大黃酸衍生物的合成及抗感染活性評價

中圖分類號：S859.7 文獻標志碼：A 文章編號：1001-411X（2025）03-0301-10

Synthesis and anti-inflammatory activity evaluation of rhein derivatives

LI Zhipeng， TAN Lulu， DENG Yao， REN Hao， LIAO Xiaoping， SUN Jian， HAN Lu （College of VeterinaryMedicine，SouthChina Agricultural University/NationalRiskAssssmentLaboratoryforAntimicrobial Resistance of Animal Original Bacteria， Guangzhou ， China）

Abstract： 【Objective】 To conduct structural modification of rhein by using hydroxydecanoic acid and decanol asmodifiers，increase lipid solubility of rhein，reduce toxic effects，and improve anti-inflammatoryand antioxidant effects for potential clinical application.【Method】 Firstly， based on the structure-activity relationship ofrhein，the carboxylgroup in rhein wasselected for esterification with ten-carbon hydroxydecanoic acidand decanol to synthesize four rhein derivatives including rhubarb-5-hydroxydecanol （R-5HD）， rhubarbhydroxydecanol （R-DA）， rhubarb-10-hydroxydecanoic acid （R-10HA） and rhubarb-10-hydroxy-2-denoic acid （R-10HDA）. The chemical structural characteristic of rhein derivatives were investigated by nuclear magnetic resonance （'H NMR） and Fourier transform infrared spectroscopy （FTIR）.Secondly， the CCK-8 kit was used to determine the efects of rhein derivatives on survival rates of mouse mononuclear macrophage cels RAW 264.7. The most suitable concentration ranges of rhein and its derivatives were determined according to the survival ratesof cells.Finally，to further verify theanti-inflammatory activity of rhein derivatives，alipopolysaccharide （LPS）-induced RAW 264.7 cell model was constructed， and the reactive oxygen species （ROS） level， nitric oxide（NO） release amount，aswell as tumour necrosis factor （TNF-α）， interleukin- 1 β （IL- 1 β ）andinterleukin6 （IL-6）expressions were determined. The antioxidant activity of rhein derivatives were analyzed by the ROS fluorescent probe 2，7-dichlorofluorescin diacetate （DCFH-DA）.【Result】 Four rhein derivatives were prepared successfully and proved by NMR and FTIR. The in vitro anti-inflammatory model validation showed that the cytotoxicity ofrhein after modification was significantly reduced; Four rhein derivatives significantly increased the cell viability of RAW 264.7 compared with rhein. The rhein derivatives had beter anti-inflammatory and antioxidant activity in the LPS-treated RAW 264.7 cell model. Allfour rhein derivatives significantly reduced NO release， as well as the expressions of TNF- ?? a ，IL-6 and IL- ? β . All four rhein derivatives significantly inhibited ROS production compared to rhein. 【Conclusion】 This study focuses on the structural modification of rhein by hydroxydecanoic acid and decanol. In vitro experiment confirmes that R-DA has stronger anti-inflammatory and antioxidant activities， which provides a theoretical basis for the subsequent research and development of rhein derivatives.

Key words： Rhein; Hydroxydecanoic acid; Decanol; Rhein derivative; Anti-inflammatory; Antioxidant

中藥大黃來源于蓼科植物大黃的根莖，最早記載于《神農百草經》，有藥中“將軍”之美稱，被列為中藥“四大金剛”之一，已經有2000多年的中醫(yī)臨床用藥史[1。中藥大黃主要由大黃酸、大黃素、大黃酚、蘆薈大黃素等游離蒽醌，番瀉苷A/B等二蒽酮苷類結合型蒽醌，二苯乙烯，多糖，單寧等成分組成，具有瀉下攻積、抗菌、抗感染、清熱瀉火、涼血解毒、逐瘀通經、保肝利膽等多種藥理作用[2]。其中，蒽醌是大黃的主要活性成分，含量（w）約占其成分的 。大黃酸（Rhein，RH） 是大黃蒽醌的主要成分之一，結構式如圖1所示，具有抗感染[4]、抗腫瘤[5]、抗糖尿病、降脂[7、抗氧化、抗菌、抗病毒、抗腎毒性等[8]多種藥理作用。然而，大黃酸溶解度低、脂溶性差、毒性強、生物利用度差、易引起胃腸道不適，這些特性限制了其臨床應用[]。近年來，畜禽病原菌的抗生素耐藥性逐漸變得嚴重，導致抗生素敏感性下降，研發(fā)抗生素增效劑、復方制劑等的防控策略逐漸成為應對畜禽耐藥病原菌的研究熱點。大黃酸對幽門螺桿菌、金黃色葡萄球菌等多種厭氧菌有強大的抑菌作用。對大黃酸進行結構改造，通過羥基、羧基取代成酯或酰胺等修飾，改善大黃酸理化性質，降低毒性，提高抗感染、抗癌、抗菌等活性，具有重要意義，可為畜禽病原菌耐藥防控提供新思路，也為大黃酸類衍生物的進一步研究提供參考依據(jù)。

目前，大黃酸衍生物雙醋瑞因是大黃酸最具代表性的衍生物之一，可阻滯白細胞介素-1β（Interleukin- ? 1 β ，IL-1β的作用，減少破骨細胞的形成和抑制吸收因子的合成在臨床上廣泛應用于治療骨關節(jié)炎[0]。雙醋瑞因的上市為后續(xù)大黃酸衍生物的研究和開發(fā)提供了理論依據(jù)；但是，雙醋瑞因存在嚴重的毒副作用，為了控制其重度腹瀉及影響肝臟的風險，對其臨床使用設置了限制性條件。雙醋瑞因又名1，8-二乙酰基 - 3 - 羧基蒽醌，用乙酰氯對大黃酸第1、8位羥基進行保護。有研究表明，第1、8位羥基對大黃酸毒性的影響較小[11]，因此，雙醋瑞因對大黃酸毒性的改善并不明顯。研究表明，大黃酸第3位羧基是大黃酸毒性的關鍵影響因素[1]，對第3位羧基進行修飾能提高大黃酸的跨膜能力，從而可能提高大黃酸的抗感染效果[12]。據(jù)報道，游離的脂肪酸在腸道炎癥反應中具有潛在的應用價值，它可以與腸道細胞膜的特異性受體結合從而發(fā)揮免疫保護作用，降低腸道促炎因子水平，以治療腸道炎癥[13]。一方面，脂肪酸作為能量物質，提供了成年人每日所需能量的 ；另一方面，脂肪酸參與生物膜的構成、受體激活、信號轉導、神經系統(tǒng)發(fā)育和各種基因的調節(jié)[15]。脂肪酸衍生化可以使大黃酸具有更好的應用價值，保護大黃酸，避免其在體內快速代謝或降解，提高大黃酸穩(wěn)定性[1];還可以增強大黃酸分子的親脂性和跨膜轉運能力[7];由于腫瘤組織對脂肪酸的吸收能力較強，也可以促進大黃酸分子對癌細胞的靶向積累。總之，通過脂肪酸對大黃酸進行衍生化具有廣闊的應用前景。

本研究前期工作發(fā)現(xiàn)，大黃酸與脂肪酸具有協(xié)同抗感染作用，并且脂肪酸能在一定程度上降低大黃酸的毒性；但是，大黃酸和脂肪酸在體內代謝速率、生物利用度等因素影響下很難發(fā)揮協(xié)同作用。因此，本研究通過對大黃酸第3位羧基與羥基癸酸和癸醇進行酯化衍生化，制備出4種大黃酸衍生物，通過核磁共振氫譜（ nuclear magneticresonance， 和傅里葉變換紅外光譜（Fouriertransforme infrared spectroscopy，F(xiàn)TIR）表征其結構，進一步探究其毒性、抗感染和抗氧化活性變化，篩選出具有應用前景的大黃酸衍生物，以期為大黃酸衍生物的結構設計及其生物活性等研究提供參考依據(jù)。

1材料與方法

1.1 儀器與材料

核磁共振波譜（德國Bruker公司）；磁力攪拌器（上海龍躍儀器設備有限公司）；流式細胞計數(shù)儀（美國貝克曼庫爾特）；傅里葉變換紅外光譜儀（美國ThermoFisherNicolet公司）；酶標定量測定儀（美國Beckman 公司）; 細胞培養(yǎng)箱（新加坡藝思高科技有限公司）；RT-qPCR儀（美國Bio-Rad生命醫(yī)學產品有限公司）；旋轉蒸發(fā)儀N-1200B（日本EYELA東京理化）；小鼠單核巨噬細胞RAW264.7（武漢普諾賽生命科技有限公司）；一氧化氮（NO）檢測試劑盒（上海碧云天生物技術股份有限公司）；DMEM、特級胎牛血清、青鏈霉素（賽默飛生命科學產品與服務旗艦店）；總RNA極速提取試劑盒（廣州暉鼎生物科技有限公司）；4-（二甲氨基）吡啶（4-Dimethylaminopyridine，DMAP）、 二環(huán)已基碳二亞胺（N， -Dicyclohexylcarbodiimide，DCC）（上海麥克林生化科技有限公司）；氘代二甲基亞砜（Dimethyl sulfoxide，DMSO）（上海源葉生物科技有限公司）；大黃酸（上海麥克林生化科技有限公司）；1-癸醇（1-Decanol，DA）、10-羥基癸酸（10Hydroxydecanoicacid，10-HA）、10-羥基-2-癸烯酸（10-Hydroxy-2-decenoic acid， 10-HDA）、5-羥基癸酸鈉（5-Hydroxydecanoate sodium，5-HD）（上海畢得醫(yī)藥科技股份有限公司）結構式如圖2所示；雙氯熒光黃乙酸乙酯（2，7-Dichlorofluorescin diacetate，DCFH-DA）（廣州市齊云生物技術有限公司）。

1.2 試驗與方法

1.2.1大黃酸衍生物的制備與純化 精密稱取 0 . 5 g （ 大黃酸，置于 2 0 m L DMSO溶液中，于 攪拌 ，完全溶解后，加入DA/10-HA/10-HDA/5-HD、DCC 和DMAP0.85mmol，反應摩爾比按照大黃酸：DA/10-

HA/10-HDA/5-HD：DCC：DMAP=1.0：1.0：2.0：0.5。在 條件下反應，每間隔 ，用薄層層析法監(jiān)測反應情況，確認產物生成，直至產物不再增加（展開劑為乙酸乙酯和石油醚，體積比為2：3），停止反應。大黃酸與羥基脂肪酸的反應結構式如圖3所示。反應結束后待溫度降至室溫，將反應混合物用飽和碳酸氫鈉溶液透析1d（透析袋截留相對分子質量為500），去離子水透析2d，每隔 1 2 h 更換透析液，除去未反應的物質。隨后，在 MPa條件下冷凍干燥 4 8 h ，得到凍干粗產物。將上述得到的粗產品用 3 8～4 8 μ m 孔徑的硅膠柱層析進行干法上樣，使樣品層與硅膠層之間的高度比為1：20。洗脫液乙酸乙酯：石油醚 = 2：3 （ V / V ） ，直至監(jiān)測到產物完全洗脫，獲得最終產物。用旋轉蒸發(fā)器除去溶劑，于 真空烘箱干燥 2 4 h ，得到黃色粉末固體產物。

Fig. 3Structural formula for the reaction of rhein with hydroxy fatty acids

1.2.2大黃酸衍生物的抗感染活性測定為驗證大黃酸及其衍生物對RAW264.7細胞存活率的影響，選用CCK-8試劑盒對RAW264.7細胞存活率進行檢測。分別用 1 0～1 6 0 μ m o l / L 的大黃酸及其衍生物處理RAW264.7細胞 2 4 h ， 1 0 % （ φ ） CCK-8試劑孵育 0 . 5～4 . 0 h ，酶標儀設定波長為 4 5 0 n m ，測定每孔光密度。

為驗證大黃酸衍生物的抗感染效果，構建脂多糖（Lipopolysaccharide，LPS）誘導的RAW264.7細胞模型，測定大黃酸及其衍生物處理后RAW264.7中NO 釋放量以及促炎因子TNF- a IL ? 1 β 、IL-6表達量變化。用 的大黃酸、R-5HD、R-DA、R-10HA、R-10HDA在 條件下預孵育 8 h. ，加入LPS，終質量濃度為 1 μ g / m L， 在 ， 條件下孵育 1 6 h （另外設置LPS陽性對照組，不加藥物處理）。用細胞培養(yǎng)液上清液（204號 [ D M E M + 1 0 % （ （ φ ） FBS溶液 + 1 % 1 （ φ ） 青鏈霉素溶液]稀釋 標準品至 0 ， 1 ， 2 ， 5 ， 1 0 ， 2 0 ， 4 0 ，

。按 每孔，在96孔板中加入標準品及樣品 （每組設置3個復孔），用酶標儀于5 4 0 n m 波長處測定光密度，計算NO含量。提取RAW264.7的RNA，反轉錄，利用RT-qPCR測定腫瘤壞死因子 - α （Tumour necrosis factor- ?? a ，TNF-a IL- 1 β 、白細胞介素 （Interleukin-6，IL-6）的表達量變化，具體步驟如下。首先，投入總量為 的RNA， 2 μ L4 × g D N A wiper Mix，用 RNase-free 定容至 1 0 μ L ，充分混勻，于 離心 2 m i n 后，得到去DNA的反應液。然后，在上述反應液中加入 Hiscript III qRT SuperMix，用 RNase-free 定容至 ，得到反轉錄體系，充分混勻，短暫離心，經 的PCR反應后，得到cDNA。最后，按照下述反應程序進行RT-qPCR： ，循環(huán)1次； ，循環(huán)40次； ，循環(huán)40次； ，循環(huán)40次。RT-qPCR反應體系中所需的引物序列見表1。

1.2.3大黃酸衍生物的抗氧化活性測定為驗證大黃酸及其衍生物對LPS誘導的RAW264.7細胞中活性氧（Reactive oxygen species，ROS）產生的影響，用 的大黃酸以及大黃酸衍生物處理RAW264.7細胞。ROS熒光探針DCFH-DA可穿透活細胞膜進入細胞內，并可被細胞內的ROS氧化，生成氧化乙啶；氧化乙啶可嵌入染色體DNA中，產生紅色熒光。根據(jù)此原理可以評估細胞內ROS含量及其變化情況。用DCFH-DA染色，通過流式細胞計數(shù)儀檢測大黃酸及其衍生物對RAW264.7細胞中ROS產生的影響，評估大黃酸及其衍生物抗氧化水平。

1.2.4統(tǒng)計學分析采用OrginPro9.0 和GraphPad8進行統(tǒng)計分析，試驗分組均至少有3次重復，采用 t 檢驗比較組別之間的差異性。若 Pgt;0 . 0 5 則無統(tǒng)計學意義；若 P lt; 0 . 0 5 、 P lt; 0 . 0 1 或 Plt;0 . 0 0 1 則其有顯著差異；若 Plt;0 . 0 0 0 1 ，則其有極顯著差異。

2結果與分析

2.1大黃酸衍生物結構表征

為了表征大黃酸衍生物是否成功合成，用FTIR和 表征其結構。R-5HD的FTIR表征結果如圖4A所示。大黃酸的羥基（一OH）峰位于 ，羰基（一 . C = 0 ）峰位于1648.98 ；5-HD的羥基峰位于 ，羰基峰位于 ；R-5HD的羥基峰位于3447.58 ，羰基峰位于 ，新生成的酯鍵為 。大黃酸蒽醌母核上的氫在 NMR上分別對應 ！ 、 ！ ，酚羥基氫對應 0 ，第3位羧基（—COOH）氫對應 ）； 5 - H D 碳鏈上的氫對應 ！ 、 、 、 ，羥基氫對應 ，羧基氫對應 。由大黃酸衍生物R-5HD的 表征（圖4B）可以看出，大黃酸第3位羧基峰和5-HD碳鏈上的羥基峰消失，與5-HD 對比， R- 5 H D 中峰 發(fā)生明顯的偏移。以上結果均表明R-5HD成功合成。

R-DA的FTIR表征結果如圖4C所示，大黃酸的羥基峰位于 ，羰基峰位于1648.98 ;R-DA的羥基峰位于 ，羰基峰位于 ，新生成的酯鍵為 。大黃酸蒽醌母核上的氫在 上分別對應 八 （ ，酚羥基的氫對應 ，第3位羧基的氫對應 ;DA 碳鏈上的氫對應 、 ！ ，羥基氫對應 。由R-DA的 表征 （圖4D）可以看出，大黃酸第3位羧基峰和DA碳鏈上的羥基峰消失，與DA對比，R-DA中羥基相鄰烷烴鏈上氫對應的 發(fā)生明顯偏移。以上結果均表明R-DA成功合成。

R-10HAFTIR結構表征如圖4E所示。大黃酸的羥基峰位于 ，羰基峰位于1648.98 ；10-HA的羥基峰位于 ，羰基峰位于 ；R-10HA的羥基峰位于3447.58 ，羰基峰位于 ，新生成的酯鍵為 。大黃酸蒽醌母核上的氫在 NMR上分別對應 、 ！ ） ，酚羥基的氫對應 ，第3位羧基的氫對應 ；10-HA 碳鏈上的氫對應 小 、 、 、 、 、 ，羥基的氫對應 ，羧基的氫對應 。由R-10HA的 表征（圖4F）可以看出，大黃酸第3位羧基峰和10-HA碳鏈上的羥基峰消失，與10-HA對比，R-10HA中峰 發(fā)生明顯的偏移。以上結果均表明R-10HA成功合成。

R-10HDAFTIR表征結果如圖4G所示，大黃酸的羥基峰位于 ，羰基峰位于 ；10-HDA的羥基峰位于3410.34 ，基峰位于 ;R-10HDA的羥基峰位于 ，羰基峰位于 ，新生成的酯鍵為 。大黃酸蒽醌母核上的氫在 上分別對應 小 、 ！ ，酚羥基的氫對應 ，第3位羧基的氫對應 ；10-HDA碳鏈上的氫對應 ）、 小 人 、 ，羥基的氫對應 ，羧基的氫對應 。由R-10HDA的 表征（圖4H）可以看出，大黃酸第3位羧基峰和10-

HDA碳鏈上的羥基峰消失，與10-HDA對比，R-10HDA中峰 發(fā)生明顯偏移。以上結果均表明R-10HDA成功合成。

2.2大黃酸衍生物的抗感染活性評估

2.2.1大黃酸衍生物對RAW264.7細胞的毒性結果如圖5所示，大黃酸濃度高于 時具有明顯的毒性，RAW264.7細胞存活率降低至60 % ；DA濃度為 時，RAW264.7細胞存活率降低至 60 % 。而R-DA、R-10HA、R-10HDA、R-5HD濃度為 時，RAW264.7細胞存活率仍接近 100 % 。由此可見，大黃酸衍生物顯著降低大黃酸的細胞毒性。

2.2.2大黃酸衍生物的抗感染活性大黃酸及其衍生物對NO釋放量的影響如圖6A所示。與空白對照組（CK）相比，陽性對照組（LPS模型組）NO釋放量極顯著增加 （ Plt;0 . 0 0 0 1 ） 。與LPS模型組相比，大黃酸、R-5HD、R-DA、R-10HA、R-10HDA均能夠極顯著抑制LPS誘導的RAW264.7中NO的釋放量，說明4種大黃酸衍生物均具有較強的抗感染活性，對第3位羧基進行結構修飾不會喪失大黃酸的抗感染活性。

大黃酸及其衍生物均能顯著降低LPS誘導的RAW264.7中促炎因子TNF- a 、IL- 1 β 、IL-6的mRNA相對表達量，結果如圖 6 B～6 D 所示。與空白對照組（CK）相比，陽性對照組（LPS組）的TNF- mRNA表達水平增加了47倍；與LPS組相比，大黃酸、R-5HD、R-DA、R-10HA、R-10HDA均顯著降低了TNF- ?? a mRNA表達水平 （ Plt;0 . 0 5 ） 。LPS組的I L-1 μ R N A 表達水平比CK增加了8813倍；與LPS組相比，大黃酸、R-5HD、R-DA、R-10HA、R-10HDA均顯著降低了IL-1βmRNA表達水平。LPS組的IL-6表達水平比CK增加了4885倍；與LPS組相比，大黃酸、R-5HD、R-DA、R-10HA、R-10HDA均顯著降低了IL-6mRNA表達水平。以上結果表明，大黃酸、R-5HD、R-DA、R-10HA和R-10HDA均能顯著抑制炎癥因子IL- ? 1 β 、IL-6和TNF- ?? a mRNA的表達水平，對大黃酸進行結構修飾使其抗感染效果更強，且R-DA的抗感染效果最強。

2.2.3大黃酸衍生物的抗氧化活性如圖7所示，DCFH-DA探針孵育后，空白對照組（CK的熒光強度為1319.66；經過LPS刺激后細胞內ROS水平顯著升高，熒光強度為 6 0 9 6 8 . 0 0 ，比空白對照組增加了46倍 ）。藥物處理后大黃酸、R-5HD、R-DA、R-10HA以及R-10HDA組的熒光強度均顯著下降，且R-5HD、R-DA、R-10HA、R-10HDA的抑制效果均優(yōu)于大黃酸。以上結果表明，修飾后ig.5Effect of different concentrations of rhein and its derivatives on survival rates of RAW 264.7 cc

的R-5HD、R-DA、R-10HA、R-10HDA顯著增強了大黃酸的抗氧化活性。

3結論與討論

本研究以大黃酸為原料，以羥基癸酸和癸醇為修飾物，經一步酯化反應合成了4種大黃酸衍生物（R-5HD、R-DA、R-10HA、R-10HDA），通過FTIR以及 NMR對合成的化合物進行結構鑒定，證實4種衍生物合成成功，經對大黃酸及其衍生物進行毒性研究以及抗感染、抗氧化活性研究，主要結論及其分析如下。

通過大黃酸及其衍生物對RAW264.7細胞存活率影響的分析，經過羥基癸酸和癸醇修飾之后的大黃酸衍生物對RAW264.7細胞的毒性降低，安全性增加。羥基癸酸和癸醇與藥物分子的化學偶聯(lián)可能會引起它們在體內的藥效學/藥代動力學變化，從而降低它們的毒性。經羥基癸酸和癸醇修飾之后的大黃酸衍生物具有更強的抗感染效果，能顯著降低LPS誘導的NO釋放水平和促炎因子TNF- a 、IL-1β、IL-6的轉錄水平。綜合來講，在體外炎癥模型下，R-DA的抗感染效果最為突出。

ROS作為LPS誘導炎癥的重要中介，可引起DNA、蛋白質和脂質的損傷[18]。此外，過量的ROS產生和積累可誘導細胞損傷和氧化應激[19]。本研究中，LPS刺激后，ROS水平顯著升高，經大黃酸以及4種衍生物孵育后，LPS誘導的RAW264.7細胞中ROS水平顯著降低，R-DA抑制ROS效果與大黃酸有顯著差異，相比其他3種衍生物有更好的ROS抑制效果。有研究發(fā)現(xiàn)，大黃酸可以通過抑制誘導型一氧化氮合酶的表達起到抗感染作用，經修飾后的大黃酸衍生物作用后，細胞NO釋放水平顯著降低[20]，這與Ge等[21]研究結果一致。

在大黃酸構效關系研究中，大黃酸分子上第3位碳上的取代基是羧基，增大了大黃酸的極性，是溶解性的關鍵基團，因此，本研究采用酯化反應的方法，將第3位碳上的羧基轉化為酯鍵，以制備具有良好脂溶性和抗感染活性的大黃酸衍生物。據(jù)調查，對蒽醌類藥物的修飾改性主要是通過在羥基和羧基引入側鏈基團增加藥物的吸收，引入脂肪酸可以克服母體藥物的脂溶性、吸收率、生物利用度等限制。此外，多數(shù)脂肪酸具有抗菌、抗感染、抗氧化活性，例如Omega-3和Omega-6等，在人體內發(fā)揮至關重要的作用。通過引入脂肪酸可以增強大黃酸的抗感染活性，降低毒性，同時也為機體的正常運轉和代謝提供必需的化學物質。前期工作中經對大黃酸衍生物的抗菌活性進行初步驗證，發(fā)現(xiàn)其能顯著增強大黃酸對金黃色葡萄球菌和腸球菌的抗菌活性，相關研究后續(xù)將繼續(xù)展開，為畜禽耐藥性防控提供思路，也為大黃酸進一步的研究提供基礎數(shù)據(jù)。

在體外抗感染過程中，R-DA可能通過抑制NF- 途徑減少LPS刺激的巨噬細胞中促炎細胞因子的產生，也可能是由于R-DA中羥基癸醇的脂溶性作用，與細胞膜上的蛋白受體靶向結合，增加細胞膜的通透性，使藥物進入細胞內發(fā)揮作用，從而起到抗感染、抗氧化的作用。

本研究中，雖然制備的大黃酸衍生物具有更低的毒性以及更優(yōu)的抗感染效果，但大黃酸衍生物的純化方法、合成產率需要進一步優(yōu)化和提高。因此，在本文的基礎上，仍有許多工作值得深入探究，并且要對衍生物的抗感染機制做深入性研究，如衍生物的抗感染機制是否與大黃酸的作用機制一致，以及通過結構修飾后衍生物的生物利用度是否有所增加，以期為新藥的開發(fā)利用提供參考價值。

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