瑞芬太尼防治蘇醒期躁動的作用機制及臨床研究進展

中圖分類號R971+.2；R96 文獻標志碼A 文章編號1001-0408（2025）15-1947-06

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2025.15.23

Mechanismand clinical research progressof remifentanil inthepreventionand treatment of emergence agitation

WANG Na^1，2 ，DUAN Yongbo2.3，XIAO Zhongjie1，2，SONG Yujing1，2， YAN Wenjun2（1. First School of Clinical Medicine，Gansu University of Chinese Medicine，Lanzhou 730099，China;2.Dept.of Anesthesiology，Gansu Provincial Hospital，Lanzhou 7300l3，China；3.First School of Clinical Medicine，Lanzhou University， Lanzhou 730013，China）

ABSTRACTEmergenceagitation（EA）isacommoncomplicationaftergeneralanesthesia，especiallinchildrenand adolescents.Remifentanil，as a short-acting μ -receptor agonist，has become an important drug for the prevention and treatment of EAduetoitsrapidrecoveryandlowriskofrespiratorydepresion.Thisarticlereviewsthemechanismofactionandclinical research progressofremifentanilinthepreventionandtreatmentofEA.Itsmechanismofactioninvolvestheinhibitioof pain signals mediated by traditional μ -receptor activation and potential new mechanism based on neural-endocrine-immune network， includingregulationof microglial inflammatorypathways，andthe modulationofcytokinesandchemokines，etc.Clinical studies haveshownthatremifentanilcansignificantlyshorten therecoverytime，reducetheincidenceofEA，andfurtheroptimizethe analgesiceffectandrecoveryqualitybycombining withother drugs（suchaslocalanesthetics，sedatives，andopioid drugs）.Future researchshouldfurtherexplorethemechanismofactionofremifentanil，optimizeclinicaltreatmentstrategies，andconduclargescaleclinicaltrialstostandardizethedruguseplan，whilepayingattentiontoitslong-termeffectsandthedevelopmentof multimodal treatment plans to promote the further development of EA prevention and treatment plans.

KEYWORDS remifentanil；emergence agitation；neuroimmune mechanisms；clinical applications

蘇醒期躁動（emergenceagitation，EA）是全麻后常見的臨床表現(xiàn)，其特征是在術后蘇醒階段出現(xiàn)意識混亂、行為亢進和情緒焦慮等癥狀。經歷EA的患者不僅在麻醉恢復室（post-anesthesiacareunit，PACU）的停留時間延長，還面臨不良事件風險的顯著增加，包括傷口裂開和管道脫出等，這些都可能對其預后產生不利影響[。最新研究表明，患者EA的發(fā)生率各不相同，大約從 0.25% 到 90.50% 不等，其中兒童和青少年的EA發(fā)病率更高。瑞芬太尼作為一種超短效阿片類藥物，因起效快和代謝迅速，在多種手術麻醉中備受推崇。它不僅具有穩(wěn)定的鎮(zhèn)痛效果，還能顯著縮短患者的麻醉恢復時間，在術后恢復期具有明顯優(yōu)勢[3。研究表明，拔管前持續(xù)低劑量輸注瑞芬太尼，能有效降低EA的發(fā)生率4。盡管瑞芬太尼對EA有一定防治效果，但其確切機制仍存在爭議，這可能與瑞芬太尼對中樞神經系統(tǒng)內多個靶點和信號通路的復雜調節(jié)有關。本文旨在闡明瑞芬太尼防治EA的作用機制及其臨床應用情況，從而為臨床實踐提供更有針對性和科學性的參考。

1瑞芬太尼防治EA的作用機制

1.1傳統(tǒng)的 μ 受體激活機制

1.1.1 μ 受體在EA發(fā)病中的作用

引起EA的主要因素包括美國麻醉醫(yī)師協(xié)會身體狀況分級、手術類型、術后疼痛管理情況以及個體差異等[。在此病理過程中， μ 受體作為中樞疼痛調控網絡的關鍵靶點，其分布與功能異常對EA的發(fā)生具有重要影響。 μ 受體屬于G蛋白偶聯(lián)受體家族，廣泛分布于大腦皮層、丘腦、中腦導水管周圍灰質和脊髓背角等區(qū)域，這些腦區(qū)不僅參與疼痛信號的轉導與調節(jié)，還可通過邊緣系統(tǒng)（如杏仁核、海馬）與情緒、認知功能調控網絡形成交互作用。當術后疼痛或麻醉藥物干擾 μ 受體介導的信號通路時，可導致脊髓背角痛覺敏化、邊緣系統(tǒng)情緒調節(jié)失衡等，最終導致EA的發(fā)生[]

1.1.2 瑞芬太尼通過 μ 受體調控EA的機制

瑞芬太尼具有高脂溶性，進入人體后可快速穿過血腦屏障，并在分子水平上特異性結合中樞神經系統(tǒng)內的μ 受體，使其結構發(fā)生顯著變化，從而激活相關的G蛋白；被激活的G蛋白通過其 ∝ 亞基與腺苷酸環(huán)化酶（adenylylcyclase，AC）相互作用，抑制AC活性，減少細胞內第二信使環(huán)磷酸腺苷（cyclicadenosinemonophosphate，cAMP）的產生，進而抑制蛋白激酶A（proteinki-naseA，PKA）的活性;同時， μ 受體還減少了離子通道與其他下游信號分子的磷酸化，以此對中樞神經系統(tǒng)的神經元興奮性與突觸傳遞起到調節(jié)作用。

瑞芬太尼作用于 μ 受體后，抑制了鈣離子內流，而鈣離子在興奮性神經遞質釋放過程中扮演著關鍵角色，其內流的減少直接導致谷氨酸等興奮性神經遞質釋放量的降低，從而有效地阻正了疼痛信號從外周向中樞神經系統(tǒng)的傳遞，進而產生顯著的鎮(zhèn)痛效果。瑞芬太尼還可通過另一種機制來調節(jié)神經遞質的釋放，即激活鉀離子通道使鉀離子大量外流，使神經元細胞膜發(fā)生超極化現(xiàn)象，導致神經元的膜電位遠離閾電位水平，顯著降低神經元的興奮性，從而進一步抑制神經遞質的釋放[。這一過程對維持神經系統(tǒng)的穩(wěn)定性以及緩解疼痛相關的神經活動起到了重要作用

在中樞神經系統(tǒng)中，瑞芬太尼對不同腦區(qū)的作用不同。在中腦導水管周圍灰質區(qū)域，瑞芬太尼作為內源性鎮(zhèn)痛系統(tǒng)的關鍵節(jié)點，能通過激活 μ 受體增強該區(qū)域對疼痛信號的調節(jié)作用，這一過程有效抑制了從脊髓背角傳人的傷害性信號，產生了強大的內源性鎮(zhèn)痛效應[]。在大腦皮質中，瑞芬太尼的作用途徑更為復雜一一其與μ 受體結合，作用于 γ -氨基丁酸（ γ -aminobutyricacid，GABA）能神經元上的鉀離子和氯離子通道，使鉀離子外流、氯離子內流，導致細胞膜發(fā)生超極化，進而降低GABA能神經元的興奮性[12]。在信號轉導方面，該藥能通過激活抑制型G蛋白來抑制AC活性，減少cAMP生成，進而影響PKA活性[1]

傳統(tǒng)觀點認為，瑞芬太尼通過激活 μ 受體發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用。在術后蘇醒期，隨著瑞芬太尼在體內的代謝減少和血藥濃度下降， μ 受體的激動作用減弱，被抑制的疼痛信號通路逐漸恢復，導致患者疼痛感知增強，這可能是引發(fā)EA的關鍵因素之一[2。盡管如此，這一傳統(tǒng)機制并不能完全解釋瑞芬太尼調控EA的作用。臨床發(fā)現(xiàn)，即使在瑞芬太尼血藥濃度相同的情況下，不同患者EA的發(fā)生率和嚴重程度也存在差異[13]

1.2基于神經-內分泌-免疫網絡的潛在新機制

1.2.1神經-內分泌-免疫網絡在EA發(fā)病中的作用

神經-內分泌-免疫網絡通過神經系統(tǒng)、內分泌系統(tǒng)與免疫系統(tǒng)的交互作用，在EA的病理生理過程中發(fā)揮著關鍵調控作用。手術創(chuàng)傷和炎癥刺激能夠激活巨噬細胞、小膠質細胞等免疫細胞，使其釋放大量細胞因子和趨化因子[4]。這些細胞因子一方面通過血腦屏障作用于中樞神經系統(tǒng)，激活脊髓背角小膠質細胞，增強 N. 甲基-D-天冬氨酸（ N_λ -methyl-D-asparticacid，NMDA）受體的敏感性，導致痛覺敏化；另一方面可通過下丘腦-垂體-腎上腺軸促進糖皮質激素釋放，干擾內源性阿片肽系統(tǒng)的鎮(zhèn)痛效應，加劇EA[15]。可見，免疫源性信號已成為驅動神經-內分泌-免疫網絡失衡的核心環(huán)節(jié)，其中腫瘤壞死因子 ∝ （tumornecrosisfactor- TNF-α ）與白細胞介素1β（interleukin- 1β ，IL-1β）是連接免疫激活與神經-內分泌反應的關鍵介質。TNF- α_?∝ 可通過激活神經元上的相關受體，增強神經元的興奮性，促使神經元膜電位更易達到閾電位水平，最終導致疼痛閾值降低，引發(fā)敏化現(xiàn)象[]。IL-1β能通過促進前列腺素E2的合成，加劇炎癥介質的釋放，同時增強傷害性感受器的敏感性，使疼痛更加強烈[]

1.2.2 瑞芬太尼通過神經-內分泌-免疫網絡調控EA的機制

盡管術中持續(xù)輸注瑞芬太尼可提供強效鎮(zhèn)痛作用，但停藥后患者常出現(xiàn)明顯的痛覺過敏。研究表明，當瑞芬太尼的血藥濃度在術后突然下降時，可激活小膠質細胞中的p21活化激酶4（p21-activatedkinase4，PAK4）/核因子 κB （nuclear factor κB ，NF- σ_κB ）/NOD樣受體熱蛋白結構域相關蛋白3（NOD-like receptor family pyrindomain-containingprotein3，NLRP3）炎癥信號軸，促進IL-1β和IL-18的大量釋放，而這些促炎因子作用于脊髓背角，能加劇神經炎癥反應，最終誘發(fā)機械性異常疼痛[18]。此外，瑞芬太尼可上調脊髓中鞘氨醇激酶（sphin-gosinekinase，SphK）/鞘氨醇-1-磷酸（sphingosine-1-phos-phate，S1P）/鞘氨醇-1-磷酸受體1（sphingosine-1-phos-phatereceptor1，S1PR1）信號軸活性，促進SphK與S1P受體結合，增強NLRP3活性并促進活性氧（reactive oxy-gen，ROS）生成，加重敏化;當阻斷該信號軸時，能夠顯著抑制炎癥因子的表達，從而有效緩解痛覺超敏現(xiàn)象[19。同時，瑞芬太尼還可抑制核轉錄因子紅系2相關因子2（nuclear factor-erythroid 2-related factor 2，Nrf2）/血紅素加氧酶1（heme oxygenase-1，HO-1）抗氧化通路。Nrf2是細胞內重要的抗氧化轉錄因子，正常情況下，其能夠激活下游HO-1等抗氧化酶的表達，維持細胞內氧化還原平衡。瑞芬太尼通過抑制Nrf2/HO-1信號通路，增強瞬時感受器電位香草酸受體4（transient receptor po-tentialvanilloid4，TRPV4）通道介導的M1極化，使其大量分泌促炎因子，引發(fā)神經炎癥，最終導致機械性異常疼痛；此時使用右美托咪定能通過激活Nrf2信號通路抑制TRPV4表達，從而調控小膠質細胞極化狀態(tài)，減輕術后瑞芬太尼導致的痛覺過敏[2]。由上可知，瑞芬太尼可能通過多重神經免疫機制，包括炎癥小體激活、脂質代謝通路失調及氧化應激失衡來調控脊髓背角免疫微環(huán)境，進而參與EA的病理過程。瑞芬太尼通過神經-內分泌-免疫網絡調控EA的作用機制如圖1所示。

瑞芬太尼可能通過調節(jié)細胞因子與趨化因子，參與EA的病理生理調控。Wu等[2研究表明，瑞芬太尼能顯著抑制腦內IL-6信使核糖核酸的表達，降低cAMP水平，減少神經炎癥反應。Wang等22發(fā)現(xiàn)，瑞芬太尼聯(lián)合丙泊酚麻醉可降低肝硬化患者術中血漿IL-6和TNF- α_?α∝ 水平，維持一氧化氮和內皮素1平衡，其作用機制可能是通過抑制全身炎癥反應從而改善術后恢復情況。然而，單獨使用瑞芬太尼可能通過激活脊髓C-X-C基序趨化因子配體12/C-X-C基序趨化因子受體4（C-X-Cmotifchemokinereceptortype4，CXCR4）和C-C基序趨化因子

圖1瑞芬太尼通過神經-內分泌-免疫網絡調控EA的機制

degradation：降解； p-P65 ：磷酸化P65；nucleus：細胞核；inflamma-some：炎癥；caspase-1：胱天蛋白酶1;ceramide：神經酰胺；SPh：鞘氨醇;Pro-IL-18：IL-18前體;RIH：瑞芬太尼誘發(fā)痛覺過敏;cytokines：細胞因子;Mlmicroglia：M1小膠質細胞;unactivatedmicroglia：未激活的小膠質細胞。

配體21/CXCR3信號通路，提高NMDA受體的磷酸化水平，這種磷酸化改變了NMDA受體的功能，使得神經元對傷害性刺激的反應性增強，進而誘發(fā)痛覺過敏現(xiàn)象，增加了EA發(fā)生的風險[23-24]。此外，瑞芬太尼預處理還具有獨特的作用機制，其能夠通過抑制C-C基序趨化因子配體7/IL-18信號軸，降低脊髓谷氨酸 α -氨基-3-羥基-5-甲基-4-異噁唑烯丙酸受體的活性，這一機制不僅涉及對神經炎癥的調控，還影響了突觸可塑性，從而對術后疼痛與躁動產生雙向調節(jié)作用：一方面，對神經炎癥的抑制減輕了炎癥介導的疼痛和神經功能紊亂；另一方面，對突觸可塑性的調節(jié)影響了神經元之間的信息傳遞，進一步促進了疼痛感知和躁動的發(fā)生[25]。同時，瑞芬太尼對IL-10等抗炎因子的調節(jié)作用可能具有保護性。動物實驗表明，ⅡL-10基因治療可減弱阿片類藥物的強化效應，這表明抗炎信號可能通過作用于伏隔核，調控神經免疫過程，改善術后異常行為[2。瑞芬太尼對IL-10的調節(jié)或許也是通過類似機制，參與到EA的調控之中。

盡管目前關于瑞芬太尼通過神經-內分泌-免疫網絡調控EA的機制研究還處于初步階段，但這些研究為進一步理解瑞芬太尼對EA的作用機制提供了新的視角，也為臨床防治EA提供了潛在的干預靶點。

2瑞芬太尼防治EA的臨床研究

2.1 針對成人患者的臨床研究

隨著瑞芬太尼在成人患者EA防治中的應用逐漸增多，其效果和安全性已受到廣泛關注。多個臨床研究表明，瑞芬太尼不僅能有效控制術后疼痛，還能顯著減輕

EA及相關不適癥狀。李開瑜等2的研究比較了靶控輸注舒芬太尼與瑞芬太尼對腹腔鏡膽囊切除術患者的影響，結果顯示瑞芬太尼組患者的平均蘇醒時間較舒芬太尼組更短（ ），而舒芬太尼組患者術后3h的疼痛評分更低 （Plt;0.05） ）。這表明瑞芬太尼在快速蘇醒方面較舒芬太尼更具優(yōu)勢，但術后早期鎮(zhèn)痛效果可能弱于后者。在安全性方面，瑞芬太尼因其快速代謝的特性，在停藥后能迅速從體內清除，從而減少了術后呼吸抑制的風險和持續(xù)時間。劉海琴等2指出，阿片類藥物使用量與呼吸抑制風險呈正相關。瑞芬太尼因半衰期很短0 3～10min ，故其停藥后的呼吸抑制持續(xù)時間顯著短于長效阿片類藥物（如嗎啡）[29]，但其術中累積劑量仍需嚴格監(jiān)控。

有研究比較了瑞芬太尼與芬太尼在腹腔鏡膽囊切除術后的效果[30，結果表明，瑞芬太尼組患者在蘇醒期的評分（如Ramsay鎮(zhèn)靜量表和視覺模擬評分）顯著優(yōu)于芬太尼組。Joshi的研究也支持了這一觀點，其發(fā)現(xiàn)全麻手術后使用瑞芬太尼作為鎮(zhèn)痛藥物能減少術后疼痛管理需求，并能有效控制患者EA。在另一項隨機對照試驗中，接受瑞芬太尼靜脈注射的患者相較于丙泊酚組患者，EA的發(fā)生率更低，平均拔管時間更短，且PACU停留時間也更短。可見，瑞芬太尼在鎮(zhèn)痛的同時，還減少了鎮(zhèn)靜劑的使用需求，降低了副作用發(fā)生風險，特別適合需要快速恢復的患者。

2.2 針對兒童患者的臨床研究

瑞芬太尼在兒童患者EA的防治中同樣展現(xiàn)出顯著的療效。眾多研究已經證實，瑞芬太尼能夠有效減輕兒童術后的疼痛感和躁動癥狀。

在一項研究中，研究人員觀察了兒童全麻手術后的恢復情況，結果發(fā)現(xiàn)，以七氟醚復合瑞芬太尼作為麻醉方案，能夠迅速實現(xiàn)鎮(zhèn)痛效果且使兒童在蘇醒期的躁動評分顯著降低、副作用顯著減少[32]。Choi等3在兒童眼科手術中通過對比不同麻醉藥物的使用效果，發(fā)現(xiàn)瑞芬太尼聯(lián)合七氟烷麻醉降低了EA的發(fā)生率；而與單獨使用瑞芬太尼相比，手術結束前 10min 添加阿芬太尼0 （5μg/kg） 并未提供額外益處。Qin等3的研究進一步證實了這一點，其發(fā)現(xiàn)在先天性心臟病手術后使用瑞芬太尼的患兒EA發(fā)生率較低，且患兒滿意度較高。這些研究表明，瑞芬太尼在兒童患者術后鎮(zhèn)痛管理中具有顯著優(yōu)勢，同時為解決EA這一臨床難題提供了治療選擇。

3瑞芬太尼防治EA的臨床優(yōu)化策略

瑞芬太尼因其快速起效和短效的特性，常聯(lián)合其他藥物使用，以增強術后鎮(zhèn)痛效果并有效控制EA。根據(jù)近年來的研究，藥物聯(lián)合應用在減少瑞芬太尼劑量、副作用以及提高患者舒適度方面顯示出良好的前景。

3.1 與局麻藥聯(lián)合應用

瑞芬太尼與局麻藥（如利多卡因）聯(lián)合使用可以顯著延長術后鎮(zhèn)痛的效果。一項隨機雙盲試驗發(fā)現(xiàn)，瑞芬太尼在麻醉誘導期開始給藥，在維持其適當輸注速率的同時聯(lián)合靜脈輸注利多卡因[術前推注 1.5mg/kg ，然后以 2mg/（kg?h） 持續(xù)輸注]可使腎手術期間呼氣末異氟醚濃度降低 31% ，術中瑞芬太尼需求量降低 27%^135] 。此給藥順序及時間安排，一方面可使利多卡因提前發(fā)揮作用，降低手術部位的神經敏感性，減少瑞芬太尼的用量；另一方面，持續(xù)輸注的利多卡因與瑞芬太尼在手術全程協(xié)同作用，可顯著延長術后鎮(zhèn)痛效果。

3.2與其他阿片類藥物聯(lián)合應用

一些研究評估了瑞芬太尼與其他阿片類藥物（如羥考酮、舒芬太尼）的聯(lián)合應用效果。瑞芬太尼聯(lián)合羥考酮 （0.1～0.15mg/kg 可通過 μ 受體與 κ 受體的雙重激動作用，延長鎮(zhèn)痛時間并減少單藥的副作用，還能穩(wěn)定血流動力學參數(shù)[3。舒芬太尼聯(lián)合瑞芬太尼用于小兒扁桃體手術時，可降低患兒拔管后的心率和平均動脈壓，減少EA評分和疼痛評分，同時縮短蘇醒時間并降低不良反應發(fā)生率[37]。

3.3與鎮(zhèn)靜藥聯(lián)合應用

瑞芬太尼也常與鎮(zhèn)靜藥（如右美托咪定）聯(lián)合使用以增強鎮(zhèn)靜效果。右美托咪定是一種 α₂ -腎上腺素能受體激動劑，能夠提供理想的鎮(zhèn)靜效果，減少術前焦慮，并促進麻醉的平穩(wěn)誘導。一項研究證實，右美托咪定聯(lián)合瑞芬太尼可有效降低EA的發(fā)生率[38]。

4總結與展望

EA作為全身麻醉術后常見的臨床狀況，會導致患者在PACU停留時間延長，增加傷口裂開、管道脫出等不良事件發(fā)生風險，嚴重影響患者術后恢復質量。瑞芬太尼在EA防治中展現(xiàn)出多種作用機制：通過 μ 受體介導的脊髓鎮(zhèn)痛和邊緣系統(tǒng)鎮(zhèn)靜協(xié)同效應，阻斷疼痛的神經環(huán)路傳導；調控小膠質細胞M1/M2表型轉換，抑制術后神經炎癥反應；通過調節(jié)細胞因子與趨化因子，影響神經元突觸可塑性。這些機制共同構成其“鎮(zhèn)痛-抗炎-抗焦慮”的三重作用網絡，為EA的病理生理學干預提供了創(chuàng)新靶點。在臨床應用中，瑞芬太尼表現(xiàn)出良好的防治效果一—在成人患者術后與其他藥物（如舒芬太尼、芬太尼）的對比試驗中，瑞芬太尼顯著縮短了呼吸抑制的時間，并降低了EA的發(fā)生率；同時，GABA能系統(tǒng)的高敏感性，使瑞芬太尼在兒童患者群體中的應用尤為獲益，以七氟醚復合瑞芬太尼作為麻醉方案可降低兒童EA評分，減少副作用。

盡管瑞芬太尼在EA防治中的應用取得了顯著進展，但仍需要進一步的研究以深入探索其作用機制并優(yōu)化臨床治療策略。第一，未來的研究應重點關注瑞芬太尼多機制之間的相互作用，包括其對小膠質細胞、GABA能系統(tǒng)以及神經炎癥通路的影響，這將有助于識別更多特定的分子靶點，為臨床干預提供更精準的靶向治療方案。第二，未來應開展大規(guī)模、多中心的臨床試驗，以標準化瑞芬太尼的用藥方案并明確其與其他藥物（如右美托咪定、內泊酚）聯(lián)合使用的最佳劑量。此類研究還應結合患者的個體差異，特別是針對高危人群（如老年患者、兒童患者及合并癥患者），探索個性化治療方案，以優(yōu)化術后恢復情況并減少不良反應的發(fā)生。第三，個體化醫(yī)學在EA的治療中將發(fā)揮越來越重要的作用一—通過結合藥物基因組學和先進的監(jiān)測技術，臨床醫(yī)生能夠更準確地預測患者對瑞芬太尼的反應，并根據(jù)患者的個體特征制訂個性化的麻醉和鎮(zhèn)痛策略，這不僅能提高治療效果，還能最大限度地減少副作用。第四，目前關于瑞芬太尼遠期效果（如認知功能、術后恢復情況和生活質量）的研究尚且有限，未來應加大這方面的研究力度。特別是對于兒童和老年患者群體，研究瑞芬太尼對其遠期術后恢復的影響，能夠對該藥的安全性和應用范圍提供更多依據(jù)。第五，發(fā)展多模式治療方案，將藥物治療、心理干預和護理干預相結合，可能成為未來優(yōu)化術后蘇醒期管理的重要方向。

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