基于腦-腸軸理論探討類風濕關節炎共病抑郁癥的研究進展

類風濕關節炎（rheumatoidarthritis，RA）是一種以慢性關節炎癥為主要特征的自身免疫性疾病，除關節損傷外，患者常伴隨多種共病，其中抑郁癥的發病率顯著高于普通人群，嚴重影響生活質量與疾病預后。近年來，腦-腸軸（thegut-brainaxis，GBA）理論的興起為解析RA共病抑郁癥的機制提供了新視角。研究表明，腸道菌群（gutmicrobiota，GM）失調可通過免疫激活、代謝紊亂及神經內分泌途徑，同時參與RA的炎癥進展和抑郁癥的病理生理過程，提示兩者可能存在共同的生物學基礎。本文基于腦-腸軸理論，系統探討腸道微生物群-免疫-神經網絡在RA與抑郁癥共病中的交互作用，梳理當前實驗與臨床研究證據，以期為深入理解其發病機制及開發靶向干預策略提供理論依據。

1 RA與MDD的關聯

RA是一種以侵蝕性關節炎為主要表現的全身免疫性疾病，在發病初期常見關節表現為關節晨僵、腫脹、疼痛等，逐漸發展為關節畸形，直至完全喪失關節正常生理功能[1]。部分學者認為RA更適合被視為一種綜合征，除關節外表現，臨床還可見如類風濕性結節，肺部受累或血管炎，以及全身合并癥[2]

抑郁癥（majordepressivedisorder，MDD）主要以情緒低落，興趣減退及快感缺失為核心癥狀，病程進展過程中伴隨焦慮、思維遲緩、認知障礙、自責自罪等心理癥狀，亦或者出現飲食及體重障礙、睡眠障礙、非外源性疼痛、心慌、惡心嘔吐等軀體化癥狀[3]MDD作為RA常見的致殘性合并癥，不僅降低了癥狀緩解和治療依從性的可能性，而且增加了RA患者致殘和死亡的風險[4]。近年來多方數據表明，炎性疾病與MDD之間存在緊密聯系，也間接表明了RA與MDD的雙向調節關系。對RA合并MDD的研究統計學數據表明， 16.8%～48% 的RA患者表現出明顯的抑郁癥狀。相較于普通RA患者，RA合并MDD患者的關節炎性表現更重，治療有效性更低[5]。針對RA患者在臨床上常伴發抑郁表現這一現象，通過大量問卷調查及統計學分析總結為以下兩點，一是

RA的進行性關節損傷及致殘可能性不斷加重患者的心理壓力，二是RA的終身治療無疑是巨大的經濟負擔。此外，隨著醫學模式不斷進展轉化，生物-心理-社會醫學模式得到了廣泛的認可[，對患者心理健康問題的關注度逐漸增加，因此，深入研究RA共病抑郁的病因病機及積極尋求有效的治療方案有重要的臨床意義。

2 RA與MDD發病機制的共同點

RA共病抑郁的發病機制復雜，涉及到多生物分子共同調節及各通路之間相互作用，雖目前并無明確結論，但有部分研究表明，RA與MDD在神經-內分泌-免疫方面有共同的病理基礎，RA與MDD二者發病過程均有細胞因子、下丘腦-垂體-腎上腺軸（thehypothalamic-pituitary-adrenal axis，HPA）的參與[7]。此外，腫瘤壞死因子 -α（TNF-α） 、白介素-6（IL-6）、白細胞介素 等促炎細胞因子通過轉錄參與到RA及MDD的發病過程中[8]。上述發現均為研究RA共病MDD的發病機制提供了依據。

3腦-腸軸與RA共病MDD的關聯性

腦-腸軸（thegut-brainaxis，GBA）是一個連接腸和大腦的復雜雙向通信網絡，其作為近年來研究熱點，已被證明在炎癥性疾病及神經精神疾病中發揮重要作用[9。多方研究結果表明，GM與大腦功能之間存在雙向調節作用。例如，腸道中的各種生理過程，如胃腸道（gastrointestinal，GI）運動、分泌和消化功能，由中樞神經系統（central nervoussystem，CNS）調節[0]。現代學術上普遍認為，這種相互作用是通過免疫途徑、神經元途徑和內分泌途徑進行，并且這三種途徑之間存在相互作用和影響[]]

4腦-腸軸在RA和MDD中的作用

4.1GM與炎癥的關系腸道是人身體內部和外部環境之間擁有最大接觸面積的器官，腸道穩態是時刻處于動態平衡的腸道的健康平衡狀態，由腸道上皮的完整性和通透性、腸道菌群（gutmicrobiota，GM）及宿主免疫系統決定該功能的正常與否。人類腸道中居住著多個微生物群落，其中大約有1013個細菌細胞，在全球范圍內被稱為“GM”。GM由250 多種病毒、真菌、細菌和古菌組成，它是人類生命進程中變化的動態系統[12]。近年研究表明，GM異常是導致腸道屏障被破壞的因素之一，而腸道屏障被破壞又是多種炎癥性及免疫性疾病發生的前瞻性因素，由此推論，GM失調與炎癥的發生密切相關。RA發病機制的核心為T細胞介導的免疫反應異常應答[13]。分化發育成熟后的T細胞經淋巴和血液循環至全身發揮免疫作用，由于T細胞的復雜性，其在同一時期可存在不同發育階段或功能的亞型，如 ）細胞 Jrc（CD8⁺） 細胞、Ts細胞、Te細胞等。人體中有三種主要類型的抗原呈遞細胞：樹突狀細胞（DC）、巨噬細胞和B細胞。通過B細胞抗原受體呈現特異性抗原的效率非常高，并導致同源T細胞的激活。在RA中，B細胞，如APC，主要向 CD4⁺ T輔助細胞呈現自己的抗原。CD4⁺ 輔助T細胞分為濾泡輔助細胞（Tfh）和外周輔助細胞（Tph）[14]。大多數報告顯示，在RA患者的血液中，與健康對照組相比，循環Tph和Tfh細胞的頻率有所增加。致病性Th17細胞分泌促炎細胞因子，如IL-21，這些細胞因子通過B細胞激活、增殖、分化、親和力成熟和抗體產生在滑膜炎癥中發揮關鍵作用[15]。GM紊亂可觸發先天免疫T細胞、B細胞的異常激活，導致促炎細胞因子上調，轉化生長因子等抗炎細胞因子減少，細胞因子和趨化因子通過激活內皮細胞和吸引免疫細胞在滑膜間積聚而導致炎癥反應的發生或加重。GM失調在RA臨床發作前期已經被發現，進一步印證了GM在RA的發生發展中占據重要作用[16]。

4.2腦-腸軸的意義隨著科學技術的不斷進展，近年來對GM的研究越來越重視，對于GM與精神類疾病之間存在緊密聯系這一設想也被多方學者認可。目前可了解到的研究表明，MDD患者存在不同程度的GM紊亂，并伴有腸易激綜合征或其他胃腸道不良反應[17]。作為MDD 的核心癥狀之一的異常進食狀態會導致消化系統功能紊亂及GM失衡，而異常進食這一現象又被認為可能與腹內側前額葉皮層結構及神經遞質相關[18]，由此推論，大腦腹外側的攝食中樞及腹內側的飽食中樞障礙，導致了中樞神經系統通路中的神經遞質異常傳遞，從而出現攝食行為的改變，經時間及次數累計后對腸道蠕動、食物的代謝與吸收產生不定量的影響，進一步發展為消化功能紊亂，從而改變了GM的組成和異常富集。另一方面，腸道中的神經系統也同樣對大腦的活動產生影響，腸道神經系統是一個獨立的神經系統，它包含數百萬的神經元，可以獨立于大腦進行思考和決策，因此它也被稱為\"第二大腦”[19]，腸道神經系統可以通過神經遞質和激素等物質與大腦進行通信，影響大腦的生理功能。因此推論，GM失調導致腸道系統紊亂，與大腦之間的信息交互異常，進而導致包括焦慮、煩躁、抑郁等負面情緒。

4.3炎癥、免疫調節和情緒調控之間的聯系炎癥、免疫調節和情緒調控之間存在復雜而深刻的聯結，這些關系不僅在生理健康中產生重要作用，也在維持心理健康中具有重要意義。研究表明，焦慮、抑郁等消極的情緒狀態可以顯著影響免疫系統的功能，導致炎癥反應的增加[20]。反之，免疫系統的炎癥反應也能夠通過細胞、神經及體液等多種途徑影響大腦中的情緒調控中樞[21]。慢性炎癥狀態被認為與多種精神類疾病的發生和發展密切相關，這提示了情緒調控與免疫系統之間復雜而雙向的相互作用關系。深入理解這些關系及其作用機制對于開發更有效的治療策略和促進人體整體健康具有重要意義。

5 治療策略

5.1GM調節作為治療靶點將GM的調節作為治療RA合并MDD的治療靶點的研究日益受到關注。研究表明，RA患者常伴有抑郁癥狀，而GM的失衡可能與這些癥狀的發生和加重有必然聯系[22]。研究結果表明，通過補充益生菌來調節GM，可以降低疾病活性、減少促炎細胞因子 （TNF-α，IL-6 和IL-12），同時增加了RA 患者的調節細胞因子（IL-10）[23]，從而減輕RA的臨床癥狀，同時改善患者的心理健康狀態。此外，益生菌被認為可能通過腦-腸軸的調節影響情緒和MDD的發展。抑郁量表及相關壓力性測試結果顯示，補充益生菌可以改善MDD及壓力相關性疾病的嚴重程度[24]。有研究結果顯示，益生菌治療后可以減輕與壓力相關的胃腸道癥狀，減少循環促炎細胞因子，降低應激激素皮質醇水平，有助于管理抑郁情緒[25]。經查閱，益生菌可以分泌廣泛的信號分子，這些信號分子通過不同的途徑發揮作用，以發揮其作用，無論是抗抑郁、免疫調節還是神經傳遞調節[26]。這一研究發現從多學科理論為RA共病 MDD的治療提供了新的視角，以維持GM的動態平衡為核心的治療理念有望于為RA合并MDD患者的綜合治療帶來新的突破。

5.2全面治療策略：結合藥物和心理治療目前對于RA患者的治療主旨在于改善臨床癥狀，提高生活質量。但臨床觀察發現，大部分RA患者盡管接受了藥物治療，但仍伴隨疼痛、耐力減低、失眠、心理障礙等不適癥狀，嚴重影響了臨床治療效果[2]。長期藥物治療產生的不良影響也違背了為RA患者獲得更高生活質量的初衷。因此，對于RA的治療提出補充和替代療法，其中就包括心理治療。對于RA患者進行心理干預可以減輕其心理負擔，并獲得更好的依從性和配合度，使治療方案發揮其最大效應。

5.3營養干預和運動對RA和MDD的影響對于RA共病MDD患者，營養干預和運動療法對于病情改善也起到正面影響。研究發現，Omega-3脂肪酸及其衍生物可以通過酶及氧化反應產生一定的抗炎作用，減少關節炎癥反應，從而緩解臨床癥狀[28]。此外，維生素C和維生素E等抗氧化劑也被證明可以減少關節炎引發的氧化應激損傷，從而保護關節[29]維生素D有助于維持骨骼健康，降低骨質疏松的風險，部分研究指出，維生素D可刺激先天免疫并誘導免疫耐受性，適度補充可預防自身免疫性疾病并減輕自身免疫性風濕性疾病的疼痛[30]。針對抑郁癥狀，葉酸、維生素B6和維生素B12能夠改善神經系統功能，按需補充可緩解抑郁表現。均衡的飲食習慣，每日攝入健康比例的蛋白質、碳水化合物和優質脂肪可以維持大腦健康和穩定情緒[31]。適度的有氧運動或抗阻力訓練有助于提高關節的靈活性和生理功能，減少疼痛和僵硬感，增強肌肉力量，進一步減輕關節的負擔[32]。且運動能夠促使機體釋放大量的內啡肽，以抵抗焦慮或抑郁狀態[33]。

總之，營養干預及運動療法對于RA共病MDD有著積極影響，針對個體制定健康的飲食和運動方案不僅能夠提升患者的身體狀態，更能促使患者的心理負擔大幅度降低，以獲取更好的治療效果。

6小結

隨著近年來醫學的進展，多項研究[34-36]證實RA和MDD兩種疾病的發病機制存在重疊性，而腦-腸軸在這一關系中亦發揮重要作用。GM可以通過改變腸道通透性從而影響炎癥介質的釋放，進而擾亂免疫系統正常生理功能。RA和MDD患者被發現存在不同程度的GM失調，這可能導致免疫系統異常活化，加重兩種疾病的病理過程[37-40]。此外，腸道中的神經元和神經遞質系統通過神經-內分泌-免疫調節軸（HPA軸）與大腦進行信息傳遞，異常的信號傳遞到大腦，從而影響患者的情緒和認知功能。因此，腦-腸軸這一機制在RA合并MDD的研究中逐漸受到重視，目前的研究發現也將為RA共病MDD的治療提供新的思路。通過調節GM，例如使用益生菌或益生元，可能有助于改善RA患者的心理狀態和關節癥狀[41]。其次，深人研究炎癥因子在RA 和 MDD 中的共同作用，有助于識別特定通路中的分子靶點，為研發針對特定通路的靶向藥物開辟了新的思路，從而高效、精準、同步減輕關節炎癥和改善情緒狀態。此外，結合心理干預與藥物治療也是一個重要的創新方向。例如，認知行為療法與抗炎藥物聯用，可能會取得更好的臨床效果。

總之，腦-腸軸在對于RA合并MDD的治療上存在顯著意義，未來的醫學進展將有望揭示其復雜機制，并推動新型治療策略的發展。

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（收稿日期：2024-10-14）