0-3多不飽和脂肪酸對機器人胃癌術(shù)后自主神經(jīng)和腸功能恢復(fù)的影響

【關(guān)鍵詞】機器人胃癌根治術(shù)； 多不飽和脂肪酸；胃腸道功能；自主神經(jīng)【中圖分類號】R735.2；R459.3 【文獻標識碼】A

The impact of w-3 polyunsaturated fatty acids on the recovery of autonomic nervous and intestinal functions following robot-assisted gastrectomy

WANG Gang，CAI Yuling，WANG Ye，GE Miaomiao， SHAO Mingyue， PAN Huafeng， LIU Jiang，

JIANG Zhiwei

Department ofGeneral Surgery， Jiangsu Province Hospital of Chinese Medicine/Affliated Hospitalof

Nanjing University of Chinese Medicine，Nanjing210o29， China

Correspondingauthor： LIU Jiang， Email： doctorliujiang@l26.com

【Abstract】 Objective To observe the effects of @-3 polyunsaturated fatty acids （PUFAs） on the recovery of autonomic nervous system and intestinal function in patients who underwent robotic gastrectomy.Methods The patients who received robotic gastrectomy from January 2021 to June 2022 in Jiangsu Province Hospital of Chinese Medicine were selected and divided into the experimental and control groups. The experimental group received oral intake of the enteral nutrition formulation containing o-3 PUFAs （Supportan） starting from the first-day postoperatively while the control group received the conventional enteral nutrition formulation （Nutison Fibre）. The indicators of intestinal function recovery， heart rate variability，inflammatory markers and early postoperative tolerance to enteral nutrition were observed. Results A total of 76 patients were enrolled in this research， each 38 in the experimental and control group. Compared to the control group，the experimental group showed earlier recoveryofbowel sounds，first flatus，and first oral intake，as wellas a shortened postoperative hospital stays （ （Plt;0.001） ）. On the postoperative day 3， the experimental group showed higher SDNN and HF than those in the control group （Plt;0.05） ）.The levels of stress-inflammatory markers IL- 1β （2號 and IL-6 in the experimental group were lower than those in the control group on postoperative day 3 （Plt;0.05） There was no statistical diffrence in the rate of adverse reactions to early postoperative enteral nutrition between the two groups ?Pgt;0.05? ）. Conclusion @-3 PUFAs facilitated the recovery of intestinal function following robotic gastrectomy， potentially through the mechanisms that enhance postoperative vagus nerve function and mitigate inflammatory responses.

【Keywords】Robotic gastrectomy; ω-3 polyunsaturated fatty acids; Gastrointestinal function Autonomic nerve

術(shù)后胃腸功能障礙（postoperativegastrointestinal dysfunction，POGD）是腹部手術(shù)后常見的并發(fā)癥，是導致住院時間延長、并發(fā)癥發(fā)生率升高、醫(yī)療資源利用效率低下的主要因素。POGD的主要特征包括腸道功能受損和動力不足，臨床表現(xiàn)主要包括腹脹、惡心嘔吐、腸鳴音減少和無法恢復(fù)經(jīng)口進食等。如果這些癥狀持續(xù)存在，可能會導致脫水、電解質(zhì)失衡、肺炎和腹腔感染等嚴重并發(fā)癥2。POGD的風險因素主要包括術(shù)前營養(yǎng)不良或低蛋白血癥、術(shù)中大量失血或大量補液、術(shù)后阿片類鎮(zhèn)痛藥過量或下床活動延遲等[3-4]。機器人系統(tǒng)利用內(nèi)窺鏡高清3D顯示和手術(shù)器械自由活動的優(yōu)勢，使胃癌根治術(shù)的淋巴結(jié)清掃和消化道重建均在鏡下完成，減輕圍手術(shù)期應(yīng)激反應(yīng)，維持機體內(nèi)穩(wěn)態(tài)，促進患者康復(fù)。本團隊前期研究結(jié)果顯示，將加速康復(fù)外科（enhanced recovery after surgery，ERAS）應(yīng)用于POGD的防治，使胃癌術(shù)后腸功能恢復(fù)明顯提前，縮短了術(shù)后住院時間[6-8]。術(shù)后早期經(jīng)口腸內(nèi)營養(yǎng)是ERAS方案的重要組成部分，也是促進患者快速恢復(fù)的關(guān)鍵因素之一。術(shù)后過度的炎癥反應(yīng)是POGD的重要病理生理機制之一，而@-3多不飽和脂肪酸（polyunsaturatedfattyacid，PUFAs）可以有效抑制促炎介質(zhì)的生成，從而調(diào)節(jié)細胞因子的表達，起到調(diào)控炎癥反應(yīng)和免疫反應(yīng)的作用。研究顯示，@-3PUFAs通過激活背根神經(jīng)節(jié)細胞上的瞬時受體電位錨蛋白1，穩(wěn)定肥大細胞并促進IL-10的分泌，從而改善POGD及腸黏膜屏障損傷[1°]。@-3PUFAs還可通過調(diào)控迷走神經(jīng)減少老年人發(fā)生心血管疾病的風險]。本研究基于人工智能心率變異性（heartratevariability，HRV）可穿戴設(shè)備以及腸鳴音監(jiān)測設(shè)備，探討含有@-3PUFAs的腸內(nèi)營養(yǎng)制劑對機器人胃癌術(shù)后自主神經(jīng)和腸功能恢復(fù)的影響，闡明@-3PUFAs對迷走神經(jīng)的刺激、炎癥反應(yīng)的調(diào)控以及腸功能恢復(fù)的影響及潛在機制，為@-3PUFAs應(yīng)用于胃癌術(shù)后患者促進腸功能康復(fù)提供理論依據(jù)。

1資料與方法

1.1 研究對象

選取2021年1月至2022年6月江蘇省中醫(yī)院普外科收治的胃癌手術(shù)患者作為研究對象。納人標準： ① 術(shù)前胃鏡病理學結(jié)果臨床診斷為胃癌；② 年齡18～80歲； ③ 無明顯手術(shù)禁忌證，擇期行機器人胃癌根治術(shù)； ④ 自愿參加本研究。排除標準： ① 機器人胃癌手術(shù)中或術(shù)后出現(xiàn)嚴重并發(fā)癥；② 姑息性手術(shù)或中轉(zhuǎn)開腹； ③ 既往有胃腸手術(shù)史；④ 術(shù)后腸鳴音監(jiān)測信息、HRV指標監(jiān)測信息不完整； ⑤ 對監(jiān)測設(shè)備材料過敏或佩戴監(jiān)測設(shè)備局部皮膚有破潰； ⑥ 肝腎功能不全或患有糖尿病。本研究已獲得江蘇省中醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準（批號：2021NL-167-02）。

本臨床試驗將研究對象分為觀察組與對照組兩組，以其術(shù)后胃腸功能恢復(fù)時間為觀測的結(jié)局指標，根據(jù)查閱文獻以及預(yù)試驗結(jié)果，對照組胃腸功能恢復(fù)時間均數(shù)為（ 預(yù)計治療組胃腸功能恢復(fù)時間可降低 ^10h ，顯著性水準雙側(cè) a=0.05 ，把握度 （1-β）=90% ，按每組 15% 的脫落率計算，每組至少納入34例研究對象。

1.2 營養(yǎng)支持方案

兩組均采用ERAS圍手術(shù)期處理理念，不常規(guī)放置鼻胃管減壓，采用早期經(jīng)口腸內(nèi)營養(yǎng)支持方案。兩組術(shù)后第1天口服腸內(nèi)營養(yǎng)液 100mL 每次 10mL ，間隔時間 ^1h ；術(shù)后第2天口服腸內(nèi)營養(yǎng)液 300mL ，每次 30mL ，間隔時間 ^1h ；術(shù)后第3天口服腸內(nèi)營養(yǎng)液 600mL ，每次 60mL ，間隔時間 ^1h ；每進行下一次口服營養(yǎng)液，均是在未出現(xiàn)腹痛、腹脹、惡心或嘔吐等消化道癥狀的前提下。觀察組患者使用含有 Θ-3 PUFAs的腸內(nèi)免疫營養(yǎng)制劑瑞能（能量密度1.3，華瑞制藥有限公司，北京），對照組使用常規(guī)腸內(nèi)營養(yǎng)制劑能全力（能量密度1.0，紐迪希亞制藥有限公司，無錫），為使觀察組與對照組含有相等的熱氮比，在對照組添加蛋白質(zhì)粉以保證兩組等氮。

1.3 觀察指標

1.3.1 腸功能恢復(fù)指標

① 腸鳴音監(jiān)測設(shè)備：利用連續(xù)腸鳴音聽診記錄儀（YM-TYJL-01，山東易邁醫(yī)療科技有限公司，生產(chǎn)批號：TPD181202）記錄分析腸鳴音恢復(fù)時間。本設(shè)備經(jīng)前期的臨床研究證實準確有效[13]。 ② 傳統(tǒng)腸功能恢復(fù)指標：記錄胃癌患者術(shù)后首次通氣時間、術(shù)后首次排便時間及術(shù)后住院時間。

1.3.2 心率變異性指標

HRV分析：HRV是一種反映自主神經(jīng)系統(tǒng)活性及其調(diào)節(jié)功能的無創(chuàng)性指標，本研究應(yīng)用穿戴式動態(tài)心電記錄儀（型號：TES010，蘇械注準：20172210062，索思蘇州醫(yī)療科技有限公司）貼于患者左前胸部距鎖骨約 1cm 處，男性呈 45^° ，女性呈 60^° 。評價指標主要包括： ① 時域參數(shù)：竇性心律RR間期標準差（standarddeviationofNNintervals，SDNN）反映自主神經(jīng)整體活性、RR間期的平均值標準差（SDANN）反映交感神經(jīng)活性、相鄰RR間期差值大于 50ms 的個數(shù)所占百分比（pNN50）反映副交感神經(jīng)活性； ② 頻域參數(shù)：低頻功率（lowfrequency，LF）反映交感神經(jīng)活性、高頻功率（highfrequency，HF）反映副交感神經(jīng)活性。本設(shè)備經(jīng)前期臨床研究論證，能夠準確反映圍手術(shù)期應(yīng)激反應(yīng)和自主神經(jīng)水平[14]分別記錄兩組患者術(shù)前1日、術(shù)后第1日、術(shù)后第3日HRV指標進行比較。

1.3.3 炎癥指標

分別于術(shù)前1日、術(shù)后第1日及術(shù)后第3日檢測兩組血清炎癥因子指標（IL-1β、IL-2、IL-6、TNF- ??a 、IFN-γ）。

1.3.4術(shù)后早期腸內(nèi)營養(yǎng)相關(guān)不良反應(yīng)

記錄術(shù)后是否出現(xiàn)吻合口瘺、腹脹、腹瀉、腹痛、惡心嘔吐等不良反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計學分析

采用SPSS27.0軟件進行數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析。正態(tài)分布計量資料以均數(shù)和標準差（ ）表示，組間比較采用獨立樣本 t 檢驗；非正態(tài)分布計量資料以中位數(shù)和四分位數(shù) [M （ P₂₅ ， P₇₅ ）]表示，組間比較采用Wilcoxon秩和檢驗。計數(shù)資料以例數(shù)和百分比 （n，%） 表示，組間比較采用 χ² 檢驗或Fisher確切概率法。 Plt;0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

共入組76例患者，觀察組與對照組各38例。兩組患者在年齡、性別、ASA分級、手術(shù)部位、手術(shù)時間、術(shù)中出血量方面差異均無統(tǒng)計學意義（ Pgt;0.05 ），見表1。

表1兩組患者一般資料比較 （n，%） 一 Table1.Comparison of general information between the patients in the two groups （n，%）

續(xù)表1

注：*正態(tài)分布計量資料以均數(shù)和標準差（ ）表示；#非正態(tài)分布計量資料以中位數(shù)和四分位數(shù)[M （P₂₅ ， P₇₅ ）]表示。

2.2 腸功能恢復(fù)指標比較

與對照組相比，觀察組腸鳴音恢復(fù)時間、術(shù)后首次排氣時間明顯提前，術(shù)后住院時間顯著縮短，差異具有統(tǒng)計學意義（ Plt;0.05 ）；兩組術(shù)后首次排便時間差異無統(tǒng)計學意義（ Pgt;0.05 ），見表2。

2.3 HRV指標比較

術(shù)前1日和術(shù)后第1日，兩組心率變異性指標SDNN、SDANN、pNN5O、LF、HF差異均無統(tǒng)計學意義（ Pgt;0.05 ）；術(shù)后第3日，觀察組SDNN和HF高于對照組，差異具有統(tǒng)計學意義（ Plt;0.05 ），而在SDANN、pNN50、LF方面兩組差異均無統(tǒng)計學意義（ Pgt;0.05 ），見表3。

2.4 炎癥指標水平比較

術(shù)前1日和術(shù)后第1日，兩組在 IL-1β ）IL-2、IL-6、TNF- ??a 、IFN-γ水平方面差異均無統(tǒng)計學意義（ Pgt;0.05 ）；術(shù)后第3日觀察組IL-1β 、IL-6水平顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（ Plt;0.05 ），見表4。

表2兩組患者術(shù)后腸功能恢復(fù)情況比較[M ！ Table 2. Comparison of postoperative intestinal function recovery between the patients in the two groups [M（P₂₅，P₇₅）]

表3兩組患者HRV指標變化情況比較[M（ P₂₅ ， P₇₅ ）] le 3. Comparison of the variation trends of HRV indices between the patients in the two groups [M （P25

注：SDNN.竇性心律RR間期標準差；SDANN.R-R間期的平均值標準差；pNN50.正常相鄰R-R間期差值 gt;50 ms的百分比；LF.低頻功率；HF.高頻功率。

表4兩組患者炎癥指標變化情況比較[M（ P₂₅ ， P₇₅ ）1 Table 4.Comparisonof the changes in inflammatory indices between the patients in the two groups[M（P25，P75）]

2.5 術(shù)后早期腸內(nèi)營養(yǎng)相關(guān)不良反應(yīng)

兩組患者均未出現(xiàn)術(shù)后嚴重并發(fā)癥，觀察組7例（ 18.42% ）、對照組6例（ 15.79% ）患者出現(xiàn)腹脹、腹痛等消化道癥狀，但均在暫停腸內(nèi)營養(yǎng)制劑或藥物治療后癥狀緩解，兩組術(shù)后早期腸內(nèi)營養(yǎng)相關(guān)不良反應(yīng)總體發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義（ Pgt;0.05 ），見表5。

表5兩組患者術(shù)后早期腸內(nèi)營養(yǎng)相關(guān)不良反應(yīng)比較 （n，%）

Table 5.Comparison of adverse reactions related to early postoperative enteral nutrition between the two groups （n，%）

3 討論

POGD通常又被稱為術(shù)后腸麻痹，是腹部手術(shù)后常見的醫(yī)源性并發(fā)癥，其特征是手術(shù)后胃腸道運動功能障礙，可導致肺炎、吻合口瘺、切口感染等并發(fā)癥的增加和術(shù)后住院時間的延長，并增加醫(yī)療負擔[15-16]。研究顯示，POGD會導致住院費用增加 15% ，美國每年用于POGD的診治費用約14.6億美元[7]。POGD 的病因、持續(xù)時間和嚴重程度的機制尚不清楚，潛在的致病機制主要包括脊髓-腸交感神經(jīng)反射、炎癥介質(zhì)、阿片類藥物使用、電解質(zhì)紊亂、麻醉和手術(shù)應(yīng)激等[8]。ERAS通過優(yōu)化的圍手術(shù)期處理措施顯著促進了術(shù)后腸功能的恢復(fù)、縮短了住院時間，是POGD較為理想的防治方案[19]。早期經(jīng)口腸內(nèi)營養(yǎng)是ERAS核心措施之一，也是促進術(shù)后腸功能康復(fù)的關(guān)鍵措施。本團隊前期研究結(jié)果顯示，術(shù)后早期恢復(fù)腸內(nèi)營養(yǎng)可使腸功能恢復(fù)時間提前，住院時間縮短，且并未增加吻合口瘺等術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率[20]

手術(shù)期間對腸道的機械刺激是引起POGD最常見的原因，這些刺激引發(fā)急性炎癥反應(yīng)，誘導了花生四烯酸的代謝并生成前列腺素和白三烯等代謝產(chǎn)物，從而誘導血管反應(yīng)，表現(xiàn)為血管通透性增加和內(nèi)皮細胞選擇素表達。炎癥組織內(nèi)釋放的促炎因子和趨化因子招募多形核白細胞浸潤，從而產(chǎn)生炎癥級聯(lián)反應(yīng)并生成一氧化氮和前列腺素等介質(zhì)，減弱了平滑肌細胞的收縮功能，致使腸道蠕動功能減弱或消失。手術(shù)創(chuàng)傷造成的炎癥反應(yīng)會在術(shù)后幾小時內(nèi)迅速進展，因此，需在術(shù)后早期實施抑制炎癥反應(yīng)的干預(yù)措施才能發(fā)揮最大效果。迷走神經(jīng)可通過膽堿能抗炎通路起到抗炎作用，迷走神經(jīng)傳出纖維釋放乙酰膽堿[21]，并與腸壁巨噬細胞上的α7煙堿型乙酰膽堿受體（a7nicotinic acetylcholine receptors， Δα7nAChR ）結(jié)合，一方面抑制磷酸化的STAT3形成二聚體轉(zhuǎn)移到細胞核內(nèi)，另一方面抑制核轉(zhuǎn)錄因子 -κB （nuclearfactor-kB，NF-kB）的合成，減少炎性細胞因子和趨化因子的合成與釋放，最終減輕炎癥反應(yīng)。同時，迷走神經(jīng)刺激腹腔神經(jīng)節(jié)中的脾神經(jīng)釋放去甲腎上腺素，去甲腎上腺素與脾臟的T淋巴細胞膜表面的β2腎上腺素能受體結(jié)合，釋放大量乙酰膽堿，抑制脾臟巨噬細胞釋放炎性因子。此外，迷走神經(jīng)還可增強肝臟庫普弗細胞的吞噬功能，并促進抗炎因子和促再生因子的生成，從而增強機體抗炎能力[22-23]。因此，刺激并提高迷走神經(jīng)的活性是減輕炎癥反應(yīng)導致POGD的潛在手段。

本研究結(jié)果顯示，術(shù)后早期給予口服含有@-3PUFAs的腸內(nèi)營養(yǎng)，術(shù)后HRV時域指標SDNN和頻域指標HF均明顯高于對照組，炎癥因子IL-1β 、IL-6水平有明顯降低，腸鳴音恢復(fù)時間、術(shù)后首次通氣時間均明顯提前。SDNN反映整體自主神經(jīng)的活性，HF反映迷走神經(jīng)的活性，說明@-3PUFAs是通過保護術(shù)后自主神經(jīng)特別是迷走神經(jīng)的活性，激活膽堿能抗炎通路，減輕了炎介質(zhì)的過度釋放，從而減輕POGD的發(fā)生發(fā)展，促進腸功能的康復(fù)。另外， ω_（0-3 PUFAs經(jīng)腸道吸收后，在體內(nèi)代謝生成生物活性較低的3系列血栓素、前列腺素以及5系列的白三烯等產(chǎn)物，這些產(chǎn)物會競爭性抑制 Θ^ωω^ω PUFAs的代謝，從而調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)。同時還會產(chǎn)生噬消素、保護素和消退素等具有特定功能的促炎癥消退介質(zhì)，從而抑制促炎介質(zhì)的生成，并調(diào)節(jié)細胞因子的表達，在炎癥反應(yīng)的調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用[24-26]。Zhang 等研究結(jié)果顯示，機體炎癥反應(yīng)影響了自主神經(jīng)的平衡，使交感神經(jīng)活性增強，迷走神經(jīng)活性減弱，而@-3PUFAs可起到刺激迷走神經(jīng)的活性并減輕炎癥反應(yīng)的作用，從而保持了自主神經(jīng)的平衡狀態(tài)，減輕了自主神經(jīng)紊亂相關(guān)疾病的發(fā)生[27-28]。Yi等[10]通過基礎(chǔ)與臨床研究，驗證了 PUFAs的代謝產(chǎn)物二十二碳六烯酸（DHA）能改善POGD及腸黏膜屏障損傷，DHA的抗炎機制是通過激活背根神經(jīng)節(jié)細胞上的瞬時受體電位錨蛋白1，達到穩(wěn)定肥大細胞并促進IL-10的分泌來實現(xiàn)的。此外，肥大細胞來源的IL-10激活促修復(fù)蛋白WISP-1信號通路維持腸屏障的完整性。LaRovere\"采用了HRV監(jiān)測迷走神經(jīng)的活性，觀察@-3PUFAs對迷走神經(jīng)的調(diào)控作用，研究發(fā)現(xiàn)，@-3PUFAs的攝人量與迷走神經(jīng)的活性成正相關(guān)，并推斷@-3PUFAs減少老年人發(fā)生心血管疾病的風險是通過刺激迷走神經(jīng)實現(xiàn)的。本研究結(jié)果中，炎性因子IL-2、TNF-α和IFN-γ水平兩組差異均無統(tǒng)計學意義，可能與兩組患者均采用了能有效減輕圍手術(shù)期應(yīng)激的機器人手術(shù)和ERAS圍手術(shù)期處理措施有關(guān)，弱化了@-3PUFAs的干預(yù)優(yōu)勢，而炎癥因子 IL-1β 和IL-6對于圍手術(shù)期應(yīng)激反應(yīng)更加敏感，將@-3PUFAs的抗炎優(yōu)勢進行了充分的體現(xiàn)。

既往多個臨床研究已證實含有@-3PUFAs的免疫營養(yǎng)能夠促進胰十二指腸切除手術(shù)、胃癌根治術(shù)、結(jié)直腸癌根治術(shù)等術(shù)后腸功能的康復(fù)，并從炎癥反應(yīng)、免疫保護等方面進行了機制探索，但均未深入到自主神經(jīng)層面。本研究基于既往研究成果[29-32]，采用人工智能穿戴式動態(tài)心電記錄儀、連續(xù)腸鳴音聽診記錄儀監(jiān)測圍手術(shù)期患者自主神經(jīng)的功能和腸鳴音恢復(fù)情況，對@-3PUFAs刺激迷走神經(jīng)的活性、減輕炎癥反應(yīng)、促進腸功能的恢復(fù)進行了客觀的描述，從刺激迷走神經(jīng)抗炎層面闡明了o-3PUFAs減輕POGD的相關(guān)機制，為 ω -3PUFAs應(yīng)用于腹部手術(shù)后患者促進腸功能康復(fù)提供了理論依據(jù)。但本研究也存在樣本量較少、缺乏胃腸激素類激素等不足，未來仍需多中心、大樣本的臨床研究加以驗證。

倫理聲明：本研究已獲得江蘇省中醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審核批準（批號：2021NL-167-02）

作者貢獻：研究設(shè)計：王剛、江志偉；數(shù)據(jù)采集：蔡雨玲、王燁、葛苗苗；數(shù)據(jù)分析：邵明月、潘華峰；論文撰寫：王剛；論文審定：劉江、江志偉數(shù)據(jù)獲取：本研究中使用和（或）分析的數(shù)據(jù)可聯(lián)系通信作者獲取

利益沖突聲明：無

致謝：感謝徐鵬演、南海鷗在數(shù)據(jù)采集與分析中的技術(shù)支持，感謝李昊陽在論文撰寫中的幫助

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收稿日期：2024年11月07日修回日期：2025年01月08日本文編輯：桂裕亮 曹越