鈉–葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑對(duì)代謝綜合征各組分的影響研究

[摘要] 代謝綜合征是一組相互關(guān)聯(lián)的危險(xiǎn)因素，可作為2型糖尿病和心力衰竭的預(yù)測(cè)指標(biāo)。胰島素抵抗、慢性氧化應(yīng)激、異位脂肪蓄積及脂質(zhì)相關(guān)因子異常調(diào)節(jié)等代謝紊亂是代謝綜合征的關(guān)鍵組成部分。鈉–葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2（sodium-glucose cotransporter 2，SGLT2）抑制劑是一種口服降糖藥，可降低血糖水平，誘導(dǎo)體脂減少，繼而改善心血管疾病、非酒精性脂肪性肝病等糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展。胰島素抵抗在代謝綜合征及2型糖尿病中占據(jù)核心地位?，F(xiàn)有研究證實(shí)SGLT2抑制劑可通過(guò)生物化學(xué)及神經(jīng)抑制途徑改善糖毒性、脂毒性及氧化應(yīng)激等，影響胰島素抵抗，繼而減輕體質(zhì)量、調(diào)控血壓、降低血糖及改善血脂，發(fā)揮調(diào)節(jié)代謝、保護(hù)心腎的作用。

[關(guān)鍵詞] 鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑；代謝綜合征；胰島素抵抗；心血管–腎臟–代謝綜合征

[中圖分類(lèi)號(hào)] R589" """"[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A """""[DOI] 10.3969/j.issn.1673-9701.2025.19.031

代謝綜合征（metabolic syndrome，MS）是一組以肥胖、高血糖、血脂異常及血壓升高等聚集為特點(diǎn)而在代謝上相互關(guān)聯(lián)的臨床綜合征。MS可直接促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病的發(fā)生，增加2型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)，還與非酒精性脂肪性肝病、睡眠障礙等合并癥有密切聯(lián)系^[1]。中國(guó)多民族隊(duì)列研究顯示，MS患病率為19.4%；在不同人口統(tǒng)計(jì)學(xué)亞組中的MS患病率存在差異，男性MS患病率高于女性，60歲及以上人群MS患病率高于60歲以下人群^[2]。臨床工作者常通過(guò)測(cè)量腰圍（waist circumference，WC）、甘油三酯（triglyceride，TG）、高密度脂蛋白膽固醇（high density lipoprotein–cholesterol，HDL-C）、血壓和空腹血糖（fasting blood glucose，F(xiàn)BG）評(píng)估MS。將MS作為一種危險(xiǎn)分層工具識(shí)別不良結(jié)局風(fēng)險(xiǎn)高的人群，并及時(shí)進(jìn)行強(qiáng)化干預(yù)，可帶來(lái)顯著的臨床獲益。目前，MS以生活干預(yù)為主要治療方法，輔以針對(duì)各組分的藥物治療。自美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)第1個(gè)鈉–葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（sodium- glucose cotransporter，SGLT）2抑制劑卡格列凈上市以來(lái)，大量研究證實(shí)SGLT2抑制劑可使代謝及心腎保護(hù)等全面獲益。本文就SGLT2抑制劑對(duì)MS及其各組分的治療效果進(jìn)行簡(jiǎn)要論述。

1" SGLT2抑制劑與2型糖尿病

SGLT2抑制劑早期被用于2型糖尿病患者的血糖控制，主要機(jī)制是通過(guò)阻斷腎近端小管對(duì)葡萄糖的重吸收降低血漿葡萄糖水平^[3]。胰島素抵抗與2型糖尿病的各階段密切相關(guān)，包括糖尿病前期、糖尿病期及并發(fā)癥階段。1988年，Reaven^[4]首次提出X綜合征，強(qiáng)調(diào)胰島素抵抗在高胰島素血癥、高血壓、血糖異常、血脂異常等一系列臨床異常表現(xiàn)中的核心地位。2020年，Yaribeygi等^[5]論述SGLT2抑制劑可通過(guò)減輕糖毒性、減重、減輕炎癥及緩解氧化應(yīng)激、改善胰島β細(xì)胞功能等途徑改善胰島素抵抗。主要機(jī)制：①減輕糖毒性和改善胰島β細(xì)胞功能。糖毒性假說(shuō)認(rèn)為糖尿病患者的慢性高血糖可對(duì)胰島β細(xì)胞產(chǎn)生負(fù)面影響，進(jìn)而加重胰島素抵抗。SGLT2抑制劑通過(guò)去除組織液及循環(huán)中的葡萄糖最大限度減輕糖毒性，進(jìn)而改善β細(xì)胞功能和胰島素敏感度^[6-7]。②減輕炎癥。大量?jī)?nèi)臟脂肪蓄積可誘導(dǎo)先天免疫反應(yīng)，其中巨噬細(xì)胞是主要免疫細(xì)胞類(lèi)型。Xu等^[8]研究發(fā)現(xiàn)SGLT2抑制劑可促進(jìn)巨噬細(xì)胞表型由M1向M2轉(zhuǎn)化，并抑制T細(xì)胞募集，促進(jìn)脂肪組織褐變，繼而減輕肥胖誘導(dǎo)的胰島素抵抗和炎癥。③緩解氧化損傷。一項(xiàng)針對(duì)新生兒糖尿病/2型糖尿病/肥胖小鼠的研究表明，SGLT2抑制劑通過(guò)改善氧化應(yīng)激和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激提高胰島素水平、改善胰島β細(xì)胞功能并增加胰島素敏感度^[9]。SGLT2抑制劑還可通過(guò)神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)節(jié)腎素–血管緊張素–醛固酮系統(tǒng)（renin angiotensin aldosterone system，RAAS）活性，下調(diào)促氧化酶表達(dá)增強(qiáng)線粒體功能，改善氧化還原狀態(tài)，減少氧化損傷，從而改善胰島素抵抗。其中，刺激應(yīng)激誘導(dǎo)蛋白Sestrin2介導(dǎo)的AMP活化蛋白激酶/哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白信號(hào)通路是SGLT2抑制劑改善氧化損傷的途徑之一^[10]。④調(diào)節(jié)神經(jīng)通路。SGLT2抑制劑是一種低分子量物質(zhì)，可通過(guò)血–腦脊液屏障。SGLT2抑制劑可通過(guò)肝–腦–脂肪軸激活脂肪組織的傳出交感神經(jīng)及肝臟的中樞迷走神經(jīng)，導(dǎo)致脂肪分解上調(diào)和肝葡萄糖產(chǎn)生減少，并增加肝臟胰島素清除率，減弱胰島素抵抗^[11-12]。但也有研究發(fā)現(xiàn)，SGLT2抑制劑治療后的2型糖尿病患者全身胰島素清除率并未增加，全身胰島素敏感度也未得到改善^[13]。SGLT2抑制劑與神經(jīng)系統(tǒng)之間的作用機(jī)制尚需進(jìn)一步研究。葡萄糖是一種極性化合物，需要在2種SGLT（SGLT1和SGLT2）介導(dǎo)下才能被重吸收。高容量、低親和力的SGLT2基本上完全位于近端腎小管上皮，在正常生理狀態(tài)下介導(dǎo)90%過(guò)濾葡萄糖的重吸收^[14]。一項(xiàng)包含1474例患者的Meta分析中，經(jīng)SGLT2抑制劑干預(yù)患者的FBG較安慰劑組有顯著改善^[15]。作為治療2型糖尿病的一線藥物，SGLT2抑制劑較安慰劑和二甲雙胍顯著降低FBG水平^[16]。在非糖尿病人群中使用SGLT2抑制劑可誘導(dǎo)少量尿糖排泄，而循環(huán)血糖水平降低可忽略不計(jì)。SGLT2抑制劑可通過(guò)直接作用于胰腺α細(xì)胞增加胰高血糖素前體基因表達(dá)，同時(shí)下調(diào)胰島素受體基因表達(dá)，誘導(dǎo)參與葡萄糖代謝的激素適應(yīng)，調(diào)節(jié)循環(huán)胰島素及胰高血糖素水平，降低胰島素與胰高血糖素比值導(dǎo)致內(nèi)源性葡萄糖代償性升高，也使得SGLT2抑制劑更具有“安全性”^[17]。有研究將SGLT2抑制劑作為1型糖尿病患者的胰島素輔助治療，結(jié)果顯示SGLT2抑制劑聯(lián)合胰島素可改善患者的FBG、糖化血紅蛋白水平，且不增加低血糖風(fēng)險(xiǎn)；但6個(gè)月后，SGLT2抑制劑對(duì)血糖控制的益處減弱，尿路感染和酮癥酸中毒的風(fēng)險(xiǎn)增加^[18]。

2" SGLT2抑制劑與肥胖

WC是中心性肥胖的替代指標(biāo)，并作為一種簡(jiǎn)單的篩查工具在臨床上得到普遍應(yīng)用。2005年，國(guó)際糖尿病聯(lián)合會(huì)發(fā)布對(duì)“MS”的新定義，將腹型肥胖（中心性肥胖）作為診斷MS的前提條件之一^[19]。Olagunju等^[15]分析3項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，其中包括378例接受SGLT2抑制劑治療的患者，隨機(jī)效應(yīng)模型強(qiáng)調(diào)接受SGLT2抑制劑治療患者的平均WC減少1.28cm。內(nèi)臟脂肪蓄積與胰島素抵抗相互關(guān)聯(lián)。當(dāng)脂肪組織產(chǎn)生胰島素抵抗時(shí)，胰島素介導(dǎo)的抑制脂肪分解作用受損，循環(huán)游離脂肪酸水平增加，反過(guò)來(lái)又會(huì)導(dǎo)致各器官中胰島素信號(hào)級(jí)聯(lián)的改變，從而加劇胰島素抵抗，形成惡性循環(huán)^[20]。影像學(xué)證據(jù)表明恩格列凈可減少高脂飲食小鼠皮下、內(nèi)臟及腹膜后脂肪蓄積^[21]。SGLT2抑制劑促使胰島素與胰高血糖素比值降低，增加肝糖原分解和糖異生，誘發(fā)一種“假性禁食”狀態(tài)，降低肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶-1對(duì)丙二酰輔酶A抑制作用的敏感度，驅(qū)動(dòng)更多游離脂肪酸進(jìn)入線粒體，繼而增強(qiáng)肝臟的β氧化，進(jìn)一步加速體質(zhì)量減輕^[22]。研究證實(shí)SGLT2抑制劑具有減重作用，除早期的利鈉和滲透性利尿作用外，尿糖排泄引起的能量損失、促脂肪分解和脂肪酸氧化均參與減重機(jī)制^[23]。此外，交感神經(jīng)系統(tǒng)在向心性肥胖患者中異常活躍。研究表明托格列凈通過(guò)消耗肝糖原激活–腦–脂肪神經(jīng)回路，并觸發(fā)脂質(zhì)分解，繼而導(dǎo)致脂肪減少^[21]。然而，長(zhǎng)期SGLT2抑制劑治療誘導(dǎo)的體質(zhì)量減輕在第24～52周減弱，考慮到減重引起的激素及代謝補(bǔ)償，必要時(shí)可聯(lián)合食欲抑制劑或胰高血糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑協(xié)同作用^[24-25]。

3" SGLT2抑制劑與血脂代謝

脂質(zhì)代謝紊亂是MS發(fā)生發(fā)展的重要影響因素。Liu等^[26]分析發(fā)現(xiàn)，相比于對(duì)照組，SGLT2抑制劑治療組的TG水平顯著降低、HDL-C水平顯著升高。在納入60項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的Meta分析中，SGLT2抑制劑可適當(dāng)升高總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇和HDL-C水平，并降低TG水平，效應(yīng)大小因藥物劑量和類(lèi)別而異^[27]。脂肪組織產(chǎn)生胰島素抵抗時(shí)，高濃度游離脂肪酸可促進(jìn)血漿膽固醇和TG合成，隨后激活膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白，促進(jìn)TG從極低密度脂蛋白膽固醇轉(zhuǎn)移至HDL-C，增加HDL-C清除率^[20-23]。SGLT2抑制劑可通過(guò)肝臟中硫酸乙酰肝素蛋白聚糖和膽汁酸途徑降低血漿TG水平^[27]。SGLT2抑制劑可下調(diào)參與脂質(zhì)儲(chǔ)存基因Fasn和Pparγ的表達(dá)，上調(diào)參與脂質(zhì)分解代謝基因的表達(dá)^[28]。研究發(fā)現(xiàn)接受SGLT2抑制劑治療的小鼠模型表現(xiàn)出顯著的分子水平變化，包括成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子21上調(diào)和CD36酶基因下調(diào)等^[29-30]。

4" SGLT2抑制劑與高血壓

胰島素抵抗與高血壓之間的關(guān)聯(lián)已被明確證實(shí)。胰島素抵抗患者的高血壓機(jī)制涉及多個(gè)方面，包括消減胰島素血管擴(kuò)張作用、影響交感神經(jīng)活性、異位脂肪組織蓄積引起的血管壓迫、血管炎癥等。研究表明SGLT2抑制劑治療后，受試者的收縮壓及舒張壓均降低，可為受試者帶來(lái)極大心腎獲益^[31-32]。SGLT2抑制劑的降壓作用考慮與其利尿和利鈉作用相關(guān)。利鈉和利尿作用介導(dǎo)全身血流動(dòng)力學(xué)效應(yīng)，引起全身血容量減少，導(dǎo)致收縮壓和舒張壓降低。據(jù)報(bào)道，2型糖尿病患者的體質(zhì)量每減輕1%，收縮壓降低0.62mmHg（1mmHg=0.133kPa）^[33]。體質(zhì)量減輕也可能參與SGLT2抑制劑的降壓作用。RAAS增強(qiáng)腎臟對(duì)鈉的重吸收，調(diào)節(jié)血管張力，在水電解質(zhì)穩(wěn)態(tài)、血壓調(diào)節(jié)、心腎保護(hù)中發(fā)揮至關(guān)重要的作用。SGLT2抑制劑對(duì)RAAS的作用尚存在爭(zhēng)議。研究表明SGLT2抑制劑可通過(guò)調(diào)節(jié)維生素D₃水平、電解質(zhì)穩(wěn)態(tài)、緩解氧化應(yīng)激、減少炎癥因子、改善胰島素抵抗等調(diào)節(jié)RAAS，其早期的利尿作用可誘導(dǎo)全身性腎素–血管緊張素系統(tǒng)（renin-angiotensin system，RAS）激活，但不會(huì)激活2型糖尿病患者的腎內(nèi)RAS^[34-35]。此外，MS受試者的交感神經(jīng)活動(dòng)顯著高于對(duì)照組，且與穩(wěn)態(tài)模型評(píng)估的胰島素抵抗指數(shù)密切相關(guān)^[36]。交感神經(jīng)興奮與胰島素抵抗之間存在雙向聯(lián)系，是導(dǎo)致MS患者發(fā)生高血壓的重要基礎(chǔ)。交感神經(jīng)系統(tǒng)興奮可引起全身外周血管收縮、心排出量增加及腎血流量改變，導(dǎo)致血壓升高。SGLT2抑制劑可作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，調(diào)節(jié)下丘腦室旁核、孤束核等中樞核團(tuán)，最終作用于延髓頭端腹外側(cè)核，影響交感神經(jīng)節(jié)前神經(jīng)元流向脊髓中間外側(cè)核的交感神經(jīng)流，促進(jìn)副交感神經(jīng)活動(dòng)，進(jìn)而降低血壓和心率。SGLT2抑制劑可通過(guò)調(diào)節(jié)交感神經(jīng)及RAAS活動(dòng)恢復(fù)血壓晝夜節(jié)律。

5" 小結(jié)與展望

SGLT2抑制劑通過(guò)氧化應(yīng)激、炎癥效應(yīng)、交感神經(jīng)抑制等途徑對(duì)MS各組分產(chǎn)生積極影響。SGLT2抑制劑不僅可有效控制血糖，還可通過(guò)改善心血管和腎臟預(yù)后，為患者帶來(lái)多重獲益。近期，美國(guó)心臟協(xié)會(huì)首次提出“心血管–腎臟–代謝綜合征（cardiovascular- kidney-metabolic syndrome，CKM）”的概念，定義為心血管系統(tǒng)、腎臟系統(tǒng)和代謝危險(xiǎn)因素之間相互病理生理作用導(dǎo)致的一系列復(fù)雜臨床表現(xiàn)及多器官功能障礙，全球CKM相關(guān)并發(fā)癥的患病率為25%～30%^[37]。CKM分子機(jī)制包含一系列相互關(guān)聯(lián)的因素，包括高血糖、胰島素抵抗、RAAS活性增加、晚期糖基化終末產(chǎn)物的產(chǎn)生、氧化應(yīng)激、脂毒性、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、鈣處理異常、線粒體功能障礙和能量產(chǎn)生受損及持續(xù)的慢性炎癥等^[37]。這些重疊效應(yīng)構(gòu)成有害循環(huán)，使疾病得以持續(xù)進(jìn)展，發(fā)病率與死亡率不斷上升，CKM的全面預(yù)防管理和治療已成為亟待解決的問(wèn)題。Akiyama等^[38]總結(jié)2型糖尿病、心力衰竭和慢性腎臟病患者使用SGLT2抑制劑治療的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果和臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，表明SGLT2抑制劑不僅可降低血糖，還可降低2型糖尿病患者因心力衰竭住院和腎功能惡化的風(fēng)險(xiǎn)。此外，SGLT2抑制劑的心腎益處可能與其降血糖作用無(wú)關(guān)。隨后闡述的幾項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)評(píng)估SGLT2抑制劑在無(wú)2型糖尿病患者中的療效和安全性，并揭示SGLT2抑制劑對(duì)心力衰竭和慢性腎臟病的顯著益處，SGLT2抑制劑已成為CKM發(fā)病預(yù)防、減緩進(jìn)展和改善預(yù)后的重要治療選擇^[38]。

目前在中國(guó)上市的SGLT2抑制劑有5種，包括達(dá)格列凈、恩格列凈、卡格列凈、恒格列凈、艾托格列凈^[39]。鑒于MS在不同人群間的高度異質(zhì)性，針對(duì)SGLT2抑制劑不同種類(lèi)和劑量對(duì)MS各組分的作用差異仍需進(jìn)一步探討。此外，SGLT2抑制劑與傳統(tǒng)降壓藥、降脂藥的協(xié)同作用也尚未明確，仍需新的臨床證據(jù)支持其在聯(lián)合治療中的應(yīng)用。因此，未來(lái)應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注SGLT2抑制劑的個(gè)體化治療策略及與其他藥物的協(xié)同作用，以便更好地優(yōu)化MS的管理方案。CKM作為MS的擴(kuò)展概念，反映代謝危險(xiǎn)因素、心血管系統(tǒng)及慢性腎臟病之間的相互作用，其早期篩查與干預(yù)有重要臨床意義。SGLT2抑制劑在CKM治療中展現(xiàn)出巨大潛力，需要大量臨床試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證其療效和安全性。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2024–12–28）

（修回日期：2025–06–15）