鐮刀菌FusariumoxysporumLHS-P1-3次級代謝產物的分離鑒定及腫瘤細胞毒活性研究

Isolation， identification and tumor cytotoxic activity study of secondary metabolites from Fusarium oxysporum LHS-P1-3

ShuTing，Sun Jian，WuRongxiang，Wei Caixia，TianJingyuan，WangPei，KongFandong，Wang Cong，and ZhouLiman （KeyLaboratoryofChemistryandEngineeringoforestProducts，StateEthnicAfrsCommision，GuangxiKeyLaboatoyof ChemistryandEngineringofForestProducts，GuangxiCollaborativeInovationCenterforChemistryandEngineringofForest Products， Guangxi Minzu University，Nanning 530006）

AbstractObjective To investigate the secondary metabolites of the endophytic fungus Fusarium oxysporum LHS-P1-3 isolated from ground peanut.MethodsThe fungal secondary metabolites were isolated，purified by normal-phase silica gel column chromatography and high-performance liquid chromatography，etc.The structures were identified by ESI-MS，NMR，and other methods，and the tumor cytotoxicity was evaluated using the CCK8 method.ResultsNine compounds were isolated from the endophytic fungus Fusarium oxysporum LHS-P1-3， including one new compound （stackylineE methyl ester，1）.The activityresults showed that compound 3（eiatin J₁） had strong tumor cytotoxic activity against HepG2 cells， with an IC₅₀ value of 8.35±0.66 μmol/L ， stronger than the positive control drugs doxorubicin and sunitinib，and moderate cytotoxicity against LO2 normal kidney cells. IC₅₀ value of （35.36±2.46 ） μmol/L . ConclusionCompound 1 is a new derivative of the para-substituted benzene， and compound 3 has cytotoxic activity against a variety of tumor cells.

Key wordsFusarium oxysporum LHS-P1-3; Secondary metabolites; Tuomr cytotoxic activity

鐮刀菌屬，隸屬于子囊菌門，其首次記載可追溯至1840年[1]。該菌屬真菌展現出極強的環境適應性，能在包括沙漠與極地等極端條件下生長[2]。盡管眾多鐮刀菌會產生有害毒素，但其次級代謝產物富含多樣且具生物活性的新化合物[3]，比如聚酮類、生物堿類、萜類、類固醇和環脫肽類化合物[4]，它們具有抗病毒[5]、抗菌[]、抗腫瘤[7]、抗氧化[8和抗炎[9]等多種生物活性，因此鐮刀菌次級代謝物是藥物研發領域的重要資源。

本研究使用的菌株FusariumoxysporumLHS-P1-3是從位于廣西民族大學（地理位置：北緯N22^°50^′20\" ， E108^°11\"29\" 區域的落花生樣本中分離獲得。前期研究已從該菌株的提取物中成功分離并鑒定了1種新型環肽化合物以及5種已知的環肽化合物[10]。為了深入探索F.oxysporumLHS-P1-3的次級代謝產物庫，本研究進一步實施了分離工作，成功獲得了9個單體化合物，其結構如圖1所示，其中化合物1為新化合物。采用CCK-8法分別評估了化合物1＼～6的腫瘤細胞毒活性，結果顯示化合物3對3種腫瘤細胞（HepG2、Hela和HCT-116）以及1種正常細胞（L02）具有抑制活性（化合物7＼～9結構較為簡單，且其中化合物7量不足，化合物8和9已有相關文獻報道其無腫瘤細胞毒活性[11-12]，因此并未檢測化合物7＼～9的腫瘤細胞毒活性）。

1材料與方法

1.1儀器和試劑

KQ-500DB數控超聲波清洗器（昆山超聲儀器有限公司）；HCB-1300V超凈工作臺（青島海爾特種電器公司）；YXQ-LS-75SII高壓滅菌鍋（上海博迅設備廠）；N-1300旋轉蒸發儀、SB-1300水浴鍋（上海愛朗公司）；SHZ-III循環水式真空泵（鞏義予華公司）;Bruker（400HZ）核磁共振波譜儀（德國BrukerBiospin公司）；MarinerAPI-TOF型質譜儀（美國ThermoFisher公司）；SPD-10A高效液相色譜儀（日本Shimadzu公司）；ProStar210半制備高效液相（美國Varian公司）；200＼～300目正相硅膠（青島海洋化工集團公司）；乙酸乙酯、甲醇工業級、甲醇色譜級、乙腈工業級、乙腈色譜級（成都市科隆化學品有限公司）。

1.2方法

1.2.1 菌株的發酵

F ：oxysorupmLHS-P1-3分離自廣西民族大學落花生樣品 （N22^°50^′20^′ ， E108^°11\"29\"） ，將真菌 F. oxysporumLHS-P1-3接種于PDA培養基中，置于28^°C 培養箱中培養 ，挑取菌株于大米培養基（大米80g，自來水 120mL 中，室溫培養 30d ，發酵規模為100瓶（ 1000mL 錐形瓶）。

1.2.2 化合物的提取與分離

發酵產物用乙酸乙酯萃取3次并合并，將乙酸乙酯萃取液進行減壓濃縮，共得到粗提物 77.43g 。使用 90% 甲醇-水和石油醚對粗提物進行萃取，得到90% 甲醇-水萃取物 43.85g 。將甲醇餾分進行正相硅膠柱色譜，以石油醚-乙酸乙酯（10：1＼～1：2）為梯度進行洗脫，共得到21個組分Fr.1＼～Fr.21。Fr.6 （763.3mg） 通過 80% 乙腈-水在HPLC制備，得到化合物2（ 5.3mg） 和化合物7 （1.5mg） ，通過 40% 甲醇-水在HPLC制備，得到化合物8 （9.4mg） 和化合物9 4.5mg 。Fr.14（1.915g）通過 75% 乙腈-水在HPLC制備，得到化合物3 （2.6mg） 和化合物4 （8.2mg） 。 Fr.19（1.33g） 通過 ?c₁₈ 柱在高流速制備液相用甲醇-水 （10%～100%） 梯度洗脫，得到4個亞組分（Fr.19-1＼～Fr.19-4）。Fr.19-3 78.6mg） 通過 25% 乙腈-水在HPLC制備，得到化合物1 （6.5mg） ）。 Fr.20（1.09g） （2通過 C₁₈ 柱在高流速制備液相用甲醇-水 （10%～100% 梯度洗脫，得到5個亞組分（Fr.20-1＼～Fr.20-5）。Fr.20-5（68mg） 通過HPLC制備獲得化合物5 （2.6mg） 和 6（1.5mg） 。

1.2.3 腫瘤細胞毒活性測試

將腫瘤細胞在對數生長期稀釋成細胞懸液，在96孔板每孔接種 100μL 懸液（每孔 9×10³ 個細胞）。細胞在二氧化碳培養箱中培養 24h ，去除原培養基。將待測樣品添加到96孔板中，在培養箱中培養 48h 0將 10% 的CCK-8試劑加入96孔板中，反應 3.5h 后在450nm 處用酶標儀檢測。在實驗過程中，為每個測量的濃度設置了3個平行。最后計算化合物對3種腫瘤細胞（HepG2、Hela和HCT-116）以及1種正常細胞（L02）的抑制率，抑制率 （A陰性對照-A待測樣品）/A性對照×100% 。將抑制率高于 50% 的化合物，進行 IC₅₀ 測試。 IC₅₀ 實驗根據半對數稀釋法，將實驗方案濃度配置為0、0.625、1.25、2.5、5、10、20、30、40和 ，實驗步驟與初篩一致，使用IBMSPSSStatistics軟件根據其各濃度抑制率計算得IC值。

2 結果與分析

2.1 結構鑒定

化合物1：棕色油狀物，不飽和度為5，比旋光度 ， CD₃OD） ，正離子高分辨質譜HR-ESI-MS在 m/z 291.1201（計算值291.1203）給出準分子離子峰 [M+Na]⁺ ，提示分子式為 C₁₄H₂₀O₅ 13CNMR和HSQC數據顯示共存在14個碳信號（表1），包括1個基碳信號 （δ_c174.4） ，3個季碳信號包括2個苯環碳信號 （δ_c127.7，159.60） ，1個季碳信號 （δ_c/H 77.6/3.72） ，4個亞甲基碳信號包括2個對稱的苯環碳原子 （δ_c/H131.36/7.17，115.7/6.90） ，1個與氧基團相連的亞甲基信號 （δ_C/H70.5/4.22 和3.89），3個甲基碳信號包括1個含氧甲基碳信號 （δ_C/H52.4/3.66） 。通過上述數據分析，初步確定了該化合物是對取代苯的衍生物。將化合物1與已知化合物stachylineE比較[13]，發現二者除存在1個甲氧基信號差異外，具有高度的相似性。結合化合物1的HMBC和 ¹H-¹H COSY譜（圖2），進一步確定其平面結構，并推測出甲氧基與8號位羰基碳相連。檢索并確定為新化合物，因其旋光與stachylineE旋光一致，故確定構型為S型，命名為stackylineEmethylester。

化合物2：黃色油狀；ESI-MSm/z696.5 [M+H]⁺ ，分子式 C₃₇H₆₅N₃O₉ . ¹H NMR （400MHz. CD₃OD） ： δ_H 5.45 （1H， d， J=6.5Hz ，H-8）， 5.34 （1H， d， J=5.5Hz ，H-8），5.21 （2H，d， J=6.6Hz ，H-8，H-14），4.93 （1H，d， J=9.9Hz H-2），4.73（1H，d， J=9.9Hz ，H-2），3.19 （6H， s， 6-NCH₃×2 ），3.14（3H， s，19-NCH），2.22-2.31 （2H， m， H-3×2 ），1.93（4H，overlap， _H-9×3 ，H-15a），1.68 （1H，m，H-15b），1.44-1.49 （4H，overlap，H-10a×3，H-16）， 1.27（3H，overlap，H-10b ×3 ），1.08 （6H，t， J=6.3Hz H-4×2 ），0.91-1.01（30H，overlap， _H-5×2 ，H-17，H-18， H-11×3 H-12×3 ）； ¹³C NMR （ 100MHz ， CD₃OD ） δ_c 172.7 （ C=O. C-1），172.7（ C=O C-1），172.3 （C，C-7）， 172.2 （C，C-7），172.1 （C，C-7），171.7 （ C=O ，C-13）， 75.5 （CH，C-8），75.3 （CH，C-8），75.0 （CH，C-8），63.7 （CH， C-2）， 62.9 （CH， C-2）， 56.2 （CH， C-14）， 38.2 （ CH₂， C-15）， 38.1 （CH， C-9）， 37.8 （CH， C-9）， 37.4 （CH， C-9）， 32.6 （NCH，， C-6）， 32.3 （NCH，， C-6）， 32.0 （NCH， C-19），29.4 （CH，C-3），29.4 （CH，C-3），26.5（ CH₂ ， C-10×3 ），26.3 （CH，C-16），23.6 （ CH₃ ，C-17），21.2（ CH₃ ，C-18），20.7 （ CH₃. C-4）， 20.5 （ CH₃ ，C-4）， 20.4 （ CH₃ ，C-5）， 20.2（CH，C-5），15. （ CH₃， C-12），15.2 （ CH₃ ，C-12），14.9（ CH₃ ，C-12），11.8（ CH₃ ，C-11），11.8（ CH₃ C-11×2 。該化合物的數據與文獻[14]報道的一致，故化合物2鑒定為enniatin Q。

化合物3：無色油狀物；ESI-MSm/z634.3 [M+Na]⁺ ，分子式 C₃₁H₅₃N₃O₉ ： ¹H NMR （400MHz CD₃OD） ： δ_H 5.34 （1H， d， J=8.2Hz ，H-6）， 5.08 （2H， d， J=8.3Hz 0 _H-6×2 ，4.95 （1H，d， J=10.0Hz ，H-11）， 4.78 （1H， d， J=7.4Hz ，H-2），4.72（1H，d， J=11.0Hz ，H-11）， 3.25 （3H，s，15-NCH），3.20 （3H，s，15-NCH），3.18（3H， s， 4-NCH₃， ），2.13-2.28（5H，overlap， H-7×3 。 H-12×2 ） 1.46 （3H， d， J=7.7Hz ，H-3）， 0.94-1.09 （30H， overlap， H-8×3 0 _H-9×3 ，H-13 ×2 ，H-14×2）； ¹³C NMR （100 MHz， CDOD）： δ172.8 （ C=0 ，C-1）， 172.3 （ （=0 ，C-5）， 172.2 （C=O，C-5），172.1（ C=O ，C-5），171.8（ C=O ，C-10）， 171.8 （ C=O. C-10），77.4 （CH，C-6），76.7 （CH，C-6）， 76.4 （CH，C-6）， 63.5 （CH，C-11），62.7 （CH，C-11）， 54.8 （CH， C-2）， 32.9 （ NCH₃， C-4）， 32.6 （ NCH₃ C-15）， 32.5 （NCH₃ ，C-15）， 31.9 （CH，C-7），31.3 （CH，C-7），31.2 （CH，C-7），29.7 （CH， C-12）， 29.0 （CH，C-12），20.6（ CH₃， C-13）， 20.5 （ CH₃ ，C-13），20.4 （ CH₃ ，C-14），19.1 （ CH₃ C-14）， 18.7 （ CH₃ ，C-8，C-9），18.6 （ CH₃， C-8， C-9）， 18.5 （ CH₃. C-8，C-9），14.7 （ CH₃. C-3）。該化合物的數據與文 獻報道的一致[15]，故化合物3鑒定為enniatin J₁ 。

化合物4：白色無定型固體；ESI-MSm/z676.4 [M+Na]⁺ ，分子式 C₃₄H₅₉N₃O₉ ： ¹H NMR （400MHz CD₃OD） 二 δ_H5.22 （2H， m， _H-9×2 ），5.15 （1H，d， J=8.7Hz， H-2）， 5.05 （1H， d， J=8.2Hz ，H-9），4.98 （1H，d， J=9.6 Hz， H-14）， 4.74 （1H， d， J=9.7Hz ，H-14），3.25 （3H， s， 18-NCH）， 3.23 （3H， s， 18-NCH₃ ），3.17 （3H， s，7-NCH）， 2.12-2.34 （5H， m，H-10×3，H- 15×2 ），1.90 （1H，m，H-3a）， 1.69 （1H， m， H-3b）， 1.51 （1H， m， H-4）， 0.91-1.10 （30H， overlap，H-5，H-6，H-11×3，H-12×3，H-17×2，H-16×2）; ¹³C NMR （100 MHz， CD，OD）： δ_c 172.6 （C=O， C-10）， 172.5 （ C=O ，C-1），172.1 （C=O，C-10），172.0 （C=O，

C-8），172.0（C=O，C-8），171.6（ C=O. C-8），77.0 （CH， C-9）， 76.7 （CH， C-9）， 76.6 （CH， C-9）， 63.5 （CH，C-14）， 62.6 （CH，C-14）， 56.0 （CH，C-2）， 38.5 （ CH₂， C-3）， 33.0 （NCH，C-18），32.7 （NCH，C-18），32.3（ NCH₃ ，C-7）， 31.8 （CH， C-10）， 31.3 （CH，C-10）， 31.2 （CH， C-10）， 29.6 （CH， C-15），29.6 （CH， C-15）， 26.4 （CH， C-4）， 23.6 （ CH₃ ，C-5），21.2（ CH₃ ，C-6），20.7 （ CH₃ ，C-17）， 20.6 0 CH₃ ，C-17）， 20.5 （ CH₃ ，C-16），20.3 CH₃ ，C-16），19.3 （ CH₃， C-11），19.2（ CH₃ ，C-11），18.7 （ CH₃ ， C-11）， 18.7 0 CH₃， C-12），18.5 （ CH₃. C-12），18.3 （ CH₃ ，C-12）。該化 合物的數據與文獻報道的一致[16]，故化合物4鑒定為 enniatin B₄ 。

化合物5：黃色油狀物；ESI-MSm/z314.1 [M+Na]⁺ ，分子式 C₁₆H₂₁NO₄ . ¹H NMR （400MHz CD₃OD = δ_H 7.20 （2H， d， _J=8.7Hz ，H-6，H-10），6.86 （2H， d， J=8.7Hz ，H-7，H-9），5.45（1H，t， J=6.6Hz H-12）， 4.51 （2H， d， J=6.7Hz ，H-11），3.93 （2H，s，H-2）， 3.71 （3H， s，H-1），3.50 （2H， s，H-4）， 1.78 （3H， s，H-14）， 1.74 （3H， s， H-15）； ¹³C NMR （ 100MHz CD₃OD） ） δ_c 175.1 （C，C-3），171.8（C，C-1），159.3 （C，C-8），138.5 （C，C-13），131.2 （CH，C-6，C-10），128.4 （C，C-5），121.3 （CH，C-12），115.9 （C，C-7，C-9），65.8（ CH₂， C-11）， 52.6 （ CH₃ ，C-1），42.6 （ CH₂ C-4），42.0 （ CH₂ C-2），25.9 0 CH₃ C-14），18.2（ CH₃ ，C-15）。該化合物的數據與文 獻報道的一致[17]，故化合物5鑒定為methylN-（{4-[（3- methylbut-2-en-1-yl）oxylphenyl}acetyl）glycinate。

化合物6：黃色油狀物；ESI-MS m/z 328.2 [M +Na]⁺ ，分子式 C₁₇H₂₃NO₄ ： ¹H NMR（ 400MHz CD₃OD ） δ_H7.09 （2H， d， J=8.7Hz ，H-4，H-4'），6.83 （2H， d， J=8.5Hz ，H-5，H-5'），5.44（1H，t， J=6.6Hz， H-8）， 5.20 （1H， s，H-1）， 4.49 （2H， d， J=6.3Hz ，H-7），3.68 （3H， s， 12-OMe）， 3.06 （1H， dd， J=14.0Hz ，5.0Hz，H-2a），2.88 （1H， dd， J=14.0Hz ， 6.0Hz H-2b），1.91 （3H， s，H-14）， 1.78 （3H， s，H-10），1.74 （3H， s， H-11）； ¹³C NMR（100 MHz， CD3OD）： δ_c 173.7 （C， C-12， C-13）， 159.3 （C， C-6）， 138.5（C，C-9），131.1 （CH，C-4，C-4），130.0 （C，C-3）， 121.3（CH， C-8），115.7 （CH，C-5，C-5），65.8（ CH₂， C-2）， 55.6 （CH， C-7）， 52.6 （CH，12-OMe）， 37.7 （ CH₂ C-1），

25.9 （ CH₃ ，C-10），22.2（ CH₃ ，C-14），18.2（ CH₃. C-11）。該化合物的數據與文獻報道的一致[18]，故化合物6鑒定為N-Acetyl-O-（3-methyl-2-buten-1-yl）-L-tyrosinemethyl ester。

化合物7：無色油狀；ESI-MS m/z 214.1 [M+Na]⁺ ，分子式 C₁₁H₁₃NO₂ ¹H NMR （400MHz CD₃OD） 1 δ_H 8.51 （1H， d， J=2.1Hz ，H-6）， 8.06 （1H， d， J=8.0Hz ，H-3）， 7.85 （1H， dd， J=8.0Hz ， 2.2Hz ，H-4）， 5.84（1H，m，H-9），4.97-5.04 （2H，overlap，H-10），3.96 （3H， s，11-OMe），2.85（2H， t， J=7.4Hz ，H-7），2.43（2H， dd， J=14.8Hz 6.6Hz H-8）； ¹³C NMR （100MHz CD₃OD） 二 δ_c 166.6 （C， C-11）， 150.9 （CH， C-6）， 146.4 （C， C-2），143.5 （C， C-5），139.0 （CH，C-4）， 138.1 （CH， C-9）， 126.1 （CH，C-3），116.4（ CH₂. C-10），53.1 （ CH₃， 11- OMe）， 35.8 （ CH₂ C-8），33.2（ CH₂， C-7）。該化合物的 數據與文獻報道的一致[19]，故化合物7鑒定為5-（3-丁 烯基）-2-吡啶甲酸甲酯。

化合物8：無色粉末；ESI-MS m/z 186.1 [M+Na]⁺ ，分子式 C₁₀H₁₃NO ： ¹H NMR （400MHz ， CD₃OD） 二 δ_H7.17-7.29 （5H， overlap，H-2，H-3，H-4，H-5， H-6），3.38 （2H，t， J=7.2Hz ，H-7），2.78（2H，t， J=7.5 Hz，H-8），1.90 （3H， s，H-10）； ¹³C NMR （100MHz CD₃OD） ： δ_c 173.3 （C， C-9），140.5 （C， C-1），129.8 （CH， C-3，C-5），129.5（CH，C-2，C-6），127.3 （CH，C-4），42.1 0 CH₂ ，C-7），36.5 （ CH₂， C-8），22.5（ CH₃ ，C-10）。該化 合物的數據與文獻報道的一致[20]，故化合物8鑒定為 N. （2-Phenylethyl）acetamide。

化合物9：黃色油狀；ESI-MS m/z 225.1 [M+Na]⁺ ，分子式 C₁₂H₁₄N₂O ： ¹H NMR 400MHz 0 CD3OD）： δ_H 7.55 （1H， d， J=8.0Hz ，H-4）， 7.32 （1H，d， J=8.1Hz ，H-7），7.07 （2H，overlap，H-6，H-5），6.99（1H， overlap，H-2），3.46（2H，t， J=7.3Hz ，H-11），2.93（2H， t， J=7.3Hz ，H-10），1.91 （3H，s，H-14）； ¹³C NMR（100 MHz， CD₃OD; ） δ_c 173.3 （C， C-13）， 138.2 （C，C-8）， 128.8 （C，C-9），123.4 （C，C-7），122.3（CH，C-2），119.6 （CH，C-5）， 119.2 （CH， C-4），113.3 （C， C-3），112.2 （CH， C-7）， 41.6 （ CH₂， C-11）， 26.2 （ CH₂ C-10），22.6 CH₃， C-14）。該化合物的數據與文獻報道的一致[21]，故化 合物9鑒定為 |N_b -acetyltryptamine。

2.1 腫瘤細胞毒活性測試結果

采用CCK-8法對化合物1＼～6進行人肝癌細胞HepG2、人宮頸癌細胞Hela、人結腸癌細胞系HCT-116和人腎細胞L02體外細胞毒性試驗（表2）。本試驗以阿霉素和蘇尼替尼為陽性對照。化合物3對HepG2、Hela和HCT-116細胞都具有細胞毒活性，IC₅₀ 濃度值分別為8.35、11.63和 9.74μmol/L 。

3討論

真菌次級代謝產物作為天然藥物的重要來源，是新藥研發的重要途徑。鐮刀菌屬真菌分布廣泛，其次級代謝產物中存在大量結構新穎且活性顯著的化合物。這些代謝產物不僅在抗腫瘤、抗菌和抗炎等多種疾病的治療中展現出巨大潛力[22-23]，還為藥物的結構改進和生物合成路徑研究提供了寶貴的天然模型和創新思路。

本研究對從落花生中分離的鐮刀菌F.oxysporumLHS-P1-3的大米發酵產物進行分離，共獲得9個化合物，其中化合物1（stackylineEmethylester）為新化合物，化合物2＼～9為已知化合物。細胞毒活性結果顯示，化合物3（enniatin J₁） 對HepG2人肝癌細胞表現出顯著的細胞毒性作用， IC₅₀ 濃度值為 L，體外抑制活性優于陽性對照阿霉素和蘇尼替尼（IC50濃度值分別為11.18和 16.66μmol/L ），且enniatinJ對人腎細胞L02的 IC₅₀ 濃度值為 35.36μmol/L ，其抑制較陽性對照阿霉素和蘇尼替尼 （IC₅₀ 濃度值分別為12.87和

17.34μmol/L 更加緩和，這表明enniatin J₁ 具有開發為抗腫瘤藥物的潛力。由此可見，鐮刀菌屬真菌的次級代謝產物在藥物開發中具有一定的潛力，它們不僅提供了具有新穎結構的藥物先導分子，還為新藥研發提供了豐富的候選資源庫。

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