阿爾茨海默病爭議藥物停產

近日，據媒體報道，綠谷（上海）醫藥科技有限公司（以下簡稱“綠谷醫藥科技公司”）已停產甘露特鈉膠囊（GV-971），公司將關閉相關辦公區、生產區。此前，已有多地患者在社交平臺上反映，醫院內難以開出該藥。

GV-971由中國海洋大學、中國科學院上海藥物研究所、上海綠谷制藥有限公司（以下簡稱“綠谷制藥”）共同研發。綠谷醫藥科技公司負責該藥品的生產和營銷。2019年11月，該藥物獲國家藥監局附條件批準，用于輕度至中度阿爾茨海默病，改善患者認知功能。2021年，該藥物被納入國家醫保目錄。自上市以來，關于該藥物的爭議就一直不斷。

“此次停產是暫時的，GV-971在臨床研究項目中的供應正常，不受此次停產的影響。”綠谷醫藥科技公司相關人士向《中國新聞周刊》表示，GV-971的藥品注冊證到期，目前，正處于注冊審批的最后階段。公司與相關部門保持密切溝通，在持續推進審批進程。獲得新的藥品注冊證之前，企業需要暫停商業化生產。

為何停產？

北京市一家三級醫院精神科的醫生向《中國新聞周刊》表示，在他的門診中，使用這款藥物的患者較多，目前，臨床上已無法開出這款藥。

GV-971在國內銷量不低。一名資深醫藥行業人士告訴《中國新聞周刊》，這款藥的停產，短期內對這家企業影響會很大。據媒體報道，2019年，GV-971在國內上市后僅23天，銷售額達1.79億元。據藥融云全國醫院銷售數據庫信息，自獲批上市以來，2022年，GV-971在國內醫院端和零售端銷售額分別達到1.70億元、1.56億元。納入醫保后，其單盒價格為296元。國內某三甲醫院神經內科醫生趙誠向《中國新聞周刊》表示，進入國家醫保目錄后，這款藥物的使用人數大幅增加。

據市場監管總局2020年發布的《藥品注冊管理辦法》，藥品注冊證書有效期為五年，藥品注冊證書有效期內持有人應當持續保證上市藥品的安全性、有效性和質量可控性，并在有效期屆滿前六個月申請藥品再注冊。

GV-971的注冊證本應在去年11月到期，如今已過去半年多。據國家藥監局藥審中心官網信息，甘露特鈉膠囊的藥品再注冊申請，于2024年10月25日被受理，目前處于排隊等候狀態。多名受訪者表示，“企業一般都會提前辦理注冊證續期，由此導致停工停產的情況很少見”。

據國家藥監局官網介紹，該藥是以海洋褐藻提取物為原料制備獲得的低分子酸性寡糖化合物，是國內自主研發并擁有自主知識產權的創新藥，獲得國家重大新藥創制科技重大專項支持。GV-971附條件獲批上市時，國家藥監局要求該藥物申請人，上市后繼續進行藥理機制方面的研究和長期安全性、有效性研究，按時提交有關試驗數據。

關于停產原因，趙誠分析，可能是這款藥物的上市后臨床研究數據未能達到國家藥監局要求的標準。前述綠谷醫藥科技公司相關人士表示，企業去年5月就已提交注冊證的更新申請。但由于這款藥作用機制比較新，全球對這種作用機制的研究都不夠深入，加上阿爾茨海默病自身的復雜性，藥監部門審批時難免有顧慮。去年4月，GV-971上市后臨床研究的中期數據已對外公布，公司計劃在今年下半年披露末期數據。

據綠谷醫藥科技公司內部人士提供的數據，GV-971上市后的兩項臨床研究，針對3300例患者進行了為期2年的觀察。初步分析顯示，阿爾茨海默病患者使用GV-971治療1年時，其認知功能和日常生活能力均較最初狀態持續改善。據藥物臨床試驗登記與信息公示平臺信息，前述兩項臨床研究，是為了評估GV-971的長期療效和安全性而開展，已完成受試者招募，首次公示時間均為2021年，目前仍在進行中。但兩項研究并非證據等級更高的隨機對照試驗（RCT）。

記者注意到，在海外一家臨床試驗門戶網站“Clinical Trial Discovery”，去年11月和今年3月，先后更新了這兩項研究的詳細信息。

今年3月更新的臨床研究入組2500人，“試驗描述”一欄中寫道，由于已完成的GV-971臨床研究受試者數量和用藥觀察期有限，且患者篩選有嚴格的納入和排除標準，無法全面觀察和記錄GV-971的不良反應及長期安全性。該研究擬根據國家藥監局關于新藥上市的要求，采用96周強化監測臨床試驗的設計，進一步開展擴大人群的上市后調查，以確定GV-971長期用藥下已知不良反應的發生率，觀察新發不良反應的發生情況，分析不良反應/事件的相關性、發生率、嚴重程度及危險因素。

去年11月更新的上市后臨床研究入組800人，“試驗描述”一欄中寫道，該研究擬在臨床患者中觀察GV-971的長期療效、安全性以及治療后血液和腸道菌群生物標志物的變化，驗證GV-971的作用機制。

爭議不斷

這款藥物上市后，在作用機制、臨床試驗設計、藥效等方面，爭議不斷。

2019年9月，中國科學院上海藥物研究所耿美玉等人在《細胞研究》上發表一項關于GV-971作用機制的研究。這項研究提到，該藥物能夠抑制腸道菌群失調及其相關的苯丙氨酸/異亮氨酸蓄積，控制神經炎癥并逆轉認知障礙。

但這一機制在學術界引發不少質疑。在耿美玉發表研究的同期《細胞研究》上，美國華盛頓大學圣路易斯醫學院神經系統疾病中心主任大衛·霍爾茲曼曾稱，盡管這項研究揭示了腸道菌群平衡可能是藥物GV-971的作用機制之一，但這并不能排除其他可能的機制。2020年7月，時任首都醫科大學校長饒毅在《細胞研究》上發表一篇評論，提到從未見過任何一種藥物有如此多的靶點治療或緩解一種疾病。趙誠表示，這款藥的作用機制，國內外已有一定探索，但相關研究還處于初步階段。

關于GV-971的另一個爭議點，是其Ⅲ期臨床試驗周期過短。2022年5月13日，綠谷制藥發布公告稱，因新冠疫情帶來的臨床試驗受試者中途退出增加及資金緊張等，獲美國食品藥品監督管理局（FDA）批準實施的GV-971國際Ⅲ期臨床試驗暫停實施。該臨床試驗原定的開展周期為52周，實際僅持續了36周。

今年5月，國家藥監局藥審中心發布的《阿爾茨海默病藥物臨床試驗技術指導原則》寫道，對于癡呆前的早期阿爾茨海默病患者、輕度至中度阿爾茨海默病患者，臨床試驗通常需持續至少18個月，某些情況下可能需要進行更長時間的研究。

據藥物臨床試驗登記與信息公示平臺信息，除了上述主動暫停的開展36周的Ⅲ期臨床試驗，關于GV-971的另一項研究是治療輕、中度阿爾茨海默病患者的國內IV期臨床試驗。該試驗為多中心的RCT，首次公示時間是2023年6月，仍處于受試者招募階段。

趙誠表示，改變腸道菌群降低炎癥，在阿爾茨海默病治療中的應用，仍需更多臨床數據驗證有效性。對醫生來說，重要的是看到更多真實可靠的臨床數據，而不是企業自身的宣傳。臨床研究過程中，許多公司確實投入了大量資金，但最終的數據是否可靠，仍需進一步驗證。

（文中趙誠為化名）