(fā)因素。（5）患者血清空腹胰島素水平在 462.10～870.70μU/mL 之間波動(dòng)，未出現(xiàn)嚴(yán)重低血糖，與硫辛酸誘發(fā)的IAS不符；根據(jù)Naranjo評(píng)分，門冬胰島素30注射液為7分（很可能），精蛋白生物合成人胰島素注射液（預(yù)混30R）為6分（很可能），硫辛酸為2分（有可能），因此考慮患者是門冬胰島素30注射液引起的EIAS可能性更大。

2 文獻(xiàn)分析

2.1文獻(xiàn)檢索方法

筆者以“胰島素自身免疫綜合征”“外源性胰島素自身免疫綜合征”\"胰島素抗體”“自身免疫綜合征”\"insu-lin autoimmune syndrome”“insulin autoimmune syn-drome\"\"casereport\"\"caseseries\"為中英文關(guān)鍵詞，檢索中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)、PubMed等數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索時(shí)限均為建庫(kù)起至2024年12月。文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）根據(jù)不良反應(yīng)關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)判定IAS或EIAS與藥物相關(guān)；（2）臨床資料相對(duì)完整；（3）文獻(xiàn)語(yǔ)種限定為英文或中文。文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）重復(fù)報(bào)道及未公開(kāi)發(fā)表的病例；（2）文獻(xiàn)類型非病例報(bào)告；（3）臨床資料不完整；（4）會(huì)議論文。

2.2 數(shù)據(jù)提取方法

對(duì)所有誘發(fā)IAS的藥品進(jìn)行占比分析，分別提取硫辛酸誘發(fā)IAS和外源性胰島素誘發(fā)EIAS的患者基本信息和實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)，包括患者年齡、性別、BMI、HbA1c、最低血糖、空腹胰島素水平。血糖檢測(cè)采用葡萄糖氧化酶法，胰島素及C肽檢測(cè)采用免疫化學(xué)發(fā)光法。對(duì)于胰島素水平大于檢測(cè)值上限的，按上限值計(jì)算。

2.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

統(tǒng)計(jì)分析使用SPSS27統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)數(shù)數(shù)據(jù)使用 χ² 檢驗(yàn)，樣本量小于40、最小理論值T小于5時(shí)使用Fisher檢驗(yàn)。計(jì)量數(shù)據(jù)符合正態(tài)分布使用 t 檢驗(yàn)，不符合正態(tài)分布采用中位數(shù)（四分位距）描述，組間比較使用Mann-Whitney檢驗(yàn)。檢驗(yàn)水準(zhǔn) α=0.05 。

2.4結(jié)果

2.4.1 誘發(fā)IAS的藥品及占比

檢索到IAS相關(guān)報(bào)道共210篇，剔除不符合要求文獻(xiàn)后共納入201篇，共報(bào)道了257例患者，其中中國(guó)243例，印度3例，巴西、意大利、日本各2例，阿根廷、拉丁美洲、斯里蘭卡、尼泊爾、韓國(guó)各1例；平均年齡（ 53.17± 17.90）歲，最小的6歲，最大的105歲；女性137例，占比53.31% ，男性120例，占比 46.69% ；其中非藥物誘發(fā)的45例，藥物誘發(fā)的212例。各類藥品占比見(jiàn)表3。

表3誘發(fā)IAS的藥品及占比

2.4.2患者基本信息及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較

檢索到硫辛酸誘發(fā)IAS（硫辛酸組）共20篇文獻(xiàn)，共報(bào)道了23例患者；外源性胰島素誘發(fā)EIAS（外源性胰島素組）共25篇文獻(xiàn)，報(bào)道了56例患者。硫辛酸組和外源性胰島素組患者的年齡、BMI、HbA1c差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ ΔPgt;0.05 ；硫辛酸組女性占比明顯高于外源性胰島素組 （Plt;0.05 ，最低血糖明顯低于外源性胰島素組中 ；兩組空腹胰島素水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義中 （Pgt;0.05 ，但硫辛酸組空腹胰島素≥ 1000μU/mL 的占比明顯高于外源性胰島素組 （Plt;0.05） ，具體結(jié)果見(jiàn)表4。

表4患者基本信息及實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)

a：1例硫辛酸組患者無(wú)空腹胰島素?cái)?shù)據(jù)。

2.4.3 臨床特點(diǎn)比較

檢索到硫辛酸誘發(fā)的IAS共23例，其中16例是糖尿病患者。硫辛酸每日用量為 300～900mg ，低血糖發(fā)生時(shí)間為用藥后的 3～60d，10 例患者發(fā)生在用藥后14d內(nèi)；低血糖多發(fā)生于凌晨及晨起時(shí)，有4例患者表現(xiàn)為初始高血糖，其中2例患者因酮癥酸中毒起病，之后出現(xiàn)低血糖；患者空腹胰島素水平波動(dòng)較大，介于 55.4～48070 μU/mL 。外源性胰島素引起的EIAS共56例，均是糖尿病患者，每日胰島素用量不超過(guò)50U，低血糖發(fā)生時(shí)間為用藥后的 10d～14 年，有28例患者發(fā)生在用藥后 1～ 3年；多表現(xiàn)為晨起低血糖和餐前低血糖；患者空腹胰島素水平介于 29.98～1000μU/mL 。硫辛酸組和外源性胰島素組均有部分患者合并出現(xiàn)皮疹、瘙癢等癥狀；大部分患者在停用可疑藥物后1個(gè)月 ～1 年未再出現(xiàn)低血糖癥狀，IAA滴度、空腹胰島素水平下降；嚴(yán)重低血糖患者在接受糖皮質(zhì)激素治療后，癥狀均好轉(zhuǎn)。

3討論

IAS是一種罕見(jiàn)的內(nèi)分泌疾病，特指在未曾暴露于外源性胰島素的情況下，體內(nèi)存在高滴度的胰島素自身抗體而導(dǎo)致的高胰島素血癥性低血糖或高低血糖波動(dòng)的臨床綜合征。IAS特征為：嚴(yán)重的自發(fā)性低血糖、血清胰島素-C肽分離、IAA陽(yáng)性。但I(xiàn)AA陰性不能完全排除IAS，此種情況下需進(jìn)行聚乙二醇沉淀實(shí)驗(yàn)或凝膠層析分離實(shí)驗(yàn)來(lái)協(xié)助診斷。由于3種疾病均會(huì)引起高胰島素血癥，臨床中IAS需與胰島素瘤、B型胰島素抵抗相鑒別。目前IAS尚無(wú)確切的流行病學(xué)數(shù)據(jù)，常見(jiàn)報(bào)道于亞裔人群。根據(jù)有無(wú)外源性胰島素注射史，IAS分為經(jīng)典和非經(jīng)典兩種。硫辛酸等含巰基類藥物引起的IAS稱為經(jīng)典的IAS，外源性胰島素引起的稱為非經(jīng)典IAS，又叫EIAS。文獻(xiàn)研究表明，IAS通常表現(xiàn)為嚴(yán)重的自發(fā)性低血糖，并伴有顯著升高的空腹胰島素水平。然而，EIAS的臨床表現(xiàn)存在較大異質(zhì)性：其低血糖嚴(yán)重程度及空腹胰島素水平在個(gè)體間差異顯著，現(xiàn)有文獻(xiàn)報(bào)道的數(shù)據(jù)存在不一致性[8-9]

本案例患者為老年男性，2021年輸注過(guò)硫辛酸，但出院前胰島素未見(jiàn)異常。2021年6月開(kāi)始應(yīng)用門冬胰島素30注射液，2022年8月血清胰島素異常升高，伴低血糖癥狀，但I(xiàn)AA陰性；之后調(diào)整為以精蛋白生物合成人胰島素注射液（預(yù)混30R）為主，偶爾聯(lián)用門冬胰島素30注射液控制血糖。2023年11月患者空腹胰島素水平進(jìn)一步升高，IAA陽(yáng)性。在停用預(yù)混胰島素7個(gè)月后，患者低血糖癥狀消失，空腹胰島素水平恢復(fù)正常，IAA滴度下降。

通過(guò)此次文獻(xiàn)分析發(fā)現(xiàn)，在已報(bào)道的IAS病例中，82.49% 有明確的誘發(fā)藥物，其中占比最大的是抗甲狀腺藥物，其次為外源性胰島素、硫辛酸。門冬胰島素30注射液是誘發(fā)EIAS最常見(jiàn)的胰島素制劑，其原因可能包括：胰島素類似物的臨床使用更廣泛；含鋅類似物在體內(nèi)停留時(shí)間長(zhǎng)，抗原呈遞更充分；預(yù)混胰島素中的魚(yú)精蛋白具有強(qiáng)免疫原性。筆者進(jìn)一步對(duì)硫辛酸組和外源性胰島素組的病例進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)兩組在流行病學(xué)特征和臨床表現(xiàn)上存在顯著差異：硫辛酸組以女性患者多見(jiàn)，與文獻(xiàn)[10—11]研究一致，可能與雌激素介導(dǎo)的自身抗體增多有關(guān)，外源性胰島素組以男性患者多見(jiàn)。硫辛酸組IAS多發(fā)生于用藥后14d內(nèi)，最低血糖均小于3.9mmol/L;外源性胰島素組發(fā)病較晚，多在用藥后 1～3 年出現(xiàn)，有8例（占比 14.29% ）未發(fā)生低血糖，且空腹胰島素 ?1000μU/mL 的占比明顯低于硫辛酸組。兩組胰島素和血糖水平差異較大的原因可能是：經(jīng)典的IAS是針對(duì)內(nèi)源性胰島素產(chǎn)生的抗體，抗原抗體結(jié)合容量高，但是親和力低，容易發(fā)生解離；EIAS患者體內(nèi)的抗體是外源性胰島素誘導(dǎo)產(chǎn)生，其特點(diǎn)是與胰島素抗體結(jié)合容量低但是親和力較高，不易解離，因此無(wú)法產(chǎn)生劇烈的胰島素水平升高和血糖波動(dòng)[12]。本研究?jī)山M空腹胰島素平均值差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能和樣本量較少有關(guān)，后續(xù)有待進(jìn)一步研究。

綜上所述，臨床藥師通過(guò)廣泛且深入的文獻(xiàn)調(diào)研，對(duì)IAS、EIAS的臨床表現(xiàn)特點(diǎn)進(jìn)行了初步總結(jié)：相比于EIAS，硫辛酸致IAS的發(fā)病時(shí)間通常更短，低血糖情況更嚴(yán)重，空腹胰島素水平通常大于 1000μU/mL ，更常見(jiàn)于女性患者。另外，IAA陽(yáng)性可能滯后于高胰島素血癥出現(xiàn)，當(dāng)不能排除IAS時(shí)，應(yīng)進(jìn)行聚乙二醇沉淀實(shí)驗(yàn)。本研究為IAS、EIAS的鑒別診斷提供了參考依據(jù)，但在今后的工作中還需要進(jìn)一步考證、完善。

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