基于循證方法學(xué)和德爾菲法構(gòu)建地佐辛注射液的藥物利用評價標(biāo)準(zhǔn)

中圖分類號R95 文獻(xiàn)標(biāo)志碼A 文章編號 1001-0408（2025）15-1841-05

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2025.15.04

Construction of drug utilization evaluation criteria for Dezocine injection based on evidence-based methodology and Delphi method

GUO Yuanyuan，WANG Chao，QIN Yinpeng，ZHANG Yi，BU Yishan（Dept. of Pharmacy， Tianjin First CentralHospital，Tianjin ，China）

ABSTRACTOBJECTIVEToconstructthedrugutilization evaluationcriteriaforDezocine injection，soas toprovidereference fortherational druguseinmedical institutions.METHODSOnthebasisofevidence methodology，relevant guidelines/expert consensus，systematicreviews/meta-analysiswereconsulted；theevaluationcriteriaframeworkforDezocineinjectionwas establishedafterscrenngevidence.Delphi methodwasemployed，whereby28cliniciansandclinical pharmacistsfromscodary andabove-levelmedicalinstitutionsacrosseightprovinces，ncludingTianjin，BeijingandShandong，wereselectedtoparticipate intworoundsofquestionnairesurveys.Thefinalindicatorsweredeterminedbasedontheexperts’enthusiasmcoficient，authority coefficient，and degree of coordination.RESULTS The effective recovery rate of questionnaire was 100% in the first round and 92.86% inthesecondround;expertauthoritycoeficient wasO.82inthefirstroundandO.81inthesecondround;thecoordination degree of experts in the first round was O.29，and in the second round was 0.31（ Plt;0.001 ）.Drug utilization evaluation standard systemforDezocineinjectionwasformedfinally，includingthreedimensionsof medicationindications，medicationprocessand medicationresults，withatotalof1frst-levelindicators（suchasindications，usageanddosage）and33second-levelindicators （such aslaboranalgesiaandthe managementof severepain folowing majoror moderatesurgeries combined withother analgesic drugs）.Theaverageimportancescores foreachindicatorrangedfrom408to5.00points，withanoverallaveragescoreof4.61 pointsadcoefficientofvariationrangingfromOtoO.19.CONCLUsIONSThedrugutlizationevaluationcriteriaforDezocine injectionestablishedbasedonevidence-basedmethodologyandDelphimethodisauthoriativeandscientific，whichprovidesa reference for subsequent evaluation of the rationality of clinical medication.

KEYWORDsDezocine injection；drug utilization；evaluation criteria；evidence-based methodology；Delphi method

地佐辛注射液作為新型的阿片受體激動-拮抗劑，被廣泛應(yīng)用于中小手術(shù)術(shù)后鎮(zhèn)痛及多模式聯(lián)合鎮(zhèn)痛。近年來，其國內(nèi)市場用量持續(xù)攀升，已占據(jù)了我國鎮(zhèn)痛藥市場的巨大份額2。然而，隨著地佐辛的廣泛使用，其不合理用藥問題也日益凸顯，主要集中在無適應(yīng)證用藥28.40% ）用藥方法和劑量不當(dāng)（ 25.44% ）、療程過長（21.30% 以及特殊人群未進(jìn)行個性化劑量調(diào)整（ 13.02% ）等方面。2023年1月，國家衛(wèi)生健康委將其納入《第二批國家重點監(jiān)控合理用藥藥品目錄》，要求強(qiáng)化監(jiān)管。在此形勢下，如何合理使用和規(guī)范管理地佐辛注射液是醫(yī)療機(jī)構(gòu)面臨的重要挑戰(zhàn)。藥物利用評價是藥物合理性評價工具，其核心在于通過預(yù)設(shè)標(biāo)準(zhǔn)對藥物治療過程進(jìn)行系統(tǒng)評估4。目前的評價標(biāo)準(zhǔn)多基于藥品說明書或相關(guān)指南與共識，缺乏統(tǒng)一的方法論框架，且多集中于抗菌藥物、慢病領(lǐng)域，對鎮(zhèn)痛藥的評價標(biāo)準(zhǔn)研究尚未完善。因此，建立一套嚴(yán)謹(jǐn)科學(xué)的地佐辛注射液藥物利用評價標(biāo)準(zhǔn)十分必要。本研究擬在循證方法學(xué)的基礎(chǔ)上，結(jié)合德爾菲法建立地佐辛注射液的藥物利用評價標(biāo)準(zhǔn)，以期為其臨床合理用藥提供參考。

1資料與方法

1.1證據(jù)檢索及評價標(biāo)準(zhǔn)框架的初擬

以“dezocine”\"evaluability”\"manage”\"offlabeluse”或“地佐辛\"“合理應(yīng)用”“管理\"“超說明書\"等為檢索詞，采取主題詞和自由詞相結(jié)合的方式，根據(jù)不同數(shù)據(jù)庫以及各國衛(wèi)生機(jī)構(gòu)官網(wǎng)特點制定不同的檢索式，檢索與主題相關(guān)的指南/專家共識以及系統(tǒng)評價/Meta分析。文獻(xiàn)獲取途徑包括：美國食品藥品監(jiān)督管理局、美國醫(yī)療保健研究與質(zhì)量局、英國藥品和健康產(chǎn)品管理局、歐盟藥監(jiān)局、歐洲藥品管理局、日本藥監(jiān)局、國際指南協(xié)作網(wǎng)、英國國家衛(wèi)生與臨床優(yōu)化研究所、蘇格蘭院際指南網(wǎng)以及實踐研究轉(zhuǎn)化數(shù)據(jù)庫、醫(yī)脈通、Embase、CochraneLi-brary、PubMed、中國知網(wǎng)、萬方、Micromedex循證藥學(xué)數(shù)據(jù)庫等。檢索時段均為建庫起至2025年2月。結(jié)果，共檢索到指南/專家共識以及系統(tǒng)評價/Meta分析988篇，刪除重復(fù)文獻(xiàn)547篇，刪除無法獲得或僅有摘要、綜述會議論文等不符合要求的文獻(xiàn)413篇，最終共有28篇文獻(xiàn)納入本次研究，包括25篇系統(tǒng)評價/Meta分析和3篇指南/專家共識。此外，Micromedex循證藥學(xué)數(shù)據(jù)庫僅提到了阿片類藥物的超說明書用法為“用于成人和兒童鐮狀細(xì)胞病的急慢性疼痛”，并未明確提及地佐辛，且提到的用法證據(jù)有效性不足，因此本研究未將這一條信息納入藥物評價標(biāo)準(zhǔn)中。

采用AMSTAR工具對篩選出的25篇系統(tǒng)評價/Meta分析進(jìn)行質(zhì)量評價，其中中等質(zhì)量14篇、高等質(zhì)量10篇、低等質(zhì)量1篇（具體評分結(jié)果可掃描本文首頁二維碼，進(jìn)人“增強(qiáng)出版”頁面查看附表1）。采用AGREEⅡ工具對篩選出的3篇指南/專家共識進(jìn)行質(zhì)量評價，其中1篇質(zhì)量評分為5分、2篇為6分（具體評分結(jié)果可掃描本文首頁二維碼，進(jìn)人“增強(qiáng)出版\"頁面查看附表2）。將納入的指南/專家共識與系統(tǒng)評價/Meta分析與臨床藥學(xué)、臨床醫(yī)學(xué)等專家研究討論，從用藥指征、用藥過程和用藥結(jié)果3個維度，初步擬定了包含11個一級指標(biāo)、41個二級指標(biāo)的地佐辛注射液藥物利用評價標(biāo)準(zhǔn)，納入第1輪專家函詢。

1.2 德爾菲法確定評價標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 專家資質(zhì)要求

為確保德爾菲法的可靠性，參與函詢的專家必須具備與研究主題相關(guān)的專業(yè)背景。專家人數(shù)的確定應(yīng)考慮研究主題的復(fù)雜程度、專家意見的一致性以及可獲取的專家資源等因素，但并無固定的數(shù)量要求，通常為10～100 人。本研究按照比例分層抽樣，從我國東部、中部、西部和東北部四大區(qū)域的醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)選取專家。專家遴選標(biāo)準(zhǔn)為：（1）具有本科及以上學(xué)歷；（2）具有副高級及以上職稱；（3）從事醫(yī)學(xué)、藥學(xué)工作5年以上；（4）有地佐辛注射液使用經(jīng)驗；（5）來自二級及以上級別醫(yī)療機(jī)構(gòu)；（6）熟悉并愿意參加本研究，能夠提供具有參考價值的意見，并能夠持續(xù)參加本研究直至專家調(diào)研結(jié)束。

1.2.2 問卷構(gòu)成

本問卷共包含4個部分：第一部分為致專家函，旨在向?qū)＜谊U述研究的背景及目的；第二部分為專家信息登記表；第三部分為評價指標(biāo)評估表，采用Likert5級評分法進(jìn)行評分，將指標(biāo)分為非常重要、重要、一般、不太重要、不重要5個等級，分別賦值5、4、3、2、1分；第四部分為專家對指標(biāo)的熟悉程度及評分依據(jù)的自我評估表。

1.2.3 專家函詢的實施

兩輪函詢問卷均通過“問卷星\"平臺發(fā)布，專家進(jìn)行指標(biāo)賦分并提出增/刪/修改意見。首輪函詢后，根據(jù)第1輪專家建議及統(tǒng)計結(jié)果對指標(biāo)進(jìn)行修改并完善后進(jìn)行第2輪函詢，直至專家意見趨向一致時停止函詢。

1.2.4 指標(biāo)納入評估

結(jié)合專家積極系數(shù)、權(quán)威系數(shù) （C_r） 、協(xié)調(diào)程度來判斷專家是否就指標(biāo)內(nèi)容達(dá)成一致意見。積極系數(shù)代表專家對函詢的積極程度，一般用問卷有效回收率表示，數(shù)值越大說明專家對該研究的關(guān)心和合作程度越高，當(dāng)回收率 gt;70% 可認(rèn)為專家積極性較高。 C_r 是專家對函詢條目的熟悉程度 （C_s） 和判斷依據(jù) （C_a） 的平均值， C_r? 0.70表示專家權(quán)威程度較高。協(xié)調(diào)程度是指參與函詢的專家是否存在分歧，一般用變異系數(shù)（CV）和Kendall'sW表示。CV越小表示專家意見越統(tǒng)一，一般認(rèn)為 CVlt;

0.25是可接受范圍；Kendall'sW的范圍為 0～1 ，數(shù)值越大表示協(xié)調(diào)程度越高。將指標(biāo)重要性評分均值 gt;3.5 分且 CVlt;0.25 作為指標(biāo)納人標(biāo)準(zhǔn)。

1.3 統(tǒng)計分析

利用SPSS24.0軟件對德爾菲問卷數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計分析。計數(shù)資料采用率 （%） 表示，計量資料以 表示；Kendall's W 采用 χ² 檢驗。檢驗水準(zhǔn) α=0.05 。

2 結(jié)果

2.1專家基本信息

本研究參加調(diào)研的專家共28位，來自、北京、山東、湖北、廣東、四川、新疆、吉林的二級及以上級別醫(yī)療機(jī)構(gòu)。年齡為 （37.82±5.72） 歲，工作年限為（ 11.50± 6.44）年，來自二級醫(yī)療機(jī)構(gòu)的有3位、三級醫(yī)療機(jī)構(gòu)的有25位，職稱均為中級及以上，學(xué)歷均為碩士及以上，其中臨床醫(yī)師10人、臨床藥師18人，專業(yè)領(lǐng)域覆蓋骨科、麻醉科、疼痛科、重癥醫(yī)學(xué)科、消化科、產(chǎn)科，詳見表1。

表1專家基本情況

2.2 專家積極系數(shù) 和協(xié)調(diào)程度

2.2.1 專家積極系數(shù)

進(jìn)行2輪專家函詢，第1輪問卷有效回收率為100% ，第2輪為 92.86% ，2輪函詢專家積極性均較高。

2.2.2 C_r

第1輪函詢的 C_a=0.89 、 C_s=0.75 ， C_r=0.82 ；第2輪函詢的 C_a=0.88_?C_s=0.74，C_r=0.81 。2輪專家權(quán)威程度均較高。

2.2.3專家協(xié)調(diào)程度

第1輪函詢的Kendall's W 為 0.29（χ²=324.11，Plt; 0.001），第2輪函詢的Kendall's W 為 0.31（χ²=258.29 Plt;0.001 ）。第2輪函詢專家協(xié)調(diào)程度較第1輪高，提示專家意見更趨于一致。

2.3專家意見集中程度及指標(biāo)構(gòu)建結(jié)果

初步建立的評價標(biāo)準(zhǔn)包含一級指標(biāo)11個、二級指標(biāo)41個，各指標(biāo)的重要性評分均值為 3.11～4.93 分，總體評分均值為4.22分，CV為 0.08～0.37 。根據(jù)專家函詢結(jié)果及篩選標(biāo)準(zhǔn)，擬剔除“適應(yīng)證”中的“慢性癌性疼痛”[重要性評分為 （3.64±1.22） 分， CV=0.34^? 、“預(yù)防依托咪酯誘發(fā)的肌肉震顫\"[重要性評分為 （3.71±1.01） 分，CV=0.27] 及“預(yù)防丙泊酚注射痛”[重要性評分為中 3.21±1.20） 分， CV=0.37] ；剔除“用法用量\"中的“預(yù)防依托咪酯誘發(fā)的肌肉震顫（劑量為 0.05～0.1mg/kg） \"[重要性評分為 （3.61±1.03） 分， CV=0.29] 及“預(yù)防丙泊酚注射痛（劑量為 2～10mg \"[重要性評分為 （3.39±1.23） （2號分， CV=0.36 ]；剔除“用藥監(jiān)護(hù)”中的“血藥濃度監(jiān)測”[重要性評分為 （3.11±1.10） 分， CV=0.35] 。并將\"適應(yīng)證”中的“重癥監(jiān)護(hù)室（intensivecareunit，ICU）機(jī)械通氣\"及“門診手術(shù)及內(nèi)窺鏡手術(shù)”與其他指標(biāo)合并。最終形成了包括11個一級指標(biāo)、33個二級指標(biāo)的評價標(biāo)準(zhǔn)體系，各指標(biāo)的重要性評分均值為 4.08～5.00 分，總體評分均值為4.61分，CV為 0～0.19 。第2輪函詢的重要性評分均值和總體評分均值均較第1輪有所提升，且CV有所降低，提示專家意見更集中。地佐辛注射液的藥物利用評價標(biāo)準(zhǔn)見表2。

3 討論

地佐辛注射液說明書收載的適應(yīng)證和用法用量較為模糊，不適宜作為臨床合理用藥的評價依據(jù)。我國藥品說明書的更新速度常滯后于臨床實踐，超說明書用藥現(xiàn)象普遍[°]。《中華人民共和國醫(yī)師法》指出，對于說明書中未明確但具有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的藥品，需經(jīng)醫(yī)療機(jī)構(gòu)審核、規(guī)范用藥行為并獲得批準(zhǔn)后方可合法使用。循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的核心來源是高質(zhì)量的系統(tǒng)評價/Meta分析，而非臨床觀察研究，故本研究在循證方法學(xué)基礎(chǔ)上，結(jié)合藥品說明書、指南/專家共識及系統(tǒng)評價/Meta分析，嚴(yán)格按照德爾菲法形成的地佐辛注射液藥物利用評價標(biāo)準(zhǔn)是有證可循的。本研究共納入來自全國8個省份的28位臨床醫(yī)師及臨床藥師，專業(yè)領(lǐng)域覆蓋骨科、麻醉科、疼痛科、重癥醫(yī)學(xué)科、消化科、產(chǎn)科，具有良好的地域代表性和專業(yè)性。2輪問卷有效回收率均在 70% 以上， C_r 均大于0.70，專家具有較高的積極性及權(quán)威性。此外，2輪專家函詢的Kendall'sW分別為0.29和0.31，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義，且專家在第2輪函詢時達(dá)到更好的一致性，評價標(biāo)準(zhǔn)的可靠性也得到了驗證。

表2地佐辛注射液的藥物利用評價標(biāo)準(zhǔn)及評價結(jié)果

3.1 指標(biāo)內(nèi)容分析

結(jié)合專家意見及《醫(yī)療機(jī)構(gòu)手術(shù)分級管理辦法》的手術(shù)分級原則，第2輪函詢前對重復(fù)指標(biāo)進(jìn)行合并或刪除，避免納入指標(biāo)過多導(dǎo)致關(guān)鍵指標(biāo)權(quán)重稀釋。其中“門診手術(shù)及內(nèi)窺鏡手術(shù)\"與“中小手術(shù)術(shù)后輕中度疼痛鎮(zhèn)痛”合并，“ICU機(jī)械通氣”與“抑制術(shù)后寒戰(zhàn)，術(shù)后躁動和減少氣管拔管的應(yīng)激反應(yīng)”合并，“分娩鎮(zhèn)痛”因涉及特殊人群予以保留。調(diào)整評價標(biāo)準(zhǔn)后進(jìn)行第2輪專家函詢，結(jié)果顯示專家意見更集中。

第1輪專家函詢結(jié)果顯示，適應(yīng)證指標(biāo)“慢性癌性疼痛”“預(yù)防依托咪酯誘發(fā)的肌肉震顫”“預(yù)防丙泊酚注射痛”及其對應(yīng)用法用量指標(biāo)的CV均大于0.25，專家意見分歧較大。研究表明，地佐辛用于慢性癌性疼痛雖安全性高，但與嗎啡療效無顯著差異[1-14]；且《癌痛患者靜脈自控鎮(zhèn)痛中國專家共識》也提出患者靜脈自控鎮(zhèn)痛不推薦應(yīng)用阿片受體的部分激動劑或激動-拮抗劑[15]。地佐辛在預(yù)防依托咪酯誘發(fā)的肌肉震顫、丙泊酚注射痛方面雖然有效果，但與其他藥物對比有效性及安全性無顯著差異[16-18]，且術(shù)后鎮(zhèn)痛不具經(jīng)濟(jì)性[2]。鑒于這些適應(yīng)證對應(yīng)指標(biāo)的重要性評分均低于4.00分且 CVgt;0.25 ，最終將其從評價標(biāo)準(zhǔn)中刪除。

第2輪專家函詢結(jié)果顯示，所有指標(biāo)的重要性評分均在4.00分以上，且CV均小于0.25，表明地佐辛評價指標(biāo)體系得到了專家的認(rèn)可。其中溶劑、給藥方式、療程和禁忌證指標(biāo)中“對地佐辛或在結(jié)構(gòu)上與之有關(guān)的物質(zhì)過敏者\(yùn)"的重要性評分均為5.00分， ∴CV=0 ，說明了專家對其重要性一致認(rèn)同。用藥監(jiān)護(hù)指標(biāo)中“血藥濃度監(jiān)測”的重要性評分低于4.00分、 CV=0.35 ，專家認(rèn)為說明書及臨床指南均未要求在常規(guī)使用該藥時進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測，且目前較多醫(yī)院未開展此項目，因此第2輪專家函詢時將該指標(biāo)刪除。

3.2 研究的局限性

盡管德爾菲法具有諸多優(yōu)勢，但仍存在一些局限性。首先，該方法難以避免主觀因素導(dǎo)致的偏倚風(fēng)險[19]。其次，專家函詢數(shù)量有限且評估指標(biāo)眾多，易因認(rèn)知結(jié)構(gòu)偏差導(dǎo)致對指標(biāo)判斷失誤。為提升客觀準(zhǔn)確性，后續(xù)可擴(kuò)充專家團(tuán)隊及其專業(yè)領(lǐng)域彌補(bǔ)專業(yè)盲區(qū)，或采取分層貝葉斯專家校準(zhǔn)模型減少個體認(rèn)知偏差[20]。

綜上所述，基于循證方法學(xué)結(jié)合德爾菲法建立的地佐辛注射液的藥物利用評價標(biāo)準(zhǔn)，從多維度體現(xiàn)了藥品臨床使用的注意事項，為助力臨床科學(xué)、合理用藥提供了參考依據(jù)。

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