腦卒中后抑郁血清學預測標志物的研究進展

腦卒中后抑郁（PSD）指腦卒中后表現出的一系列以情緒低落、興趣缺失為主要特征的情感障礙綜合征，為病人家庭及社會帶來了嚴重的經濟負擔。早期識別、準確診斷和及時治療對于降低PSD發病率具有重要的臨床意義。根據相關血清學標志物對PSD進行預測，有助于PSD的早期診斷及治療。

1PSD病人炎性指標的研究進展

炎癥是活體組織對生物、物理、化學等損傷因素刺激的防御反應。當體內炎癥反應過度時，通過炎性因子誘導相關基因的轉錄及表達而導致代謝紊亂，進而引起神經遞質的紊亂，在PSD的發生、發展過程中具有重要作用。

1.1炎性細胞比值

1.1.1中性粒細胞與淋巴細胞比值（neutrophil-to-lymphocyteratio，NLR）

NLR作為機體內的一項炎癥標志物，是近年研究的熱點。當急性缺血性腦卒中發生時，中性粒細胞最先從外周血管遷移到梗死灶并釋放促炎生物標志物，如基質金屬蛋白酶9（MMP-9）、細胞因子（白細胞介素-6等）、化學因子（單核細胞趨化蛋白-1等）蛋白水解酶、氧自由基等，從而引發一系列興奮性毒性炎癥反應[1]。淋巴細胞與固有免疫密切相關，是急性缺血性腦卒中后主要的腦保護免疫調節劑，其降低表示機體健康狀況較差。Hu等2回顧性納入首次罹患缺血性腦卒中病人376例，隨訪3個月，Logistic回歸分析發現NLR水平的增加與PSD的發生呈正相關。

1.1.2淋巴細胞與單核細胞比值（lymphocyte-tomonocyteratio，LMR）

單核細胞是另一種炎癥調節劑。活化的單核細胞通過產生促炎細胞因子白細胞介素-6、白細胞介素-1β、腫瘤壞死因子 -α（TNF-α） 及抗炎細胞因子白細胞介素-10而加劇缺血性病變，從而導致腦卒中的不良預后，與抑郁癥的發生密切相關[3]

LMR的降低表示機體抗炎作用減弱，是PSD發生的預測因子。在急性缺血性腦卒中病人和重型抑郁障礙（MDD）病人中均發現淋巴細胞減少和單核細胞計數增加，因此，LMR值較低的急性缺血性腦卒中病人患PSD的可能性更大。一項研究納入了507例缺血性腦卒中病人的研究，在發病3個月時進行抑郁評估，通過二元Logistic回歸分析及受試者工作特征（ROC）曲線分析發現LMR的降低與PSD的嚴重程度呈獨立正相關，可作為PSD發生的獨立預測因子[4]。

1.1.3血小板與淋巴細胞比值（platelet-to-lymphocyte ratio，PLR）

血小板的激活和聚集與缺血性腦卒中及PSD密切相關。活化的血小板通過釋放促炎因子參與調節內皮細胞通透性和單核細胞募集2，導致動脈粥樣硬化，儲存并釋放腦源性神經營養因子及5-羥色胺（5HT），與焦慮與抑郁的發生相關[6。PLR作為炎癥標志物，同樣反映了機體的炎癥反應，是PSD的預測因子。2022年一項薈萃分析通過檢索電子數據庫，包括WebScience、PubMed、GoogleScholar和Scopus，納入8項研究，用GRADE方法證實了升高的PLR是PSD的預測標志物這一觀點，并且闡述了炎癥在PSD發生過程中的重要作用

1.2紅細胞分布寬度（redcell distributionwidth，RDW）

RDW是全血細胞計數的一部分，反映紅細胞體積異質程度的指標，是一種非特異性炎癥的標志物，也是近年來心腦血管疾病的新的預測標志物和獨立危險因素。RDW升高的因素包括炎癥和氧化應激。炎癥反應縮短紅細胞的生存周期，使鐵代謝失衡，加快溶血，影響紅細胞分化成熟，從而使RDW水平升高[8]。氧化應激可能是RDW增加與不良臨床結局之間的關鍵聯系：一方面，氧化應激可引起紅細胞膜損傷，增加紅細胞滲透脆性，降低紅細胞成熟率和紅細胞壽命，導致RDW增加；另一方面，氧化應激誘導紅細胞與內皮細胞之間的黏附，降低紅細胞變形性，從而提高血管阻力，導致血栓形成并阻塞血管[9]。故高水平RDW與急性缺血性腦卒中的嚴重程度呈正相關[]。

炎癥是腦卒中后并發癥的危險因素。RDW作為炎癥反應的標志物，與缺血性腦卒中的不良預后如PSD密切相關。一項前瞻性隊列研究納入185例急性缺血性腦卒中病人，采用多因素Logistic回歸分析確定與PSD獨立相關的因素，采用ROC曲線分析6個月后RDW對PSD的預測價值，結果顯示，與非PSD病人相比，PSD病人的RDW的標準差（RDW-SD）升高，RDW-SD與漢密爾頓抑郁量表（HAMD）評分呈正相關，可作為PSD的有效預測因子[1]

1.3淀粉樣蛋白A（serumamyloidA，SAA）

SAA是一種急性期反應蛋白，也是一種載脂蛋白，產生于肝臟，分為SAA1、SAA2、SAA3三種亞型[2]，由促炎細胞因子如白細胞介素-1、白細胞介素-6和轉化生長因子-β刺激而表達，參與炎性細胞的趨化募集，是近年來熱門研究的新型炎癥標志物。當機體感染、受傷時，SAA濃度迅速升高[13]。目前，有研究表明SAA在腦血管疾病及其預后中有重要作用，如缺血性腦卒中及動脈粥樣硬化14、腦卒中后認知障礙[15]等。

SAA也與抑郁癥的發生相關。在一項調查重復經顱磁刺激（rTMS）對血清SAA和血清睪酮水平影響的研究中，97例抑郁癥病人接受藥物聯合rTMS治療（rTMS組），122例病人僅接受藥物治療（對照組），分別于治療前和治療2周后測定血漿SAA和睪酮水平，并采用HAMD評定療效，通過測定SAA水平的變化，發現聯合治療的病人抑郁緩解更為明顯，緩解程度與SAA水平下降程度呈正相關[16]。一項對于缺血性腦卒中病人血清SAA水平檢測的研究納入164例病人，經多因素Logistic回歸分析，得出SAA水平升高是PSD發生的獨立危險因素的結論[17]。

1.4 血尿酸（serumuricacid，SUA）

SUA是嘌呤核苷酸腺嘌呤和鳥嘌呤降解的終產物，高濃度的SUA通過介導全身性炎癥、氧化應激和內皮功能障礙促進動脈粥樣硬化，導致心腦血管疾病的發生。但在生理濃度下，SUA是一種能夠清除活性氧和過氧亞硝酸鹽的強效抗氧化劑，在腦卒中急性期發揮抗氧化保護作用。嘌呤能系統與抑郁癥的病理生理學有關，通過神經調節劑腺苷和神經遞質三磷酸腺苷（均為SUA的上游代謝產物）影響情緒、食欲、睡眠、認知和驅動力[18]

生理濃度下SUA水平升高與腺苷能傳遞減少和嘌呤能轉化加速有關，可能與降低抑郁癥的發生相關[19]。一項多因素Logistic回歸分析顯示，在393例接受溶栓治療的缺血性腦卒中病人中，入院24h內SUA水平與出人院時美國國立衛生研究院萃中量表（NIHSS）差值呈正相關，3個月時，預后良好病人的SUA水平高于預后不良病人，提示較高的SUA水平是良好預后的獨立預測因子[20]。2020年一項前瞻性隊列研究通過檢測498例腦卒中病人入院時SUA水平，進行3個月隨訪，矯正混雜因素后發現入院時低SUA水平與PSD的發生呈正相關，SUA是預測PSD的潛在生物標志物[21]。

2PSD病人非炎性指標的研究進展

2.1高密度脂蛋白膽固醇（highdensity lipoproteincholesterol，HDL-C）

PSD常伴有脂質代謝紊亂[22]。在多項流行病學研究中，HDLC通常被稱為“好\"膽固醇。由于其能夠抗氧化、抗炎、維持內皮細胞功能以及介導膽固醇反向轉運，在抗動脈粥樣硬化中發揮重要作用，故高水平的HDLC與心血管疾病發生率的降低有關。大多情況下，HDL-C具有抗氧化和抗炎活性，但在某些炎癥性疾病狀態下，少數HDLC顆粒可能會出現功能障礙和促動脈粥樣硬化作用[23]，通過調節炎癥反應及單胺類神經遞質等機制與PSD的發生相關聯。一項前瞻性隊列研究對373例急性缺血性腦卒中病人檢測入院 24h 內血脂水平，1個月時采用17項漢密爾頓抑郁量表（HAMD-17）隨訪評定抑郁癥狀，發現HDL-C水平降低和LDL-C/HDL-C比值升高與PSD有關，HDL-C和LDL-C/HDL-C比值是PSD的獨立預測因子[24]

2.2 鳶尾素（Irisin）

鳶尾素是近年來發現的一種肌細胞因子，是由FNDC5基因編碼的一種1型膜蛋白，經水解處理后分泌到血液中的多肽激素，在運動中由骨骼肌分泌，可穿過血腦屏障，在肌肉的發育和再生以及其他代謝過程中具有重要作用。

鳶尾素的釋放誘導海馬中腦源性神經營養因子（BDNF）的表達，改善學習和記憶，減少缺血、急性應激和神經變性疾病的發生[25]。在腦缺血的情況下，鳶尾素可減少氧化應激、胰島素抵抗、神經營養因子失衡而減少腦梗死體積、腦水腫，改善神經功能缺損，具有神經保護作用[26]

血清低鳶尾素水平不僅與缺血性腦卒中發生的危險因素如動脈粥樣硬化2相關，也與缺血性腦卒中病人的不良預后如認知障礙2]、抑郁狀態[29]相關，是缺血性腦卒中病人早期功能預后不良的預測因子。一項前瞻性隊列研究中測定1205例急性缺血性腦卒中病人入院時血清中鳶尾素水平，并在6個月的隨訪研究中調查其與PSD的相關性，發現入院時低水平鳶尾素是腦卒中6個月時PSD發生的危險因素[30]。目前，關于PSD與鳶尾素相關性的相關研究較少，需要進一步研究。

2.3 神經導向因子-1（Netrin-1）

Netrin-1是一種神經元導向的分泌型層粘連蛋白相關蛋白，參與神經和血管系統的發育，在成熟神經系統中彌漫表達。Netrin-1是一種新型炎癥抑制因子，與Unc5b受體結合后，通過抑制白細胞從血管腔向炎癥部位的定向遷移和積聚，在抑制凋亡、抑制炎癥和調節血管生成等方面發揮重要作用。除此之外，Netrin-1前體可減少炎性因子從小膠質細胞的釋放并促進小膠質細胞M2極化，從而促進中樞神經系統損傷后的神經再生[31]。在急性缺血性腦卒中發生時，梗死周圍區域Netrin-1的過表達可通過增加局部微血管密度、調節血腦屏障的通透性來預防缺血性腦卒中后神經功能水平的降低而發揮腦保護作用[32]。Netrin-1水平下降提示腦保護作用下降。一項病例對照研究對591例缺血性腦卒中病人和591名年齡、性別匹配的健康人進對照，測定所有參與者的血清Netrin-1濃度，發現與健康對照組相比，缺血性腦卒中病人血清Netrin-1水平降低，提示血清Netrin-1降低與缺血性腦卒中的發生相關[33]

Netrin-1水平與PSD的發生呈負相關。2020年一項前瞻性隊列研究首次探索了Netrin-1水平與PSD的關聯，納入首次缺血性腦卒中病人238例，通過多元Logistic回歸分析，發現血清Netrin-1水平降低與3個月時的PSD顯著相關，兩者之間呈負相關關系，得出Netrin-1可以作為PSD的獨立預測標志物的結論[34]，相關機制可能與中樞炎癥反應35]及血腦屏障的破壞[36]有關。

2.4 同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）

Hcy是一種含硫氨基酸，是蛋氨酸循環的中間產物，與腦卒中及PSD的發生均有關。血清高水平Hcy是缺血性腦卒中尤其是大動脈動脈粥樣硬化亞型的一個危險因素。抑郁癥病人當中亦存在高水平Hcy。Hcy在維生素 B₆ 的參與下產生硫化物，在維生素 B₁₂ 的作用下還原為蛋氨酸。維生素 B₁₂ 是5HT代謝的輔酶，Hcy通過消耗維生素 B₁₂ 而使5HT的生成減少從而導致抑郁的發生[3]。補充葉酸能有效降低腦卒中的風險及改善預后。

一項Meta分析缺血性腦卒中急性期Hcy水平和PSD的數據庫進行系統檢索，共納人包含2789例受試者的11項研究，結果顯示，PSD病人急性期Hcy水平顯著高于非PSD病人，即腦卒中急性期Hcy水平越高，發生PSD的風險越高。因此，Hcy是PSD的一個重要的預測因子[37]

3小結

PSD現有臨床研究中大多以發病機制、治療方法及客觀評價方法為主，預測指標的研究相對較少，且不同研究的結論存在爭議。在指標選取方面，常見不同指標聯合應用。可見目前相關研究較為混亂，各預測指標的最佳臨床應用時機均不明確，缺乏系統研究。通過研究血清學預測標志物，可啟發對PSD的早期預防或治療靶點的思考，為PSD的治療提供更多方向，有效改善腦卒中病人的抑郁癥狀并加快其康復。

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