鄰苯二甲酸丁芐酯與肺纖維化的關(guān)聯(lián)及潛在毒性分析

[摘要] 目的 探索鄰苯二甲酸丁芐酯（butyl benzyl phthalate，BBP）毒性機制對防治肺纖維化的意義。方法 采用網(wǎng)絡(luò)毒理學(xué)結(jié)合分子對接技術(shù)，通過PubChem、GeneCards等數(shù)據(jù)庫篩選BBP的作用靶點及肺纖維化相關(guān)靶點，利用韋恩圖分析交集基因。構(gòu)建蛋白質(zhì)–蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)篩選核心靶點，并通過基因本體論和京都基因與基因組百科全書富集分析揭示通路機制。最后，利用AutoDock進行分子對接驗證核心靶點與BBP的結(jié)合模式。結(jié)果 共篩選出91個BBP誘導(dǎo)肺纖維化的潛在靶點，其中PTGS2、CYP3A4為核心靶點（結(jié)合能分別為–1.84kcal/mol、–1.68kcal/mol）。富集分析表明BBP通過G蛋白偶聯(lián)受體信號通路、鈣信號通路及環(huán)腺苷酸信號通路調(diào)控纖維化進程。分子對接證實BBP與核心靶點通過氫鍵和疏水作用穩(wěn)定結(jié)合。結(jié)論 通過網(wǎng)絡(luò)毒理學(xué)為BBP誘導(dǎo)肺纖維化的分子機制提供初步見解，PTGS2和CYP3A4可能在BBP誘導(dǎo)肺纖維化中發(fā)揮關(guān)鍵作用，為環(huán)境毒物與疾病關(guān)聯(lián)的機制探索提供新的方法學(xué)參考。

[關(guān)鍵詞] 鄰苯二甲酸丁芐酯；肺纖維化；網(wǎng)絡(luò)毒理學(xué)；分子對接

[中圖分類號] R114" """"[文獻標(biāo)識碼] A """""[DOI] 10.3969/j.issn.1673-9701.2025.19.002

Association and potential toxicity analysis of butyl benzyl phthalate with pulmonary fibrosis

ZHOU Xinbei^1，2， LIANG Ningjuan¹， WU Ting¹， YU Dandan¹， JIANG Xiaohan¹， TENG Jingjing¹

1.Institute of Toxicology， Anhui Center for Disease Control and Prevention， Hefei 230601， Anhui， China; 2.Anhui Key Laboratory of Occupational Health， Second People’s Hospital of Anhui Province， Hefei 230041， Anhui， China

[Abstract] Objective To explore the significance of the toxicity mechanism of butyl benzyl phthalate （BBP） in prevention and treatment of pulmonary fibrosis. Methods In this study， we used network toxicology combined with molecular docking technology to screen the targets of BBP and those related to pulmonary fibrosis through PubChem， GeneCards and other databases， and analyzed the intersecting genes by using a Wayne diagram. Protein-protein interaction networks were constructed to screen the core targets， and the pathway mechanisms were revealed by Gene Ontology and Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes. Finally， molecular docking using AutoDock was performed to verify the binding patterns of core targets and BBP. Results A total of 91 potential targets of BBP-induced lung fibrosis were screened， among which PTGS2 and CYP3A4 were the core targets （binding energies of –1.84 kcal/mol and –1.68 kcal/mol， respectively）. Enrichment analysis showed that BBP regulated the fibrosis process through G protein-coupled receptor signaling pathway， calcium signaling pathway and cyclic adenosine monophosphate signaling pathway. Molecular docking confirmed that BBP was stably bound to the core target through hydrogen bonding and hydrophobic interaction. Conclusion This study provides preliminary insights into the molecular mechanism of BBP-induced pulmonary fibrosis through network toxicology， and PTGS2 and CYP3A4 may play key roles in BBP-induced pulmonary fibrosis， which provides a novel reference for the exploration of the mechanism of toxicant-disease association.

[Key words] Butyl benzyl phthalate; Pulmonary fibrosis; Network toxicology; Molecular docking

鄰苯二甲酸丁芐酯（butyl benzyl phthalate，BBP）是廣泛使用的鄰苯二甲酸酯，主要存在于潤滑劑、穩(wěn)定劑、食品包裝、家居用品和醫(yī)療產(chǎn)品中^[1]。這些物質(zhì)普遍存在于土壤、沉積物、空氣、水和食物中，在自然環(huán)境條件下表現(xiàn)出抗降解性，從而對人類新陳代謝、發(fā)育、繁殖和行為等基本生物功能構(gòu)成嚴(yán)重威脅。生物監(jiān)測研究已成功在不同人群的血液、尿液、精液、臍帶血、羊水和母乳中檢測到BBP及其代謝物^[2]。研究表明BBP可在城市固體廢物焚燒過程中大量釋放，其代謝產(chǎn)物可誘導(dǎo)活性氧生成，激活核因子κB和核苷酸結(jié)合結(jié)構(gòu)域富含亮氨酸重復(fù)序列和含熱蛋白結(jié)構(gòu)域受體3（nucleotide-binding domain leucine-rich repeat and pyrin domain- containing receptor 3，NLRP3）炎癥小體，促進促纖維化因子釋放，驅(qū)動成纖維細(xì)胞活化及膠原沉積，或通過DNA甲基化或組蛋白修飾影響纖維化相關(guān)基因表達(dá)。最近研究發(fā)現(xiàn)生活在石化廠附近的人群暴露于BBP與肺纖維化之間存在顯著關(guān)聯(lián)^[3]。肺纖維化是一種以局部氣管壁增厚、細(xì)胞外基質(zhì)持續(xù)累積的慢性進行性疾病，死亡率高且尚無有效治療方法^[4]。盡管美國食品藥品監(jiān)督管理局于2014年批準(zhǔn)吡非尼酮和尼達(dá)尼布用于控制肺纖維化，但這些治療方法均與胃腸道出血和嚴(yán)重腹瀉等不良反應(yīng)相關(guān)^[5]。肺移植仍是能延長晚期肺纖維化患者預(yù)期壽命的唯一干預(yù)措施。因此，當(dāng)務(wù)之急是評估環(huán)境變量對肺纖維化的綜合影響，并研究其潛在的毒理機制。本研究旨在通過網(wǎng)絡(luò)毒理學(xué)初步評估BBP誘發(fā)肺纖維化的潛在不良影響及所涉及的分子機制，為探索環(huán)境相關(guān)毒物暴露水平及潛在危害提供理論依據(jù)。

1" 資料與方法

1.1 "BBP毒性網(wǎng)絡(luò)分析

從 PubChem數(shù)據(jù)庫檢索BBP的分子結(jié)構(gòu)式，通過ADMETlab 3.0進行分析，以獲得與BBP暴露相關(guān)的初步信息。

1.2 "BBP的目標(biāo)構(gòu)建

在PubChem數(shù)據(jù)庫中檢索BBP二維分子式，并下載為SDF文件。BBP的2D結(jié)構(gòu)如圖1所示，相應(yīng)的SMILES號為CCCCOC（=O）C1=CC= CC=C1C=O）OCC2=CC=CC=C2。將該SDF文件用瑞士目標(biāo)預(yù)測平臺預(yù)測，物種過濾器設(shè)置為“智人”，得到的數(shù)據(jù)即BBP的潛在靶點。

1.3 "篩選肺纖維化基因

使用GeneCards和OMIM數(shù)據(jù)庫構(gòu)建疾病潛在靶點。在上述數(shù)據(jù)庫中使用“肺纖維化”一詞進行搜索。在剔除重復(fù)條目后，共發(fā)現(xiàn)13 795個疾病靶標(biāo)。隨后，通過韋恩圖對數(shù)據(jù)庫進行重疊，發(fā)現(xiàn)91個潛在靶點，即BBP和肺纖維化的共同靶點。

1.4 "構(gòu)建網(wǎng)絡(luò)和確定核心靶點

利用STRING數(shù)據(jù)庫構(gòu)建BBP誘導(dǎo)肺纖維化的潛在靶點。將物種限制為“智人”，蛋白質(zhì)–蛋白質(zhì)相互作用（protein-protein interaction，PPI）網(wǎng)絡(luò)的置信度閾值設(shè)定為中等水平（gt;0.4）。利用Cytoscape 3.10.1中的MCODE插件研究PPI網(wǎng)絡(luò)中的模塊。

1.5 "潛在靶點的基因功能和通路富集分析

利用Metascape數(shù)據(jù)庫對潛在靶點進行基因本體論（Gene Ontology，GO）和京都基因與基因組百科全書（Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes，KEGG）富集分析。

1.6 "成分-靶點-通路網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建

首先編制一份概述成分–靶點–通路相互作用特性的表格，隨后將其上傳至Cytoscape軟件中，并根據(jù)需要對網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)的可視化進行調(diào)整。

1.7 "分子對接

目標(biāo)蛋白質(zhì)及其相應(yīng)配體的基本結(jié)構(gòu)分別從蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)庫和PubChem獲得。使用OpenBabel將其轉(zhuǎn)換為pdb格式。隨后使用PymOL軟件消除蛋白質(zhì)中的水分子和原始配體，然后使用AutoDock1.5.6進行氫化和脫氫處理，并將得到的結(jié)構(gòu)保存為pdbqt格式。使用AutoDockGrid進行分子對接分析，并使用PymOL對結(jié)果進行可視化。

1.8 "統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 22.0軟件進行統(tǒng)計分析。計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（"）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗；計數(shù)資料以例數(shù)（百分率）[n（%）]表示，組間比較采用χ2檢驗。檢驗水準(zhǔn)α=0.05，Plt;0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 "結(jié)果

2.1 "BBP的毒性分析

表1總結(jié)了與BBP有關(guān)的眼刺激、眼腐蝕、皮膚過敏和致癌可能性的預(yù)測結(jié)果。

2.2 "BBP誘導(dǎo)肺纖維化和肺損傷潛在靶點的鑒定

通過SwissTarget Prediction數(shù)據(jù)庫共鑒定出100個BBP作用靶點；從GeneCards和OMIM數(shù)據(jù)庫中獲取13 795個與肺纖維化密切相關(guān)的靶點。對這些靶點進行合并去除重復(fù)靶點，最終得到91個BBP誘導(dǎo)肺纖維化的潛在靶點，見圖2。

2.3" PPI網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)建和核心靶點的篩選

與BBP誘導(dǎo)的肺纖維化相關(guān)的PPI網(wǎng)絡(luò)有91個節(jié)點和256條邊，平均節(jié)點度為5.36。通過網(wǎng)絡(luò)分析對網(wǎng)絡(luò)節(jié)點的拓?fù)涮卣鬟M行全面評估，重點包括度值和中位中心性等參數(shù)，見圖3A。節(jié)點的大小和顏色由相應(yīng)基因的度值決定，紅色色調(diào)越深，節(jié)點越大，表示度值越高。PTGS2、TRPV1、HTR2A、DRD1、SLC6A2、CYP3A4、GRM5和JAK2等基因的度值最高，直觀地表現(xiàn)為圖中節(jié)點較大，紅色較深。MCODE算法有助于識別核心模塊，圖3B顯示由16個節(jié)點和41條邊組成的最重要模塊。根據(jù)度值將排在前8位的基因與核心模塊基因相交后，PTGS2和CYP3A4最終被確定為BBP誘導(dǎo)肺纖維化的關(guān)鍵基因，見圖3C。

2.4 "潛在靶標(biāo)的GO分析

將上述潛在靶點進行GO分析，共確定945個有統(tǒng)計學(xué)意義的生物學(xué)過程（biological process，BP）、58個細(xì)胞成分（cellular component，CC）和114個分子功能（molecular function，MF）。根據(jù)富集分?jǐn)?shù)進行排序，圖4展示最重要的10個BP、10個CC及10個MF。

2.5" 潛在靶標(biāo)的KEGG分析

在BBP誘導(dǎo)的肺纖維化中，49條KEGG通路被確定為有統(tǒng)計學(xué)意義。表2展示富集分?jǐn)?shù)排名前10的信號通路。

2.6 "BBP誘導(dǎo)肺纖維化的毒性網(wǎng)絡(luò)分析

如圖5所示，藍(lán)色表示核心靶點，粉紅色表示BBP，紫色表示信號通路。該圖囊括與BBP誘導(dǎo)肺纖維化有關(guān)的核心靶點和信號通路。核心靶點主要參與脂肪代謝、鈣信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和cGMP通路相關(guān)的關(guān)鍵調(diào)控過程。

2.7" 分子對接

分子對接結(jié)果表明PTGS2和CYP3A4與BBP之間存在很強的結(jié)合相互作用，結(jié)合能低于零，表明它們之間有較強的親和力。圖6顯示PTGS2與BBP的結(jié)合能為–1.84kcal/mol，BBP可與PTGS2中的氨基酸殘基末端區(qū)域結(jié)合，主要為VAL–34、TRY–348、PHE–205、TYR–385、GLY–526、LEU–534和GLY–533。BBP與CYP3A4的結(jié)合能為–1.68kcal/mol，主要與CYP3A4氨基酸殘基ASN–197相互作用。

3" 討論

傳統(tǒng)毒理學(xué)主要通過細(xì)胞實驗或動物實驗等分子生物學(xué)手段對毒物的毒性進行評估。盡管傳統(tǒng)方法可準(zhǔn)確反映毒物在體內(nèi)的吸收、分布與代謝過程，但難以確定疾病、臨床癥狀及毒物之間的潛在因果

關(guān)系。網(wǎng)絡(luò)毒理旨在通過構(gòu)建和分析計算機中的網(wǎng)絡(luò)模型全面深入地了解環(huán)境暴露毒物的毒性作用和機制^[6]。網(wǎng)絡(luò)毒理學(xué)不僅考慮多個靶點及其相互作用，還能為毒性評估提供全面信息，有助于制定更有效的安全措施和風(fēng)險管理策略。

本研究采用網(wǎng)絡(luò)毒理學(xué)策略挖掘BBP和肺纖維化的靶點，發(fā)現(xiàn)BBP誘導(dǎo)的肺纖維化靶點91個，其中PTGS2的度值最高，且是核心模塊中的Hub基因，意味著它與BBP誘導(dǎo)的肺損傷存在相關(guān)，可能為肺纖維化的治療和藥物開發(fā)提供理論依據(jù)。PTGS2，又稱環(huán)氧合酶2（cyclooxygenase 2，COX–2），是參與細(xì)胞急性炎癥反應(yīng)的主要分子之一，在生理條件下表達(dá)水平低^[7-9]。Wang等^[10]研究表明COX–2可參與肺泡的炎癥反應(yīng)及肺纖維化的早期過程。此外，相關(guān)研究也指出COX–2的特異性抑制劑可有效減輕小鼠肝臟和腎臟的纖維化程度^[11-13]。基于此，采用COX–2抑制劑聯(lián)合一線抗纖維化藥物的治療方案，有望在不引發(fā)嚴(yán)重副作用的前提下，更有效地遏制纖維化患者的病情發(fā)展。

細(xì)胞色素P450（cytochrome P450，CYP450）家族的主要成員CYP3A4廣泛分布于肝、肺、胃腸等多種器官中，參與體內(nèi)多種物質(zhì)代謝。同時CYP450也是人體內(nèi)最重要的Ⅰ期藥物代謝酶，75%～90%的常用臨床藥物被CYP450代謝^[14-15]。CYP3A4基因多態(tài)性決定其與疾病的發(fā)生、發(fā)展、治療等過程密切相關(guān)。在臨床用藥實踐中，即使同一種藥物，在不同種族或同一種族的不同個體之間，其臨床反應(yīng)也存在顯著差異。這種個體對藥物的不同反應(yīng)，往往預(yù)示個體不同的臨床結(jié)局。因此，深入研究CYP3A4的特性及其在藥物代謝中的作用，對優(yōu)化治療策略、提高治療效果具有極為重要的意義。

筆者對潛在靶點進行富集分析，結(jié)果揭示與肺纖維化密切相關(guān)的信號通路，即G蛋白偶聯(lián)受體（G protein-coupled receptor，GPR）信號途徑、鈣離子信號途徑及環(huán)腺苷酸（cyclic adenosine monophosphate，cAMP）信號通路。GPR已被公認(rèn)為成纖維細(xì)胞活化和纖維化進展的潛在驅(qū)動因素^[16-18]。GPR41是GPR家族成員之一，研究發(fā)現(xiàn)GPR41的缺陷可通過調(diào)節(jié)Sma和Mad相關(guān)蛋白2/3和胞外信號調(diào)節(jié)激酶1/2磷酸化以抑制成纖維細(xì)胞的分化和由此產(chǎn)生的肺纖維化，是肺纖維化發(fā)展的關(guān)鍵蛋白，靶向GPR41的藥理學(xué)可能為治療肺纖維化提供一種新的方法^[19]。本研究中的兩個核心靶標(biāo)均富集在GPR信號通路中，筆者猜測核心靶標(biāo)可能通過GPR參與BBP誘導(dǎo)的肺纖維化。cAMP由腺苷酸環(huán)化酶響應(yīng)刺激性G蛋白的激活或通過阻斷抑制性G蛋白產(chǎn)生，并被磷酸二酯酶降解，是一種特征明確的第二信使，可激活蛋白激酶A（protein kinase A，PKA）的磷酸化并進一步調(diào)節(jié)細(xì)胞信號通路^[20]。cAMP增加可抑制成纖維細(xì)胞增殖和細(xì)胞外基質(zhì)合成，表現(xiàn)出明顯的抗纖維化作用^[21-22]。Hong等^[23]發(fā)現(xiàn)cAMP/PKA通路的上調(diào)可通過抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激誘導(dǎo)的Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞中NLRP3炎癥小體激活緩解肺纖維化。BBP在肺纖維化疾病中表現(xiàn)出的毒性效應(yīng)是多種信號通路之間復(fù)雜的相互作用和協(xié)同作用共同導(dǎo)致的。

在毒理學(xué)領(lǐng)域，分子對接技術(shù)的應(yīng)用有助于深入研究毒性分子與蛋白質(zhì)等大分子之間的相互作用機制。本研究結(jié)果證實兩個核心靶點在BBP誘導(dǎo)的肺纖維化中起重要作用，它們均以較低的結(jié)合能穩(wěn)定地結(jié)合到BBP的活性口袋。

然而，本研究也存在一定的局限性：首先，本研究結(jié)果是基于計算機模型的預(yù)測，未來須進行實驗驗證和流行病學(xué)調(diào)查，以證實基于網(wǎng)絡(luò)的“計算機模擬”分析的結(jié)果；其次，最終篩選出的核心靶點可能來源于其他毒物或同系物，后續(xù)的實驗可通過設(shè)置單一暴露模型、同系物對比及劑量–效應(yīng)關(guān)系等進行驗證。盡管如此，網(wǎng)絡(luò)毒理學(xué)和分子對接模型在對大量未充分研究的新環(huán)境毒物的評估方面仍有一定的促進作用，并提供毒理學(xué)評估和見解，從而闡明預(yù)防和治療策略，以減輕新環(huán)境毒物誘導(dǎo)損傷的有害影響。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2025–03–14）

（修回日期：2025–06–12）