中醫藥調控PI3K/Akt信號通路防治糖尿病認知障礙作用機制研究進展

中圖分類號：R255.4 文獻標志碼：A 文章編號：1007-2349（2025）07-0089-06

Research Progress on the Mechanism of Traditional Chinese Medicine Regulating the PI3K/Akt Signaling Pathway in the Prevention and Treatment of Diabetic Cognitive Impairment

ZHANG Zi-peng，LUO Yu- wen，AN Dong，LIANG Yong-lin，LIN Xin - jie， CHAI Chao（Gansu UniversityofTraditional ChineseMedicine，Lanzhou73oooo，China）

【AbstractDiabetes isan important risk factor for cognitive impairment.The mechanisms of the association betwendiabetesandcognitive impairment include insulin resistance，mitochondrial autophagy，inflammation，oxidative stress，etc.In recent years，a large number of studies have found thatthe phosphatidylinositol 3-kinase（PI3K）/protein kinase B（Akt）signaling pathway isan important targetfortheprevention and treatment of diabeticcognitivedysfunction（DCD）.Monomers and compound prescriptions of traditional Chinese medicine affect mammalian target of rapamycin（ mToR）， glycogen synthase kinase ^{-3（GSK-3β）} ， superoxide dismutase（ SOD）， postsynaptic density protein -95 （PSD -95），apoptosis inhibitor gene（Bcl -2）， etc. by regulating the PI3K/Akt signaling pathway，，thereby achievig metabolic regulation. It has multiple efects such as reducing insulin resistance，lowering inflammation and oxidative stressto prevent and treat DCD.It has the advantages of multi-target，all-round and smalladverse reactions，and is an important direction for new drug research and development.Basedon the P13K/Akt signaling pathway，this paper reviews its pathological mechanism in DCD and the research on traditional Chinese medicine intervention，with the aimof providing references for the prevention and treatment of DCD with traditional Chinese medicine and the development of clinical drugs.

【 Key words】Chinese Medicine; PI3K/Akt Signaling Pathway; DCD; Mechanism of Action; Research Progress

全球糖尿病患病率的上升是一個公共衛生問題， 統計顯示，2021年全球糖尿病患病率約為 10.5% （5.366億人），到2045年將上升到 12.2% （7.832億）[1]。糖尿病作為關鍵危險因素，會增加大腦胰島素抵抗、炎癥與氧化應激[2-3]。促使血管狀態不佳，極大增加癡呆患病風險[4]。糖尿病認知障礙（diabet-iccognitivedysfunction，DCD）是糖尿病的一種嚴重并發癥，臨床主要以藥物療法為主，包括鼻內胰島素、胰高血糖素樣肽1受體（GLP-1）激動劑、二肽基肽酶4（DPP-4）抑制劑、噻唑烷二酮、鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2（SGLT2）抑制劑[5-6]等，磷脂酞肌醇3－激酶（PI3K）/蛋白激酶B（AKT）信號通路為經典的胰島素信號通路，該通路具有調控血糖，促進細胞生存、抑制細胞凋亡、神經保護等作用[7-8]。DCD 的發生與該通路失調密切相關，近年來基于此條通路治療DCD的大量中醫藥研究表明，干預PI3K/AKT信號通路或可成為中藥防治DCD的新途徑。本文對該通路在DCD的作用機制進行闡釋，并對目前中醫藥通過調控該通路防治DCD等方面進行綜述。

1中醫對糖尿病認知障礙的認識

DCD是糖尿病的并發癥之一，依據其臨床特點及臨床表現可歸屬中醫學“癡呆”“健忘”等范疇，《蘭室秘藏·消渴門》記載“消渴，上下齒皆麻，舌根強硬，腫痛…喜怒善忘”。《圣濟總錄》提出“消渴日久，健忘證忡”的觀點。現代醫家將其稱為“消渴呆病”“消渴腦病”[9] 。

中醫認為其病位在腦，與肝、脾、腎密切相關。多因先天稟賦不足，加之飲食不節、情志失調、勞欲過度等而發病，為本虛標實之證[10]。腎主骨生髓，腦為髓海，故腎精充則髓海充，腎精虛則髓海不足。《醫學心悟》云：“腎主智，腎虛則智不足”。說明腎、腦與認知功能相關[\"]。若消渴日久，臟腑受損，腎精虧虛，腦失所養，日久則發為呆證。

脾為后天之本，氣血生化之源，氣機升降之樞紐，《醫林改錯·腦髓說》云：“靈機記性在腦者，因飲食生氣血…名曰髓海。”《靈樞·本神》又云：“脾藏營，營舍意”。脾在志為思，其主生清，運化水谷精微，濡潤全身，化生氣血，上輸于頭目，進而補益腦髓，為腦之機能提供營養基礎，腦主元神而主意志，脾氣充實則氣血旺盛，腦髓化生有源，則腦思功能發揮正常。若飲食不節，損傷脾胃，可引發消渴[12]。《素問·奇病論》曰：“此人必數食甘美故其氣上溢，轉為消渴”。過食肥甘則脾失健運，水液運化失常，釀生痰濕，又因脾喜燥惡濕，濕易傷脾，以致水濕內停，痰癖內生，二者相互影響，發為消渴[13]。消渴病機“陰虛為本，燥熱為標”，在脾胃陰虛，燥熱擾神，痰瘀內蘊的基礎上化毒，毒損腦絡[14]；加之脾氣虧虛，失于健運，則氣血生化乏源，腦髓失養，發為消渴呆病。

肝主疏泄，調控臟腑功能和氣血津液的運行。《辨證錄》云：“然而呆病之成…起于肝氣之郁”。肝藏魂，長期情志不暢則肝氣郁結，肝失疏泄，日久發為健忘。而肝氣犯脾，導致氣血虧虛，清陽不升，腦失濡養，且痰瘀阻絡，損害神機，漸成癡呆[15]。DCD 病程中，腎精虧虛是病機的根本，脾氣不足是病機的關鍵，而肝失疏泄則貫穿病程始終。故臨床常以補氣健脾養陰、疏肝解郁益腎、活血化瘀祛痰法辨證治療DCD。

2PI3K/Akt信號通路在糖尿病認知障礙的作用

2.1PI3K/Akt信號通路胰島素、胰島素樣生長因子（IGF）和胰島素樣激素是誘導PI3K/AKT信號通路的主要因子。胰島素與胰島素受體（IR）（IR-A和IR-B）、胰島素樣生長因子受體（IGF-IR）結合來傳導胰島素信號，進而激活次級信使PI3K[16]，PI3K是由p85調節亞基和p110催化亞基形成的異二聚體，PI3K激活后，將PIP2轉化為PIP3，PIP3通過Akt蛋白 Ser473 或 Thr308 位點的磷酸化使其活化，Akt由N端PH結構域、催化結構域和C端調節結構域組成，活化的Akt可以激活mToR、Bcl2、GABA，抑制 、BAX、FOXO[17]，該途徑阻斷了活性氧（ROS）線粒體應激、內質網應激（內質網應激）、氧化應激、突變和配體-受體相互作用不足[18]。在細胞生長、細胞衰老、凋亡、葡萄糖、蛋白質和脂質代謝中發揮重要作用[19-20]

2.2糖尿病認知障礙發生的相關機制胰島素抵抗、線粒體功能障礙、神經炎癥與氧化應激等是引起DCD 的重要機制[2I-23]。其中胰島素抵抗參與 DCD全過程，胰島素通過可飽和轉運穿過血腦屏障，與大腦中廣泛表達的胰島素受體結合[24]。胰島素抵抗由多種原因引起，包括胰島素受體（IR）下調、IR無法結合胰島素或胰島素級聯反應失調。在大腦或外周，這種抵抗可能導致調節新陳代謝能力下降以及認知障礙，Tau蛋白過度磷酸化是AD患者的典型表現，研究表明，T2DM動物模型大腦海馬組織中tau磷酸化增加，Tau蛋白功能異常可能與腦胰島素抵抗有關[25]大腦對新陳代謝和行為的調節需要能量供應，而線粒體主要以ATP的形式提供能量。因此，線粒體功能對神經元健康和信號傳導能力起著關鍵作用[26]。胰島素在大腦中的一個重要功能是調節突觸前海馬體中的線粒體，在小鼠皮質神經元、星形膠質細胞和混合膠質細胞中，胰島素可以增加線粒體ATP的產生，而大腦胰島素抵抗可能造成線粒體功能障礙，在HFD誘導的T2DM小鼠大腦中，胰島素抵抗會破壞線粒體-內質網，進而降低下丘腦線粒體功能[27]。同時胰島素抵抗可能是增加和促進炎癥、氧化應激而導致AD神經退行性變的因素，在AD和2型糖尿病患者中，AGEs靶向結合晚期糖基化終產物受體（RAGE），導致NF-kB表達上調，介導炎癥、氧化應激反應發生[28]。

2.3PI3K/Akt介導的胰島素信號轉導與糖尿病認知障礙糖尿病大腦中，胰島素抵抗會降低胰島素受體水平，并減少IRS1/PI3K/Akt胰島素信號傳導。這種情況下，突觸處GluN2B和GluA1磷酸化水平降低，導致突觸可塑性和記憶受損[29]。PI3K/Akt調控GLUT4蛋白表達受到抑制，促使AMPK-SIRT1-PGC-1α 介導的Mt代謝途徑異常，降低Mt電子傳遞蛋白的穩定性，從而增加氧化應激，減少ATP和NAD 的產生[30]。同時這種抑制還損害AMPK/CREB信號通路傳導，降低BDNF水平，加速認知功能下降進程[31]。AGEs－RAGE 復合物會激活炎癥通路NF- κB ，阻斷PI3K/Akt介導的胰島素信號通路，而腦胰島素信號轉導減少會抑制PI3K/Akt信號通路表達，進而降低mToR的活性，并增加GSK-3β活性，使異常的tau磷酸化增多，形成大量NFT，導致認知功能障礙[30]

3中醫藥調控PI3K/AKT信號通路防治糖尿病相關 認知障礙

近年來，中醫藥以多靶點、全方位、不良反應小為優勢，在調控P13K/Akt信號通路改善DCD中起重要作用，主要體現在單味中藥有效成分和中藥復方兩個方面。

3.1單味中藥有效成分從現有研究來看，調控P13K/Akt信號通路的單味中藥有效成分包括：補氣藥（人參皂苷Rb1、絞股藍皂苷LXXV、紅景天苷、五味子素A）、祛痰藥（桑黃酮G、白花前胡丙素）、活血藥（阿魏、四氫姜黃素、非瑟酮、三七皂苷R1）、清熱藥（小檗堿、青蒿素），其主要機制是激活P13K/Akt信號通路，增加mTOR、PSD-95、SOD等表達，抑制GSK-3β，NF-κ^g 以及炎性因子等活性，起到防治神經元凋亡、減少炎癥、氧化應激，調節糖脂代謝紊亂，維持線粒體穩態的作用。

人參皂苷Rb1是一種從人參花蕾中提取的三萜皂苷類化合物，具有增強智力、改善缺血、神經保護等藥理作用。研究發現[32]，在MGO 誘導的SH-SY5Y細胞中，Rb1通過激活P13K/AKT信號通路，上調AKT，增加 SOD、CAT 和GSH 的活性，提高 Bcl-2/ Bax 比值，抑制 cleaved caspase -3 和 cleaved caspase-9的表達。絞股藍皂苷LXXV是從絞股藍中提取的皂苷類化合物[33]，在 db/db 小鼠中絞股藍皂苷LXXV可以提高 p-AktSer473，PPARγ GLUT表達，降低 p-IRS-1Ser616 表達。紅景天苷是從紅景天的干燥跟莖或干燥全草中提取的一種酚苷化合物，具有抗消炎抗氧化、降糖降脂、改善胰島素抵抗、抑制細胞凋亡、保護神經元等藥理作用。研究發現[34」，紅景天苷通過激活 PI3K/Akt/GSK-3β 信號通路，上調PI3K、Akt、MAP2、SYN、Bcl-2表達，同時抑制cleavedcaspase-3，caspase3和Bax表達，在DCD中發揮神經保護作用。五味子素A是一種木脂素類化合物，主要從五味子干燥的成熟果實中提取，具有抗炎抗氧化、抗凋亡、免疫調節以及神經保護的藥理作用。研究發現[35]，五味子素A可以用通過調節PI3K/Akt/GSK-3β 信號通路，上調Akt表達，下調 NF-κβ 、 IKKα 、Aβ42表達。桑黃酮G是一種存在于桑白皮的黃酮類化合物，具有抗氧化應激、抗炎和神經保護的藥理作用。研究發現[36]，桑黃酮G可以激活P13K/Akt信號通路，上調AGEs處理的HT22細胞中SOD、GPX表達，AKT和 磷酸化水平并提高 Bcl-2/Bax 比值，降低 MDA、AChE 分泌，以及 GSK3α，GSK3β 、P38和 MAPK/NF-κBp65 的磷酸化水平。白花前胡丙素是一種香豆素類化合物，從白花前胡的根中提取，具有抗炎抗氧化以及神經保護等藥理作用。研究發現[37]，白花前胡可以恢復T2DM小鼠海馬中的PI3K/AKT/GSK3β信號通路，減輕L-LTP損傷。阿魏酸是一種多酚類化合物，主要從阿魏、川芎、木賊、升麻的根莖或全草中提取，具有抗氧化、抗炎、神經保護等藥理作用。研究發現[38]，阿魏酸可以降低HFD喂養的小鼠和PA誘導的HT22細胞中BAX/Bcl-2比值，增加IRS1/PI3K/AKT/GSK -3β 磷酸化蛋白的表達水平，進而增加Nrf2和GPX4表達，阻斷氧化應激，抑制神經元凋亡。四氫姜黃素是從姜科植物姜黃根莖中分離的姜黃素氫化而來。具有抗炎抗氧化活性等藥理作用。研究發現[39，四氫姜黃素通過作用于IGF-1信號通路，激活P13K/AKT信號通路，發揮抗DACI作用。非瑟酮是一種黃酮類化合物，從中藥黃盧中提取，具有抗炎、抗衰老、神經保護等藥理作用。研究發現[4°，非瑟酮可以激活HG誘導的HT22細胞PI3K/Akt/CREB 信號通路，上調 Bdnf、Gdnf、Syp和GrialmRNA表達和SOD水平，降低MAD水平。三七皂苷R1是從三七的干燥根及根莖中提取的三萜皂苷類化合物，具有抗炎、抗血栓、神經保護等藥理作用。研究發現[4I]，在HG誘導的 db/db 小鼠中三七皂苷R1可以上調 Akt、SOD、Nrf2、HO-1 水平，并降低IL-6，IL-1β，TNF-α，MCP-1 、NLRP3、MDA、ROS水平。小檗堿是一種從黃連中提取的生物堿類化合物，具有抗炎、殺菌等藥理作用，研究發現[42]，小檗堿能上調 db/db 小鼠海馬神經元中IGF1R、IGF1、PI3K、 和 p-GSK3β 表達，抑制 tau蛋白磷酸化水平，進而改善 DCD 。青蒿素是一種倍半萜內酯類化合物，主要從黃花蒿的莖葉提取而得，具有抗瘧、抗炎、神經保護等藥理作用。研究發現[43]，2型糖尿病小鼠經青蒿素作用后海馬組織的P13k、AKT磷酸化水平、突觸后膜致密蛋白-95（PSD-95）水平明顯增高，表明青蒿素通過上調P13K/AKT信號通路，改善海馬突觸相關蛋白表達，起到緩解胰島素抵抗以及神經保護作用。

3.2中藥復方從目前研究來看，中藥復方治療DCD的研究多為實驗研究，臨床研究較少，本文總結了補陽還五湯、解毒通絡調肝方、當歸六黃湯等中藥復方，主要以“補氣養陰、活血化瘀”為主，發現中藥復方可提高PI3K、Akt、SOD、Bcl-2等表達，降低GSK-3β 等水平，減輕個體胰島素抵抗、氧化應激、炎癥反應，調節糖脂代謝，從而改善DCD。

補陽還五湯由黃芪、歸尾、赤芍、地龍、川芎、桃仁、紅花組成，具有補氣生清，活血通絡的功效。崔巍等將補陽還五湯作用于高脂高糖聯合STZ共同誘導的 T2DM大鼠，干預8周后發現，大鼠 p-PI3K，p- Akt磷酸化水平升高， Bcl-2 基因表達升高，FBG、TC、TG、LDL-C顯著降低，說明補陽還五湯可以激活PI3K/Akt信號通路，降低大鼠血糖血脂，抑制神經元凋亡。

解毒通絡調肝方由黃連、白芍、黃芪、虎杖、丹參，酒軍、金銀花、柴胡組成，具有疏肝清熱，解毒祛瘀之功效。蘇婧等[44]發現，解毒通絡調肝方作用于高脂高糖聯合STZ的T2DM大鼠，可以提高大鼠海馬組織中PI3K、Akt磷酸化水平，BDNF、CREB、GLUT4蛋白表達，并降低 GSK-3β 表達，證明解毒通絡調肝方通過調控PI3K/Akt信號通路來調節糖脂代謝，保護神經元，從而降低空腹血糖，改善胰島素抵抗與認知能力。

當歸六黃湯由生地黃、熟地黃、黃芩、黃連、黃柏、黃芪、當歸組成，具有之補腎填精、滋陰清熱之功效。甘盼盼[45]將當歸六黃湯用來干預高脂飲食聯合STZ共同誘導的T2DM小鼠，觀察發現，小鼠PI3K、Akt、IRS1磷酸化水平顯著升高， SOD，GSH-Px，CAT 表達升高， TNF-α，IL-6，IL-8 以及FBG、FINS顯著降低，說明當歸六黃湯可上調小鼠海馬組織IRS1/PI3K/AKT信號通路蛋白的表達，降低空腹血糖與空腹胰島素水平，減輕炎癥發生，增加神經元抗氧化能力，以此來改善認知功能。

滋補脾陰方由紅參、紅參、山藥根、牡丹、丹參、白葫蘆豆、荷花、荷葉、黃花、檀香、花椒、甘草組成，具有健脾益氣、養陰清熱之功效。Ren等[46]將滋補脾陰方作用于雄性C57BLKS/J-db/db小鼠，發現小鼠海馬和大腦皮層中Akt、Grb2、Gab2磷酸化水平升高，而 活性下降，說明滋補脾陰方可以激活Grb2-PI3K/Akt信號通路，起到神經保護的作用。

滌痰湯由半夏、枳實、茯苓、橘紅、石菖蒲、人參、竹茹、甘草、干姜組成，具有益氣祛痰、化濕利竅之功效。明淑平[47]將滌痰湯作用于高脂飲食聯合STZ共同誘導的T2DM大鼠，可以激活大鼠海馬組織 PI3K Akt信號通路，提高 IGF-1Jbcl-2 基因表達，降低炎癥因子水平。

4小結

糖尿病是當前社會危害人類健康的主要代謝性疾病。研究表明[48]， 60%～90% 的糖尿病患者會出現不同程度的神經病變，進而發生認知功能障礙。糖尿病患者胰島素抵抗、炎癥、氧化應激、線粒體功能障礙等病理過程是引發DCD的關鍵機制，而PI3K/Akt信號通路介導的胰島素信號轉導在糖脂蛋白質代謝、細胞中促凋亡、自噬、蛋白質錯誤折疊、晚期糖基化終末產物的形成中起到重要作用。如上文所述，多種中藥單體以及中藥復方能夠調控PI3K/Akt信號通路的轉導，通過與GLUT4、 、 、SIRT1、 PGClα 、AMPK、和 NF-κB 等多種信號因子相互作用，發揮調節糖脂代謝、抑制炎癥損傷、抑制氧化應激、維持線粒體穩態的效應，改善胰島素抵抗，從而防治DCD。因此PI3K/Akt信號通路作為治療DCD的關鍵通路，為中醫藥的臨床應用及新藥研發提供參考及依據。

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