自組裝多肽及其抗菌作用研究進展

中圖分類號：R75 文獻標志碼：A 文章編號：1673-3851（2025）07-0580-08

引用格式：，等．自組裝多肽及其抗菌作用研究進展[J.浙江理工大學學報（自然科學），2025，53（4）：580-587.

Abstract： Bacterial infections constitute a common public health challenge， as the escalating antimicrobial resistance significantly compromises the therapeutic eficacy of conventional antibiotics. Distinct from conventional antibiotics and chemical agents，self-assembling peptides can achieve broadspectrum antibacterial efects through bacterial membrane disruption and synergistic enhancement of other antimicrobial components，demonstrating advantages including rapid bactericidal action and low resistance induction potential. Furthermore，these peptides demonstrate exceptional molecular design flexibility， targeting specificity，and environmental responsiveness， positioning them as promising candidates for Overcoming current antimicrobial resistance challenges. Recent research advancements have focused on molecular structure optimization， development of stimuli-responsive materials，and engineering of in vivo delivery systems， achieving important progress in wound dressng applications and targeted drug delivery. This review systematically examines the antimicrobial mechanisms，molecular design principles，and clinical translation progress of self-assembling peptides，while discussing future research directions and challenges.The analysis provides both theoretical frameworks and practical reference for developing nextgeneration antimicrobial self-assembling peptide-based therapeutics.

Key words：biomaterials；self-assembling peptides；bacterial infections；antimicrobial mechanisms drug delivery; molecular design

0 引言

細菌感染對公共衛生安全構成重大威脅，其引發的疾病可累及全身各器官系統，嚴重危害人類健康[]。抗生素可以通過靶向抑制細菌關鍵生理過程來實現高效殺菌，但其長期濫用導致細菌基因突變與適應性進化，形成耐藥機制。隨著多重耐藥菌的不斷迭代及細菌耐藥性的快速擴散，傳統抗菌療法對耐藥細菌感染的治療效果有明顯下降，這已成為全球范圍的嚴重公共衛生危機[2-4]。細菌生物膜，也稱為生物被膜（Bacterialbiofilm，BF），是指細菌黏附于接觸表面后，分泌胞外多糖（Exopolvsaccharides，EPS）蛋白質等物質所形成的復雜結構。生物被膜構成了細菌生長的直接環境，細菌可以通過調節生物被膜的結構阻礙藥物滲透、誘導細菌進入代謝休眠狀態，從而提高其在惡劣環境下的生存能力[5-7]。有研究表明，世界上約有 65% 的人體細菌感染與細菌生物膜的形成有關8，生物被膜內細菌對抗生素的抗性比浮游狀態的細菌高1000倍以上9。傳統的抗生素療法難以徹底消除生物被膜中的細菌，亟須開發新型抗菌策略。

抗菌肽（Antimicrobialpeptides，AMPs），也稱為宿主防御肽，是以陽離子和兩親性結構為特征、通常由 12～50 個氨基酸構成的多肽分子，可通過靜電相互作用與帶負電荷的病原微生物的表面結合，選擇性地靶向細菌生物膜、細菌細胞膜或細胞壁，穿透細胞壁，進而使細胞膜極化、細胞質內容物泄漏并造成細菌死亡。抗菌肽對細菌、真菌、病毒和寄生蟲具有廣譜抗微生物活性，因其具有區別于傳統抗生素殺滅病原體機制、不易誘發耐藥性等特點而備受關注，成為抗生素替代品的重要候選材料[10-12]。天然抗菌肽存在穩定性差、體內半衰期短及毒性較高等局限性，限制了其臨床轉化[10，13] O

分子自組裝是指無序分子在沒有外部指導的情況下，通過非共價相互作用（如疏水相互作用、氫鍵、范德華力、離子鍵、 π-π 堆積等）自發地形成有序納米結構的過程[14]。多肽分子可自組裝為納米球、納米棒、納米管、納米纖維等多種形態，并通過功能化設計賦予其抗菌活性[15-16]：a）天然抗菌肽通過自組裝形成結構穩定的活性物質；b）人工合成多肽通過引入含有天然抗菌肽活性片段實現自組裝；c）構建多肽—聚合物復合自組裝體系增強材料穩定性；d）設計整合抗菌活性成分的多肽雜化材料實現多功能化。上述策略不僅顯著提升了材料的穩定性與生物利用度，還有效降低了潛在的毒副作用。目前，脂化肽、超短肽等具有抗菌活性的自組裝多肽已進入臨床前研究階段，在多重耐藥菌感染治療中展現出較大潛力[17]

本文較為全面地總結了自組裝多肽的抗菌機制、分子工程設計策略和在抗菌領域的最新研究進展，以期為開發新一代智能抗菌材料提供理論框架與實踐參考。

1自組裝多肽抗菌作用機制

自組裝多肽抗菌作用機制可大致分為：a）直接作用于細胞膜的裂解作用；b）對抗生物被膜的殺菌作用;c）與其他抗菌活性成分的協同殺傷作用[18]

1. 1 直接作用于細菌細胞膜

1. 1. 1 通過膜插入與結構破壞機制裂解細菌細胞膜

細菌表面的負電荷是多肽納米材料對其具有選擇性的重要因素，自組裝多肽通過分子間作用力（如疏水相互作用、靜電吸附）形成納米纖維或顆粒，其表面正電荷可靶向結合帶負電的細菌細胞膜的脂質雙分子層，通過膜嵌入機制破壞膜完整性，引發細菌胞內成分泄漏及離子失衡，殺滅細菌。為增強自組裝多肽的膜裂解效能，研究者采取調控多肽疏水域序列、設計環境響應型多肽等策略制備新型抗菌自組裝多肽。Gong等[19]設計的脂肽類自組裝體系C_x-G（IIKK）_yJH₂ 可通過改變疏水鏈長度（ σ_x= 4～12） 來調控臨界聚集濃度，進而增強膜穿透性和殺菌能力。Tan等[20]開發的 pH 值敏感型嵌合肽，在生理環境（pH值7.4）下自組裝成納米纖維，在細菌感染的酸性微環境（ Δ?pH 值5.0）中轉變為納米顆粒，尺寸減小和電荷增加協同提高了自組裝多肽對細菌細胞膜的穿透能力，通過膜切割作用使細胞內溶物泄露，殺死耐藥細菌。

1. 1. 2 通過靶向特定成分的結構變形裂解細胞膜

革蘭氏陰性菌和陽性菌的細胞壁中分別含有脂多糖（Lipopolysaccharide，LPS）和脂磷壁酸（LipoteichoicAcid，LTA）成分，兩者的分子骨架均含有磷酸基團而帶負電，成為抗菌材料結合的理想靶點。兩親性多肽（Peptideamphiphiles，PAs）憑借其陽離子特性能夠優先與LPS和LTA結合，插入到細菌細胞膜中，破壞磷脂酰甘油（Phosphatidylglycerol，PG）等中性磷脂的排列，引發膜通透性顯著增加和細菌死亡。Cai等[13]通過兩親性多肽的不完全自組裝設計了核殼納米顆粒GV2，該顆粒通過靶向LPS、LTA和PG膜組分誘導多價相互作用，形成纖維或層狀結構來裂解細菌細胞膜。Engelberg等21利用抗菌肽LL-37的活性核心（殘基 17～29 ）自組裝形成密集排列的螺旋蛋白質原纖維，通過該肽表面的交替分布的疏水和帶正電荷的鋸齒形帶能夠與細菌的脂質雙層發生強烈的相互作用，引發細菌細胞膜破裂。Sha等[22]設計了一種細菌胞外捕獲（Bacterial extracellular trap，BET）肽，該多肽由特異性靶向LPS序列、自組裝序列和具有聚集誘導發光（Aggregationinducedemission，AIE）的疏水序列3部分組成，可原位從納來顆粒結構轉化為納米纖維。納米纖維的高表面積增加了抗菌多肽與細菌細胞膜的接觸機會，直接破壞細菌細胞膜的完整性，該肽還限制細菌的移動和代謝活動，實現對細菌的聚集和捕獲。

1. 1. 3 多重機制協同破壞膜通透性

自組裝多肽還可以通過多重機制的協同作用增強膜裂解。 Yu 等[23]設計了一種基于“bola\"結構的多結構域自組裝多肽FW2，除了能夠破壞細菌細胞膜的通透性外，FW2還可以通過與細菌脂膜結合，激活細菌體內活性氧（Reactive oxygen species，ROS）的累積，共同誘導細菌凋亡。Zhu等[24]開發的模塊化自組裝肽（F3FT和N3FT）同樣將膜破壞的物理裂解與ROS介導的氧化應激2種機制結合起來，協同殺滅細菌。

1.2 對抗細菌生物被膜

細菌生物被膜的形成可以保護細菌免受抗菌劑的殺傷作用，靶向破壞生物被膜結構，可恢復藥物擴散梯度，實現頑固感染的高效治療。生物被膜中的微生物含量約占干重的 10% ，但是其胞外基質中EPS的含量可達 90% ，EPS的致密結構是阻礙抗菌藥物滲透的生理屏障，可以利用抗菌肽靶向EPS組分，通過清除或破壞作用，發揮抗生物被膜功能，進而殺死細菌。Ansari等[25]發現，源自蜱蟲抗凍蛋白的多肽P1能夠降解變異鏈球菌所形成的EPS分子支架，進而破壞其生物被膜結構。通過結晶紫微孔板試驗及體外牙模型實驗，他們觀察到生物被膜的生成量減少了約 75% ，且該多肽P1顯著降低了生物被膜中細菌的存活率。此外，細菌生物被膜的形成不僅依賴于EPS的物理屏障作用，更受群體感應信號分子調控的代謝網絡驅動，除了靶向EPS相關結構，還可以通過抑制生物被膜中信號分子的傳導過程破壞生物被膜的形成。Castelletto 等[26]則利用精氨酸富集的三肽（RXR，X可為W、F或非天然氨基酸）作為抗菌劑，靶向細菌生物被膜中的信號分子c-di-GMP，通過影響其信號傳遞和破壞膜結構雙重機制協同抑制生物被膜形成來殺死細菌。

表1總結了直接作用于細菌細胞膜、細胞壁和生物被膜的自組裝肽類生物材料。

1.3 與其他抗菌活性成分的協同殺傷作用

自組裝多肽自身的殺菌機制，還可通過結合其他抗菌活性成分（如金屬納米顆粒、抗生素或光熱/化學動力學試劑等）實現對細菌的協同殺傷作用，研究表明該協同作用可顯著提升抗菌效率并降低耐藥風險。例如，Rajchakit等[33]開發的金納米顆粒—多肽共組裝的復合水凝膠，金納米顆粒在近紅外光照射下觸發光熱效應產生ROS，協同多肽的膜靶向破壞作用，使得對金黃色葡萄球菌和銅綠假單胞菌的抗菌活性較單一組分提升1O倍以上;Bosso 等[34]報道了人源宿主防御肽GVF27和環丙沙星的聯合使用研究結果。研究表明，GVF27可以引起EPS的解構，并導致生物膜基質中的蛋白質暴露量增加。通過GVF27和環丙沙星1：1聯合使用，該組合對銅綠假單胞菌復合體展現出抗細菌生物膜作用，并且生物被膜中死亡細胞數量亦有所增加。

2自組裝多肽的分子設計策略

抗菌自組裝多肽的分子設計需兼顧超分子組裝機制與抗菌功能需求，其核心在于利用可逆和弱非共價相互作用來驅動分子自組裝，構建納米管、納米帶、納米纖維、納米囊泡和納米籠等多樣化超分子納米結構，以破壞細菌生物被膜和細菌細胞膜的完整性，干擾細菌關鍵生物學功能[35]。本文總結了基于多肽序列與構效關系的自組裝抗菌生物分子優化策略，需強調的是，高性能抗菌肽設計往往通過整合多種策略來協同增強抗菌效能[36] 。

2.1多肽截短和氨基酸替代

短肽因其易于設計合成以及功能化可編程性、高生物相容性和生物可降解性等優勢，成為抗菌材料開發的理想選擇[37]。苯丙氨酸（Phenylalanine，F）-苯丙氨酸二肽（FF）作為自前已知分子量最小的自組裝肽，其自組裝行為最早由Reches和Gazit于2003年在 β -淀粉樣蛋白識別基序中發現[38J，該肽的納米管結構形成主要依賴分子間氫鍵和芳香族殘基 π-π 堆積作用。研究表明，FF自組裝所形成的納米管的形貌與尺寸受pH值動態調控，Kumaraswamy 等[39]發現 pH 值升高可誘導納米管的直徑增大并形成中空短管結構。除FF外，含 I₃K （IIIK）序列的短肽可通過 β -折疊形成納米纖維。Hou 等[40]設計了 IK1（Nap-FIIIKKK）和 IK4（NapFIIIHKK），其中：IK1憑借N 端萘基（Naphthyl，Nap）的 π-π 相互作用自組裝為疏水表面結構，對革蘭氏陽性菌（如金黃色葡萄球菌）表現出選擇性抗菌活性；IK4通過組氨酸（Histidine，H）替換賴氨酸（Lysine，K）降低了靜電相互作用，轉而靶向革蘭氏陰性菌（如大腸埃希氏菌）。本文課題組前期研究Fmoc- ?K_nF 抗菌短肽時也發現了K組分的數量（ （1～ 4）會影響其抗菌性能。將 L -型氨基酸替換為 D -型氨基酸能顯著提升抗菌肽對蛋白酶的抗性，增強多肽在血清中的穩定性。以雞鈣粒蛋白-2為例，將其中的 L -氨基酸替換為 D -氨基酸后，血清穩定性得到增強且細胞毒性降低[41-42]。

2.2 環化和仿生末端修飾

環狀肽因其獨特的 β -折疊構象對細菌細胞膜表現出顯著的親和力，閉環結構通過頭尾、側鏈一尾端或側鏈一側鏈等環化策略形成穩定空間拓撲結構，相較于線性肽具有更高的受體結合活性、蛋白酶抗性及表面積/親和力優勢[43-45]。Riahifard 等[46]評估了20種環狀肽的抗菌活性，發現色氨酸（Tryptophan，W）的存在對于抗菌活性的維持至關重要，與相應的線性肽相比，環狀肽通常顯示出更高的抗菌活性。針對自組裝肽的溶解度挑戰，仿生末端修飾策略可有效改善其水溶性，其中脂化修飾較為常見，親水肽和疏水脂肪酸在肽鏈末端通過酰胺鍵鏈接形成脂肽，脂肽將部分肽尾插入細菌細胞膜中，促進脂肽二級結構形成并增強疏水性和膜裂解能力。Kamysz等47將KRl2肽與系列烷基脂肪酸和芳香酸結合，通過脂肪酸作為酯化修飾疏水的尾部，在增強了抗菌活性的同時也增強了其抗生物被膜活性。

2.3 計算機輔助設計

隨著人工智能的發展，計算工具的應用顯著提升了短肽自組裝特征的預測與篩選效率。Guc等[48]拓展了分子動力學模擬（Moleculardynamics，MD）方案，揭示了苯丙氨酸三肽FFF濃度依賴的自組裝路徑，高濃度 Ω80mg/mL 驅動納米管或致密納米顆粒形成，而低濃度 （45mg/mL） 則誘導生成納米囊或穩定的棒，這為設計新型納米短肽抗菌材料提供了理論基礎。Waghu等[49]建立了抗菌肽家族cathelicidins的定量構效關系（Quantitativestructure-activityrelationship，QSAR）模型，并用該模型準確設計對大腸埃希氏菌ATCC25922菌株有活性的新肽—C肽（C-peptide，CP，序列為GGLRRLGRKILRAVKKYG），CP預測的抗菌活性與體外測試抗菌活性的最小抑菌濃度均為6.25～12.5μmol/L 。總之，計算機輔助的人工智能應用大大擴展了自組裝多肽序列篩選的范圍，并顯著減少了篩選時間[50]。利用計算機輔助設計還使人們可以通過算法探究抗菌肽的構效關系，更深層次地理解多肽的抗菌機理，篩選得到的抗菌肽庫也可以提供數據或模板，以優化多肽序列。

2.4 構建混合系統

混合系統通過整合多肽之間的結合或多肽一非多肽組分的共組裝策略，構建對抗細菌感染的體系，實現對耐藥菌感染的強效抑制。多肽之間的混合雜化，例如靶向肽的引入，可以使得其抗菌特異性更為明顯。Fan等[51]設計了一種人防御素-6模擬肽（Human defensin-6 mimic peptide，HDMP），其結構整合了配體-受體相互作用模塊與自組裝肽序列，可通過配體-受體相互作用捕獲細菌，并在原位自組裝形成含有 β -折疊結構的納米纖維網絡。HDMP-bis-pyrenee-KLVFF-RLYLRIGRR由3個模塊組成：a）芳香族雙吡啶（Bipyridine，BP）模塊，通過誘導納米顆粒聚集實現靜脈注射遞送，并利用BP的聚集誘導發射熒光功能，監測體內HDMP的分布；b）肽序列RLYLRIGRR，賦予HDMP靶向識別革蘭氏陽性細菌的能力，與天然HD6相比有著更好的識別能力；c）序列KLVFF，模擬HD6的 β? 折疊骨架，驅動自組裝動態過程。HDMP自組裝成納米顆粒，通過RLYLRIGRR與金黃色葡萄球菌細胞壁受體的特異性結合觸發構象轉變，隨后交聯為 β 折疊納米纖維網絡，依賴氫鍵與疏水作用穩定，實現對細菌的物理捕獲及對宿主細胞侵襲的有效抑制。該結構準確模擬了HD6的過程，實現了從靜脈注射運輸到原位捕獲細菌的可編程自組裝過程，并在4種動物感染模型中驗證了其安全高效的革蘭氏陽性菌感染防治效果[51]

多肽與非多肽組分（如抗生素、聚合物或金屬離子）的共組裝策略可拓展抗菌應用：多肽一抗生素的聯用可以更加有效地殺死細菌，多肽-聚合物組裝用于藥物遞送和抗菌涂層等領域，多肽和金屬離子的螯合作用配位自組裝可以成像和殺滅細菌等[35，52]相關研究總結見表2。

因此，研究人員可采用分子設計策略（包括多肽序列縮短、氨基酸替代、結構修飾、計算機輔助設計和混合系統構建），結合多種自組裝驅動力方法構建各種超分子結構體系，從而達到抗菌效果，相關示意圖如圖1所示。

3 應用進展

3.1基于環境響應型自組裝多肽的智能抗菌設計——pH/酶觸發與診療一體化

針對細菌感染微環境的動態復雜性，環境響應性自組裝多肽可通過感知pH值、酶等信號觸發精準抗菌，并減少對宿主細胞的毒性。Shen 等[60]設計了一種新型的抗菌肽KRRFFRRK（FF8），在感染部位酸性微環境或帶負電菌膜誘導下自組裝為納米纖維，破壞膜脂質排列，降低細菌生物膜流動性，胞內成分不可逆泄漏，增強抗菌性能。Teng 等[61]開發的酪氨酸酶響應肽WRWRWY在皮膚酪氨酸酶氧化下可自組裝為類黑色素納米顆粒（mWRWRWY），mWRWRWY納米顆粒通過破壞細菌膜的完整性來殺死細菌，并表現出高效的ROS清除能力，減輕了感染傷口部位的炎癥反應，提高了傷口愈合效果。mWRWRWY納米顆粒還提供了熒光成像的能力，其可視化熒光特性（氧化后紫外一可見光轉換）為實時監測療效提供了新的解決方案[61]

3.2AI驅動的自組裝抗菌肽從頭設計—物理破壞機制與跨領域應用潛力

Liu等[6]開發了深度學習模型TransSAFP，該模型旨在設計和預測含非天然氨基酸修飾自組裝肽的抗菌活性。研究團隊從頭設計并篩選出140個候選多肽，其中121個展現出了抗菌活性，成功率達到約 86% 。值得注意的是，其中的 p45 肽表現出廣譜抗菌活性，對多種耐藥菌株有效，這包括耐甲氧西林金黃色葡萄球菌和多重耐藥大腸埃希氏菌等。該研究首次實現了AI對自組裝肽功能的全鏈條設計（序列-組裝功能），篩選效率提升明顯。此外，TransSAFP模型的遷移能力為其他生物醫學應用（如抗病毒多肽和抗癌多肽的設計）提供了新的可能。

4總結與展望

自組裝多肽憑借其多種殺菌作用機制和可編程特性，具有廣譜抗微生物活性和不易產生耐藥性等優勢，在細菌感染治療領域展現出巨大潛力。自組裝多肽作為新型抗菌材料也面臨著一些挑戰：a）規模化生產瓶頸及自組裝多肽的組裝過程需精確控制疏水相互作用和表面電荷平衡[63]，放大生產時易受溫度、pH值及離子強度波動影響；b）臨床轉化障礙，臨床轉化需滿足嚴格的監管要求并通過臨床前驗證以證明安全性和有效性[64；c）生物膜滲透限制，通過尺寸一電荷協同效應可提升自組裝多肽對細菌生物膜的滲透率，但針對深層生物膜或胞內菌的靶向效率仍然偏低[20]；d）構效關系解析不足，自組裝動力學如臨界聚集濃度與抗菌活性的定量關系尚未建立，需借助冷凍電鏡[65]與固態核磁[66]解析納米結構與膜作用界面的原子級細節。

鑒于自組裝肽的合成及轉化應用中存在關鍵瓶頸，未來研究可聚焦于以下方面：a）多功能集成設計，如開發可整合輔助性T細胞（HelperTcell，Th1）極化免疫調節或促組織再生功能的自組裝多肽以增強治療綜合效益[6]；b）聯合療法探索，將自組裝肽與其他抗菌療法相結合，以期實現時空精準殺菌，突破現有治療瓶頸；c）計算驅動多肽序列設計，利用分子動力學、人工智能機器學習模擬預測自組裝行為與抗菌活性的構效關系，加速多肽序列設計進程[68]。這些研究方向有助于深人探明更深層次的抗菌機理，拓展自組裝多肽的應用范圍，增強對多種耐藥菌的抗菌療效，進而促進自組裝多肽從基礎研究向臨床應用的轉化，為多重耐藥菌感染和慢性創傷治療提供新一代精準治療方案。

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（責任編輯：廖乾生）