腦卒中相關(guān)性不寧腿綜合征的研究進展

鍵詞腦卒中;不寧腿綜合征;相關(guān)性;發(fā)病機制;腦卒中后睡眠障礙;睡眠障礙;睡眠質(zhì)量;研究進

Study on the Progress of Stroke-associated RestlessLegs Syndrome

YANG Yanxia' ，YANG Zilin1 ，CHEN Congying' ，XU Liping2，YIN Lufeng2 （1 SchoolofNursing，F(xiàn)ujian Universityof Traditional ChineseMedicine，F(xiàn)uzhou35o122，China;2TheThirdAfliated Hospital of Fujian University of Traditional Chinese Medicine，F(xiàn)uzhou 35oiO8，China）

AbstractStroke，asignificantglobalhealthisue，imposesasubstantialburdenonsocietyduetoitshighmortalityanddisability rates.Thecorrelationbetweenstrokeandrestlesslegssyndromehaslongbeenafocusofclinicalresearch.Stroke-relatedrestles legssyndromeisacommonsleepdisorderamongstrokepatients，characterizedbyuncontrollablelegdiscomfortandnocualestlessness.Thisconditionnotonlyexacerbatesphysicalandmentaldistressbutalsoelevatestheriskofstroke recurrence.Therefore，adeperunderstandingoftherelationship betweenstrokeandrestlesslegssyndrome iscrucialfordevelopingefctivepreventionandtreatmentstrategies.Thearticlemainlyreviews theresearchprogressonthemechanismofconcurnt restless legs syndrome in stroke patients.

KeywordsStroke；Restlesslegssyndrome；Corelation；Pathogenesis；Post-strokesleepdisorders；Sleepdisorder;Sleepquality ; Research progress

中圖分類號：R338.63；R743.3 文獻標識碼：A doi：10.3969/j.issn.2095-7130.2025.02.061

腦卒中（Stroke）俗稱中風，它具有高發(fā)病率、高致殘率、高死亡率、高復發(fā)率和沉重的經(jīng)濟負擔等特點。全球疾病負擔研究表明，腦卒中已成為全球第二大死因和第三大致殘原因[1]。中國腦卒中發(fā)病率逐年上升，目前已居全球首位[2]，已嚴重威脅人類生命健康和生命質(zhì)量。

不寧腿綜合征（RestlessLegsSyndrome，RLS），又稱為Willis-ekbom病，是一種常見的非呼吸性睡眠障礙，主要表現(xiàn)為雙下肢的蠕動感、燒灼感或觸電樣不適感，這些癥狀在休息時、傍晚或夜間加重，可以通過活動部分或完全緩解。RLS具有高發(fā)病率、低診斷率和低治療率的特點[3]。

腦卒中相關(guān)性不寧腿綜合征（stroke-RelatedRestlessLegsSyndrome，sRLS）是一種新興的臨床病癥，被定義為卒中后新發(fā)的RLS或卒中后原有輕度RLS 癥狀的加重[4]。sRLS 是腦卒中患者發(fā)生率高但較少引起重視的并發(fā)癥之一。盡管未被充分了解，但sRLS可能導致軀體化障礙以及焦慮、抑郁等精神癥狀，嚴重影響患者的功能結(jié)局和生命質(zhì)量[5]因此，本文將對sRLS的流行病學、發(fā)病機制及治療進行系統(tǒng)綜述，以期為臨床診療及未來的研究提供依據(jù)和參考。

1腦卒中相關(guān)性不寧腿綜合征的流行病學

研究顯示，RLS的患病率存在地區(qū)差異。在大多數(shù)亞洲人群中，RLS的患病率較低，約為 1% ＼～3% ;而在北美和歐洲國家，其患病率較高，達到5%～13% 。腦卒中患者中RLS的患病率則在2.3%～15.1% 之間，且sRLS的患病率也呈現(xiàn)出類似的地區(qū)差異。sRLS的發(fā)病年齡較原發(fā)性RLS更高，通常在 44～79 歲，且女性的發(fā)病率略高于男性[6-8] 。

近年來，有學者對sRLS的流行病學進行了調(diào)查。以下是一些相關(guān)研究的結(jié)果，LEE等[9研究表明，卒中后RLS的患病率約為 12.4% （17/137）。

GUPTA等[8]研究發(fā)現(xiàn)卒中后RLS的發(fā)病率為10.11%（346/35） 。張力三等[10]研究發(fā)現(xiàn)，缺血性腦卒中后RLS的患病率為 11.1% （22/199）。畢欣偉等[研究發(fā)現(xiàn)，老年急性腦干梗死患者中RLS的患病率為 11.0% （11/100）。ZORGOR等[12]研究顯示，卒中后RLS的患病率為 5.7% ，較低的患病率原因可能是研究對象排除嚴重運動缺陷患者。上述研究表明sRSL的發(fā)病率不容小，然而，目前針對sRLS的流行病學研究相對有限，因此在不同人群中開展大規(guī)模、多中心的研究，以確定sRLS的實際發(fā)病率，仍具有重要意義。

2 腦卒中相關(guān)性不寧腿綜合征的發(fā)病機制

2.1 腦卒中相關(guān)性不寧腿綜合征發(fā)生部位

國內(nèi)外已有多項研究報道了缺血性腦卒中患者并發(fā)RLS的情況，多數(shù)與梗死部位相關(guān)，sRLS最常見于基底神經(jīng)節(jié)/放射冠、腦干、丘腦和小腦等皮層下區(qū)域[12]。基底神經(jīng)節(jié)和腦干部位的缺血性病變可以損傷皮質(zhì)脊髓束、腦橋核和小腦纖維，造成脊髓去抑制狀態(tài)，脊髓下行抑制通路受損，導致脊髓運動發(fā)生器過度興奮從而導致 sRLS發(fā)病[13]

2.1.1基底神經(jīng)節(jié)/放射冠基底神經(jīng)節(jié)-腦干系統(tǒng)參與多種運動功能的調(diào)節(jié)，如肢體的節(jié)律性運動、姿勢反射以及清醒狀態(tài)下的睡眠調(diào)節(jié)。基底神經(jīng)節(jié)通過黑丘腦投影和丘腦被蓋核形成的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，影響快速眼動睡眠狀態(tài)[14]。該區(qū)域的病變可能導致感覺和運動控制功能異常，從而引發(fā)運動不寧或感覺異常，這可能是腦卒中后RLS發(fā)生的一個重要機制。

2.1.2腦干在腦干中，網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的形成直接影響著從清醒到睡眠的轉(zhuǎn)換過程。一項前瞻性隊列研究發(fā)現(xiàn)，腦干卒中患者的RLS發(fā)生率為 10% ，顯著高于正常人群的 3% [15]。LEE等[9]研究 sRLS的病變部位，發(fā)現(xiàn)腦橋梗死的RLS均在網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)所在的被蓋區(qū)發(fā)生缺血性病變，由于腦橋是腦干模式的生成器，表明了網(wǎng)狀脊髓興奮反應可能在RLS的發(fā)病機制中發(fā)揮了重要作用。一項在中國人群中進行的研究顯示，376例卒中患者中有49例（ （13.03% ）發(fā)生RLS，其中8例發(fā)生腦橋梗死，提示腦橋病變在sRLS的發(fā)生中具有重要意義[16]。GUO等[17]指出，在動物模型中，類RLS運動的發(fā)生與基底神經(jīng)節(jié)-皮質(zhì)-脊髓、小腦-紅斑-脊髓、下丘腦A11下行投射等3個直接投射到脊髓的橋上結(jié)構(gòu)有關(guān)，腦橋是腦干模式的生成器，推測腦橋梗死可能破壞這些神經(jīng)回路的關(guān)鍵節(jié)點，從而導致sRLS的發(fā)病。

2.1.3丘腦丘腦的一個重要功能是通過選擇性調(diào)控感覺和運動信息來影響睡眠-覺醒周期。大量研究表明，丘腦，特別是內(nèi)側(cè)丘腦與RLS的發(fā)生密切相關(guān)，RLS中雙側(cè)丘腦的結(jié)構(gòu)改變（如灰質(zhì)增加）也已被報道[18]。此外，丘腦可能在RLS 患者下肢感覺異常的機制中起到作用。MARGARITI等[19]通過fMRI監(jiān)測發(fā)現(xiàn)，RLS患者在夜間癥狀發(fā)作時，丘腦區(qū)域的神經(jīng)元處于激活狀態(tài)，由于感覺信息在到達大腦皮質(zhì)前必須經(jīng)過丘腦這一強制性中繼站，這提示丘腦梗死引起的感覺傳導通路功能異常可能在sRLS的形成中起著重要作用

2.2多巴胺功能障礙多巴胺功能障礙是RLS的關(guān)鍵病理生理特征。多巴胺系統(tǒng)與鐵密切相關(guān)，鐵水平降低可能導致黑質(zhì)、紋狀體、伏隔核和丘腦內(nèi)側(cè)區(qū)域內(nèi)多巴胺系統(tǒng)活性下降，進而增加脊髓興奮性，誘發(fā)或加重 RLS^[20-21] 。sRLS 的發(fā)生可能也與多巴胺能系統(tǒng)的功能障礙相關(guān)。一項神經(jīng)影像研究通過18F-FDOPAPET（正電子發(fā)射型斷層成像）和123I-FP-CITSPECT（單光子發(fā)射型計算機斷層成像）探討了局灶性病變?nèi)绾斡绊憇RLS患者的多巴胺代謝，結(jié)果顯示尾狀核、后部殼核以及整個紋狀體中的多巴胺轉(zhuǎn)運蛋白密度均高于正常對照組，這表明多巴胺能系統(tǒng)可能通過代償機制參與 sRLS 的發(fā)病[22-23]。 。由于自前關(guān)于多巴胺成像、神經(jīng)多巴胺和多巴胺代謝物在sRLS中的研究有限，因此多巴胺能系統(tǒng)的具體作用仍需進一步探討。

2.3中樞神經(jīng)系統(tǒng)缺鐵（ID-CNS）或鐵代謝異常

目前研究認為缺鐵是RLS的一個關(guān)鍵生物學驅(qū)動因素。KIM等[24]使用定量磁化率映射（QSM）探討了靜脈鐵劑治療后RLS患者腦中鐵濃度的變化，發(fā)現(xiàn)RLS患者尾狀核、殼核和丘腦的鐵含量存在顯著差異，這為RLS腦區(qū)域缺鐵的病理機制提供了重要影像學證據(jù)

血清鐵蛋白（SerumFerritin，SF）是判斷機體是否缺鐵或鐵負荷過多的有效指標，研究發(fā)現(xiàn)RLS患者腦脊液中SF水平比正常對照組低，表明腦缺鐵可能參與了RLS 的病理生理[18]。林再紅等[25]報道稱急性腦梗死后并發(fā)RLS的患者SF水平明顯偏低，SF水平與不寧腿綜合征的嚴重程度負相關(guān)。因此推斷，腦缺鐵可能與腦梗死合并RLS的發(fā)病相關(guān)。對于腦梗死并發(fā)RLS的患者應積極檢測SF指標，若存在偏低趨勢，建議提前補充鐵劑并進行動態(tài)監(jiān)測，以避免RLS癥狀逐漸加重，影響康復治療。然而，目前關(guān)于鐵在sRLS中的研究較少，未來的研究應關(guān)注SF水平對sRLS的影響，以便深入了解這一領(lǐng)域。

2.4遺傳因素研究顯示，至少 60% 的原發(fā)性RLS患者有陽性家族史。這不僅表明RLS遺傳因素影響強，同時也提示在流行病學研究中應考慮家族效應。因此開發(fā)新的大樣本測序技術(shù)以深人探討RLS的遺傳基礎(chǔ)有待完成。有研究確定了幾個與RLS相關(guān)的易感位點，如MEIS1、PTPRD、TOX3、SE-MA6D、SETBP1和MYT1，并且大多數(shù)與RLS相關(guān)的基因具有常染色體顯性遺傳模式[14，26-27]。然而目前用于評估遺傳因素的3種主要工具：家族史研究、家族聚集分析和雙胞胎研究尚未完全應用于中風相關(guān)的RLS患者。所以基因在sRLS中的確切作用仍有待探索。

2.5交感神經(jīng)過度興奮和下丘腦-垂體-腎上腺（HPA）活動增加流行病學研究表明RLS與心腦血管疾病之間存在關(guān)聯(lián)。HPA系統(tǒng)的激活已被證明會增加心腦血管風險。一項研究通過對尿液取樣和同時對多導睡眠圖記錄，發(fā)現(xiàn)與健康對照組比較，RLS患者夜間皮質(zhì)醇排泄顯著增加（皮質(zhì)醇可作為夜間RLS中HPA系統(tǒng)活動的指標），表明RLS患者的HPA系統(tǒng)在夜間呈現(xiàn)過度活躍狀態(tài)，因此推斷HPA系統(tǒng)過度活躍可能是導致RLS患者并發(fā)腦卒中的潛在機制之—[28] O

在RLS患者中多巴胺功能障礙會引起交感神經(jīng)過度興奮從而導致HPA活動增加、脈搏和血壓升高、動脈粥樣硬化斑塊形成和破裂，最終直接或間接地增加卒中風險。而腦卒中本身也會促進交感神經(jīng)興奮性增加，影響卒中的恢復[29]。因此推斷 sRLS與交感神經(jīng)過度興奮和下丘腦垂體腎上腺軸活動增加存在相關(guān)性。

2.6脊髓上部神經(jīng)中樞抑制腦橋卒中后RLS可能損害腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)或腦橋核，從而使脊髓上位神經(jīng)對脊髓發(fā)放抑制沖動減少，這種損害可能導致脊髓傳遞通路的去抑制化或某些神經(jīng)傳導通路的受損，從而繼發(fā)RLS[18]。目前對經(jīng)傳導通路受損繼發(fā)RLS研究較多的是下丘腦A11區(qū)核團至脊髓背部灰質(zhì)的多巴胺能神經(jīng)遞質(zhì)傳導通路。

2.7外周和中樞缺氧有證據(jù)表明RLS 患者腦內(nèi)鐵代謝紊亂和缺血事件的發(fā)生可能源于缺氧誘導因子-1（Hypoxia-inducibleFactors，HIF-1）通路激活，HIF- 1α 是HIF-1的活性亞基，能調(diào)節(jié)細胞對缺氧的反應。有研究顯示RLS患者的 HIF-1α 水平升高，支持了缺氧在RLS發(fā)病中的作用[30]

急性缺血性卒中患者通常伴隨顱內(nèi)動脈血管僵硬度增加及血管狹窄，導致局部腦組織缺血缺氧。臂踝脈搏波速度（baPWV）是一種無創(chuàng)測量動脈僵硬度的方法，并且被證明可以預測心腦血管疾病患者的預后[31]。一項探索性分析 Logistic 回歸分析顯示[32]，每增加 1m/s 的 baPWV，卒中后發(fā)生RLS 的可能性增加 9.2% 。因此判斷缺氧可能會影響sRLS的發(fā)生。由于目前對腦卒中相關(guān)RLS患者的血管研究較少，本研究目前還不能得出明確的結(jié)論，因此迫切需要進一步的研究。

2.8炎癥反應近年來，人們認識到炎癥在心腦血管疾病中的易感性作用比以往更為重要，并且有研究表明RLS與高血壓、心臟病和卒中等心腦血管疾病存在相關(guān)性[33]。因此，本研究推斷RLS 血管疾病患病率增加可能與炎癥易感性和免疫損傷有關(guān)。中性粒細胞與淋巴細胞比率（NLR）、白細胞介素-6（IL-6）和腫瘤壞死因子 是反映全身炎癥狀況的指標，研究發(fā)現(xiàn)RLS患者的NLR、IL-6和TNF- α 水平顯著升高，進一步支持了RLS與全身炎癥狀態(tài)密切相關(guān)的觀點[34] 。

卒中發(fā)生后，缺血會引起神經(jīng)細胞死亡而激活固有免疫系統(tǒng)，從而導致炎性因子、趨化因子和活性氧等神經(jīng)毒性物質(zhì)產(chǎn)生，這些因素共同介導血腦屏障被破壞和一系列炎癥級聯(lián)反應[35]。因此建議對缺血性卒中并發(fā)RLS的患者開展大規(guī)模的免疫炎癥組學研究，以期進一步揭示這些炎癥介質(zhì)的致病機制，為缺血性卒中后RLS患者的輔助診斷提供潛在的炎癥標志物。

3卒中相關(guān)性不寧腿綜合征的治療

對于sRLS的患者，藥物治療應根據(jù)癥狀的嚴重程度進行個體化選擇。常用藥物包括普拉克索、羅匹尼羅、加巴噴丁和普瑞巴林，這些藥物能夠有效減輕臨床癥狀。非藥物治療包括去除繼發(fā)性病因，如停止使用可誘發(fā)RLS的藥物或食物，并改善生活習慣，例如培養(yǎng)健康的睡眠作息和進行適當運動。中醫(yī)治療方面，常用方法有口服中藥、藥物熱敷、耳穴壓豆、針灸和推拿等，以達到調(diào)節(jié)氣血平衡、滋潤經(jīng)絡(luò)、緩急止痙的效果。此外，RLS可能導致睡眠剝奪和抑郁，從而增加卒中風險，因此需要采取適當?shù)母深A措施，以改善患者的整體健康狀態(tài)。在未來對sRLS的治療研究應聚焦于新的治療方法開發(fā)和個體化治療策略的探索。

4結(jié)論和未來方向

RLS與腦卒中的相關(guān)病理生理機制復雜且多樣，很難用單一機制來解釋。目前對sRLS的了解仍較少，相較于呼吸性睡眠障礙，這是一種被低估了的睡眠問題。因其不易被患者察覺可能導致錯過診斷及治療的機會。因此在針對sRLS的預防和早期識別應成為研究的重點，對存在睡眠問題的卒中患者進行潛在風險評估，個體化篩查，以提高診斷率和治療率。另外，對存在RLS的卒中患者早日實施干預，將有助于減輕降低卒中患者的整體負擔，提高治療效果和患者生命質(zhì)量。最后，在未來本研究仍需要更多的前瞻性研究來探索腦卒中與RLS的聯(lián)系，期望通過實施大規(guī)模、多中心的研究項目，清晰地描繪出sRLS的病理圖譜，為臨床診療提供更為精準的依據(jù)。

利益沖突聲明：無。

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