納米藥物遞送系統在耐藥病原菌防控中的研究進展

中圖分類號：S859 文獻標志碼：A 文章編號：1001-411X（2025）03-0287-14

Advances of nano-drug delivery systems in the prevention and control of drug-resistant pathogenic bacteria

ZHOU Yufeng， GAO Xin， DAI Wenqing， CUI Na， ZHANG Hongyan， LIAO Xiaoping （Collge of Veterinary Medicine， South China Agricultural University/National Risk Assessment Laboratory for Antimicrobial Resistance of Animal Original Bacteria， Guangzhou 510642， China）

Abstract： The unregulated use of antimicrobial drugs and the evolution of bacterial selective pressure have led to an increasing number of drug-resistant pathogenic bacteria， which is a serious threat to livestock and poultry breding as wellas public health safety. With the development of nanotechnology，nano-drug delivery systems have shown a series of advantages in delivering antimicrobial drugs，such as improving the bioavailability of drugs，reducing the toxic side efects，and lowering the cost ofdrug use，which provide the new technologies and strategies for overcoming bacterial drug resistance. In this paper，we reviewed the progress of six nano-drug delivery system types of nanoemulsion， liposome， solid lipid nanoparticle， nano micelle， metal nanoparticle and nano gel in the prevention and control of drug-resistant pathogens， starting from the hazards of drug-resistant pathogens and the current status of their prevention and control in livestock and poultry. We expect to provide a reference for nano-drug delivery system application in the prevention and control of drug-resistant pathogen in livestock and poultry， and help the green and sustainable development of animal husbandry industry.

Key Words： Antimicrobial drug; Nano-drug delivery system; Bacterial infection; Drug resistance; Animal breeding; Sustainable development

抗生素耐藥性（Anti-microbialresistance，AMR）是微生物在抗菌藥物壓力下不斷自我進化，對原本敏感的抗菌藥產生高度耐受的特性[1]。早在1945年，青霉素的發現者亞歷山大·弗萊明就已經發出了過度使用或誤用抗菌藥可能會使微生物產生耐藥性的警告[2]。但人類醫學、動物醫學和農業領域的抗菌藥物仍然缺乏管理，加速導致大量的抗菌藥物對耐藥病原菌失效[3]。因此，亟需開發新的藥物對抗耐藥病原菌。新抗菌藥物研發周期長，成本高；傳統抗生素的作用途徑例如抑制細菌細胞壁、蛋白質和核酸合成，改變胞漿膜通透性等單一途徑已經不足以應對耐藥菌株[4]。相比之下，通過納米技術改變藥物劑型、提高靶向性、延長藥物作用時間在增強藥物抗菌活性和克服病原菌耐藥性中受到更廣泛的關注，成為應對細菌耐藥性的新策略[5]。

本文將從畜禽耐藥病原菌的危害及防控現狀出發，綜述納米藥物遞送系統（Nano-drugdeliverysystems，Nano-DDS）在耐藥病原菌防控中的研究進展，重點介紹各種類型Nano-DDS在提高藥物抗菌活性和抑制病原菌耐藥性方面的研究進展，并對藥物遞送系統在畜禽耐藥病原菌防控中的應用進行總結和展望。

1畜禽耐藥病原菌的危害及防控現狀

過去，隨著抗菌藥物的大量不合理使用和集約化養殖規模的擴張，病原菌耐藥現象日益凸顯，對畜牧業產生了嚴重威脅。畜禽耐藥病原菌的危害體現在多個方面。首先，耐藥性細菌的傳播可能導致人畜共患病的增加，增大人類感染耐藥病原菌的風險[。其次，耐藥性細菌的存在可能會導致畜禽生產中疾病的治療更加困難，增加養殖成本，導致經濟損失[]。此外，抗生素在畜禽體內的不合理使用可能導致其在肉、蛋、奶等動物源性食品中殘留，影響人類健康。因此，控制畜禽耐藥病原菌對于保障畜牧養殖業的發展和公共健康至關重要[8]。

針對畜禽病原菌對現有抗生素普遍耐藥及抗生素濫用導致的抗生素殘留問題，尋找新型抗生素替代品是最直接有效的策略。自歐盟在1976年提出在飼料中限抗禁抗以來，各類抗生素替代品如抗菌肽、噬菌體、微生態制劑、植物提取物等成為當前的研究熱點[。抗菌肽通過破壞細菌細胞膜展現出良好的抗菌活性，但由于毒性強、穩定性差、制造成本高，臨床應用受到很大限制[10]。噬菌體作為一種感染細菌的病毒，其特點是以細菌為宿主，專門攻擊特定的細菌，具有高度宿主特異性，只能針對特定的病原菌發揮作用[1，在治療中往往需要與多種噬菌體或抗生素配合使用，操作難度大，而且噬菌體必須在特定條件下保存，相對提高了成本。益生菌等一些微生態制劑、植物提取物可用于預防細菌感染性疾病[12，不能單獨用于治療細菌性感染。

2納米藥物遞送系統在耐藥病原菌防控中的研究進展

隨著納米技術的快速發展，人們將研究方向轉移到開發藥物的新劑型上，希望借助Nano-DDS的獨特優勢和性能實現藥物靶向和高效抗菌，這對耐藥病原菌的防控具有重要意義[13]。Nano-DDS能通過多種機制對抗病原菌，例如破壞細胞壁、抑制細菌DNA合成、抑制蛋白質和酶的合成及代謝、利用光熱等方式催化活性氧（Reactiveoxygenspecies，ROS）的產生、破壞細胞膜等[14]。相比于傳統抗生素，Nano-DDS具有顯著優勢（圖1），例如：1）粒徑為 1 0～1 0 0 0 n m ，尺寸小，結構多樣且易調節；2）提高了藥物的溶解度、穩定性和生物相容性；3）緩控釋藥物，通過控制制劑釋藥速度，影響藥物在體內的藥代動力學過程[15]；4）對藥物結構進行化學修飾，增強活性；5通過修飾藥物表面官能團，靶向運輸到病灶區，最大限度地減少脫靶率，提高藥物遞送效率[16]。

目前許多研究運用納米技術設計藥物遞送的載體以封裝多種藥物，包括生物活性分子、抗生素、肽[17]、核酸[18]等，以改善藥物的生物利用度，最大限度減少抗菌藥物的使用，提高療效。大多數對Nano-DDS的研究著重于抗癌、治療糖尿病等慢性疾病，針對Nano-DDS自身的研究較少。因此，本文概述幾種目前常用的Nano-DDS（圖2），總結論述其在耐藥病原菌防控中的研究進展，為阻斷畜禽病原菌耐藥性的傳播提供借鑒。

2.1 納米乳液

納米乳液（Nanoemulsion）是由水、油、表面活性劑和助表面活性劑按不同比例攪拌、混合形成的液滴，通常粒徑為 1 0 0～2 0 0 n m ，呈透明或半透明狀[19]。納米乳液能提高藥物溶解度、穩定性、生物利用度，具有靶向器官、細胞及生物膜的能力以及克服抗生素耐藥性的潛力，被確定為一種有前途的

Nano-DDS。與傳統的乳液相比，納米乳液具有更小的粒徑和更大的表面積，更易穿透生物屏障，提高藥物的生物利用度，增強抗菌活性。納米乳液主要分為3種類型—水包油型（O/W）、油包水型（W/O）以及雙重或多重型，可通過多種不同途徑（口服、腸胃外、皮膚、肺、鼻、眼和直腸）給藥[20]。

Moghimi等l\"'制備了一種O/W型納米乳液，并比較了純精油和納米乳液對大腸埃希菌的抗菌活性，通過分析最小抑菌濃度（Minimal inhibitoryconcentration，MIC）和最小殺菌濃度（Minimalbactericidalconcentration，MBC）確定抗菌活性，并研究細胞中的鉀離子穩態變化、蛋白質及核酸泄漏，探討其抗菌活性的機理；結果表明，當精油被制作為納米乳液時，對大腸埃希菌的抗菌活性大大增強。因此，研究人員提出精油納米乳液抗大腸埃希菌的作用機制可能是通過增強精油破壞細胞膜的能力、改變其磷脂雙分子層的完整性或干擾磷脂雙層中的活性轉運蛋白導致細菌裂解死亡[22]。Mohamed等[23制備了3種負載不同抗生素的W/O型納米乳液，以提高利奈唑胺、多西環素和克林霉素對金黃色葡萄球菌的抗菌活性；結果顯示，與游離抗生素相比，納米乳液中負載的抗生素具有更高的抗菌活性和更低的細胞毒性。Moghimi等[24]使用吐溫-80和卵磷脂作為表面活性劑制備O/W型百里香酚納米乳液；結果顯示，相比于抗生素（黏菌素、美羅培南的MIC為 6 4 0 μ g / m L ，納米乳液對耐多藥的鮑曼不動桿菌分離株的MIC 為 4 0 μ g / m L ，展現了對多重耐藥致病菌的良好抑制作用，有效阻止了耐藥菌的傳播。同樣地，Confessor等[25]利用橄欖油和吐溫 - 8 0 作為表面活性劑制備了O/W型姜黃素（Curcumin，Cur）納米乳液；與游離的姜黃素相比，姜黃素納米乳液增強了姜黃素對肺炎克雷伯菌臨床分離菌株的抗菌活性，并且新增了抗生物膜活性。無獨有偶，Hashem 等[26] 制備了一種基于丁香和百里香精油的納米乳液，并證明其具有良好的抗多重耐藥菌和生物膜的能力。由于生物膜可促進質粒基因的水平轉移和吸收，使病原菌之間傳遞耐藥基因，使耐藥株增加[27]，因此，基于抗菌藥物的納米乳液對抑制病原菌耐藥性的傳播具有重大意義。

納米乳液制備方法簡單，多經皮膚、口服給藥，能增加油狀液體的表面積，改善藥物溶解度[28]；但納米乳液在制備過程中需要使用較多的表面活性劑，如卵磷脂[29]、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯（Labrasol）、聚氧乙烯蓖麻油 EL（CremophorEL）、吐溫-20、吐溫 等，而且這些表面活性劑通常都具有毒性，并且價格昂貴，如傳統表面活性劑吐溫一80具有一定肝毒性[31]。因此，需嚴格控制納米乳液的處方組成，避免產生毒性。如何降低其毒性和控制成本是納米乳液在畜禽病原菌耐藥性防控中的一大挑戰。

2.2 脂質體

脂質體（Liposome）是應用最為廣泛的遞送系統之一。脂質體是由一個或多個磷脂雙分子層組成、粒徑為 2 0～1 0 0 0 n m 的球形囊泡，將親水性藥物包裹在脂質體的親水內部，將疏水性藥物包裹在脂雙層的烴鏈區域，從而實現對多種類型藥物的有效遞送，具有優良的生物相容性、可修飾性，并可高效載約。

脂質體在充當抗菌藥物載體中發揮極為重要的作用，不僅能夠改善藥代動力學，增強藥物對病原菌的活性，克服細菌耐藥性，還可通過其磷脂雙分子層與細菌細胞膜相融合，精確釋放藥物，從而提高藥物靶向性[33-35]。近年來，陽離子脂質體因能優先與帶負電荷的細菌細胞壁或生物膜結合而進入研究者的視野[3]。Guo 等[37]發現一種負載姜黃素的陽離子脂質體（C-LS/Cur），其與帶負電荷的金黃色葡萄球菌通過靜電作用相結合，提高了姜黃素在感染組織中的蓄積，在抗耐藥性金黃色葡萄球菌感染中表現出巨大潛力。相比于陽離子脂質體，陰離子脂質體作為真核細胞的天然成分，具有更低的毒性和免疫原性，生產工藝也相對簡單，能夠通過常規的乳化、超聲乳化或膜膨脹等方法制備[38-39]；因此，陰離子脂質體在某些抗菌藥物的遞送中更具優勢。例如，ThricinCD是一種二肽抗菌藥物，對革蘭陽性細菌具有抗菌活性。但肽類抗菌藥物穩定性差，難以滲透到組織細胞內。Herrera等[40]將ThricinCD包裹在陰離子脂質體內，利用陰離子脂質體活性強且保護ThricinCD免受胃腸道中酶降解的特性，發揮抗菌增效的功能。細菌生物膜是附著在某些物質表面的一種或多種細菌的聚集體，能讓細菌逃避抗菌藥物的靶向作用而獲得耐藥性[41]。此外，集約化的養殖環境對畜禽的衛生及生存環境提出挑戰，通風條件差常誘發畜禽銅綠假單胞菌下呼吸道感染。Rao等[42]設計了一種對低氧敏感的脂質體（NANO @ PS-LPs），其構成包括阿奇霉素、2-硝基咪唑衍生物、一氧化氮（NO）供體和脂質體。該脂質體具有磷脂酶A2觸發特性，可在其作用下分解，釋放NO促進銅綠假單胞菌生物膜的擴散，6-（2-硝基咪唑）已胺（6-NIH）在氣道的低氧條件下被還原為6-（2-氨基咪唑）已胺（6-AIH），作為阿奇霉素的佐劑增強抗菌活性。NO誘導生物膜擴散的策略是通過刺激環二鳥苷單磷酸（c-di-GMP）水解來破壞生物膜的穩定性從而控制生物膜相關感染[43-44]。因此，對低氧敏感的脂質體聯合NO和抗菌藥物可增強銅綠假單胞菌對抗菌藥物的敏感性，消除銅綠假單胞菌及其生物膜，避免引起嚴重感染。

由于耐藥細菌改變了自身細胞膜上與藥物結合部位的靶點，因此，對脂質體進行修飾是提高靶向性的重要策略。殼聚糖（Chitosan，CH）是一種廣譜天然抑菌劑，具有優良的生物相容性，易與脂質體結合[45]。與脂質體相比，殼聚糖修飾的肉桂醛脂質體的MIC顯著下降，并且殼聚糖和肉桂醛能發揮協同抑菌作用，刺激脂質體破壞細胞膜，誘導細胞內成分泄漏，發揮長期抑菌作用[46]。利用光刺激脂質體的藥物遞送系統也引起廣泛關注，通過改變光照時間、強度精確靶向細菌，控制藥物釋放劑量和給藥時間，有效防止細菌耐藥性的產生[47]。近年來有研究報道了一種基于近紅外控制的抗菌納米系統，該系統將硫化鎢量子點 和抗生素萬古霉素包封在脂質體中，利用 QDs的光熱敏感性來實現抗菌、抗生物膜的作用[48]。

隨著對脂質體研究的深入，研究人員發現其在對抗耐藥病原菌中扮演著至關重要的角色，但因難以規模化生產制約了未來發展，主要表現在質量難以控制、易化學和物理降解、生產材料價格昂貴等[32]。因此，規模化生產脂質體并應用于畜禽養殖業仍任重而道遠。

2.3 固體脂質納米顆粒

固體脂質納米顆粒（Solidlipidnanoparticles，SLNs）是由固態、天然或合成的高熔點脂質包載藥物形成的固體給藥系統。固體脂質納米顆粒與脂質體相似，粒徑一般為 5 0～1 0 0 0 n m ，生物相容性良好，毒性低[49]。固體脂質納米顆粒因制作工藝簡易和載藥種類豐富引起廣泛關注。

Ghaderkhani等[5]報道了負載利福平的固體脂質納米顆粒對布魯氏菌的抗菌效果，相比于游離利福平，載藥固體脂質體納米顆粒的MIC在 時由 2 5 6 μ g / m L 降至 4 μ g / m L ，改善效果顯著。同樣有研究發現，將多黏菌素B負載于固體脂質納米顆粒并交聯海藻酸鈉可實現對藥物的持續釋放，不僅增強了藥物對銅綠假單胞菌的殺菌作用，還提高了藥物包載量，達到緩釋、高效抗菌的目的[51]。Singh等[52]制備了負載口服鏈霉素（Streptomycin sulphate，STRS）的固體脂質納米顆粒（STRS-SLNs）;STRS-SLNs的細胞攝取率比游離鏈霉素高60倍，對細胞內結核分枝桿菌H37RV的MIC降低了 6 6 . 7 % ，口服藥代動力學結果顯示，STRS-SLNs的藥物吸收率和生物利用度較游離鏈霉素提高了 1 . 6～7 . 1 倍。同時，多項研究報道固體脂質納米顆粒能促進藥物對胞內細菌的殺傷能力，例如，修飾固體脂質納米顆粒表面能刺激活性細胞對納米顆粒的攝取，促使更多藥物進入細胞體內，提高抗菌作用，防止耐藥基因擴散[53]。負載殼聚糖和DNase涂層的漆樹酸（Anacardicacid，Ana）固體脂質納米顆粒（Ana-SLNs-CH-DNase）對金黃色葡萄球菌及其生物膜有卓越的殺傷力，DNase涂層能降解環境DNA，殼聚糖涂層產生的帶正電荷的固體脂質納米顆粒能增加藥物對生物膜的黏附力，增強藥物對生物膜的清除率；在固體脂質納米顆粒的作用下，最小生物膜抑制濃度（Minimal biofilm inhibitory concentration，MBIC）和最小生物膜清除濃度（Minimalbiofilmeradicationconcentration，MBEC）相比于對照組明顯降低[54]。此外，甘露糖修飾固體脂質納米顆粒表面能快速激活巨噬細胞，促進其表面受體對甘露糖的攝取，并以特定的內吞途徑進入細胞[55]，改善細胞對納米顆粒的相容性，這對于Nano-DDS至關重要。固體脂質納米顆粒可以通過控制藥物濃度改善對細菌的作用強度，從而提高抗菌治療的效果[5]；一些耐藥菌通過外排泵編碼基因的過表達增加藥物的排出，減少藥物對細菌本身的殺傷作用[57。近來，寡核苷酸轉錄因子誘餌被認為是一種具有潛力的治療方法。有研究報道了一種涂有陽離子雙親化合物1，2-雙四氫吖啶或原胺的陰離子固體脂質納米顆粒[58]；研究發現，寡核苷酸轉錄因子誘餌遞送至細菌內的效率很高，在細菌內迅速累積，與其同源轉錄因子緊密結合，靶向細菌轉錄因子[59]，抑制細菌生長，表現出特異的抗菌活性，這為解決細菌耐藥性提供了新的研究思路。

固體脂質納米顆粒的給藥方式能跨越生理遞送屏障，實現靶向抗菌功能[]。然而，載藥量有限、藥物泄漏并在儲存過程中容易結晶等缺點限制了其在畜禽養殖業中的使用。

2.4 納米膠束

納米膠束（Nanomicelle）是由兩親性聚合物在水介質中形成的自組裝超分子結構[]，主要由2個不同的結構域（疏水載藥內核和親水外殼）組成。與小分子表面活性劑類似，水溶液中的兩親性聚合物分子以低濃度的單分子形式存在。當濃度超過臨界膠束濃度時，由于疏水、靜電、氫鍵等分子作用力，聚合物的疏水區相互結合形成膠束。納米膠束被設計為具備多重刺激響應特性（如pH、溫度、超聲、光照及氧化還原電位等），以實現智能化的藥物控釋系統[2]。

Yang等[3]設計了一種快速釋放抗生素的納米膠束平臺，稱為sir膠束 （ + ） ，由活化的泊洛沙姆（PluronicF-127）交聯的黏菌素構成；經吞噬作用后膠束的二硫鍵裂解，sir膠束 （ + ） 迅速釋放負載的黏四爾， 田工匹對肺組織的損傷。Lu等[64]將抗生素左氧氟沙星（Levofloxacin，LF）偶聯透明質酸（Hyaluronic acid，HA），制備了對NO 敏感的納米系統（HA-NO-LF）。HA-NO-LF納米膠束通過內吞作用進入宿主細胞，暴露于內源性NO后逐漸釋放左氧氟沙星，顯著抑制金黃色葡萄球菌的活性。Gao 等[65]設計了一種新型光動力給藥體系 ，基于二氫卟吩e6（Chlorin e6，Ce6）與 a -環糊精（ -CD）的分子共軛作用，結合聚乙二醇（Polyethylene，PEG）修飾的兩親性多肽（Pep）自組裝策略，具有細菌靶向能力，可以吸附在細菌細胞膜上從而提高光動力學治療效率；在近紅外光輻照下，] 膠束具有優異的細菌靶向性，可有效抑制銅綠假單胞菌，清除其生物膜和滅活持續存活的細胞，而對哺乳動物細胞幾乎無毒。Morteza等開發了一種負載哌拉西林/他唑巴坦的新型聚合物納米膠束，該制劑可以提高哌拉西林/他唑巴坦的抗菌活性，與游離藥物相比，哌拉西林/他唑巴坦納米膠束對耐藥銅綠假單胞菌具有更加顯著的抑制效果，這主要是因為納米膠束能將抗生素直接轉運到細菌生物膜中并消除生物膜的形成。另有研究通過兩親性嵌段共聚物PLGA-b-PEG與嵌合抗菌肽DSPE-PEG-HnMc的自組裝策略，構建了一種具有細菌靶向功能的抗菌肽納米載體，該體系通過HnMc多肽與PEG 鏈段協同構筑功能化外殼，PEG鏈提供酶屏障保護HnMc免受蛋白水解酶降解，而表面暴露的HnMc通過靜電作用特異性識別細菌細胞膜表面負電荷，賦予膠束對革蘭陰性菌及革蘭陽性菌的選擇性靶向殺傷能力；體內試驗表明，該納米膠束在耐藥銅綠假單胞菌肺部感染模型中可精準蓄積于感染部位[67]。Gupta等[68]報道了一種細菌胞外多糖（Exopolysaccharide，EPS）通過琥珀酸與姜黃素共價結合的膠束共軛物（Cur-EPS），在酸性條件下被釋放出的姜黃素占總質量的87 . 5 % ；該膠束展現出優越的抗菌、抗生物膜和抗氧化活性，提高了姜黃素的生物利用度，具有潛在的醫藥應用價值。由于DNA的可編碼性和兩親性，以DNA為基礎的納米載體研發在過去幾年中被廣泛探究。Sousa等闡述了將陽離子兩親性抗生素多黏菌素B連接到DNA膠束上，利用多黏菌素B 的親和力提高DNA膠束的穩定性，發揮DNA膠束自組裝和高生物相容性的優勢，復合膠束可以穿透銅綠假單胞菌生物膜并表現出抗菌和抗生物膜特性。由于多黏菌素B是對抗革蘭陰性菌的最后一道防線，其膠束復合體的形成對于治療細菌感染及延緩細菌耐藥性發展有巨大潛力。

基于靶向細菌與響應刺激的多功能納米膠束已獲得廣泛關注，其具有優良的穩定性和單分散性，增強了靶向細菌的能力。但研究大多僅限于體外，未來研究者需設計更優異的納米膠束并研究其體內藥代動力學來應對復雜的體內代謝環境。

2.5 金屬納米顆粒

金屬納米顆粒（Metalnanoparticles，MNPs）因獨特的物理化學性質在抗菌領域展現出廣闊的應用前景，其抗菌性能在一定程度上取決于形成的納來顆粒的形狀和大小，目前顯示出抗菌活性的納米級材料包括Au、Ag和 等金屬及部分金屬氧化物如 等[70]。

在金屬納米材料中，納米銀 （ A g N P s） 是一種具有代表性的抗菌材料，具有比表面積大、反應活性中心多、吸附力強等理化特點以及多種抗菌機制[71]。 尺寸小，能夠通過與含硫蛋白質或硫基的相互作用穿透細菌細胞壁和細胞膜[72]。一旦 進入細菌，就會靶向并破壞細菌DNA和呼吸酶，導致細胞復制能力喪失，最終死亡[73]。此外，形狀不同的 A g N P s 有效表面積不同，殺菌活性也具有一定差異[74]。Zhu等[75]設計了一種具有光響應性的 A g N P s 抗菌材料，體外試驗結果表明， A gN P s 在 可見光下照射 2 0 m i n 時，對金黃色葡萄球菌和大腸埃希菌的抑菌效率分別為 9 8 . 6 6 % 和 9 9 . 7 7 % 。Yang等[7]報道了一種 Ag基金屬有機框架（MOF/Ag）衍生的納米顆粒，在近紅外光照射下產生大量的熱量破壞細菌細胞膜，同時釋放金屬離子，對細菌胞內物質產生化學損傷，其中抑菌試驗表明，這種雙重抑菌作用可以使納米顆粒在極低的劑量0 下對高濃度細菌產生近 100 % 的殺菌率。Xie 等[77]設計了一種均勻的 p H 響應的 Ag 納米顆粒團簇（Agnanoparticleclusters， ）當其暴露于細菌感染的酸性微環境中時，可重新組裝成不均勻的 ；這種 p H 觸發的重組顯著提高了 A gN C s 對耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（Methicillin-resistant Staphylococcus aureus，MRSA）和大腸埃希菌的抗菌活性，對MRSA的MIC和MBC分別為4和 3 2 μ g / m L ，對大腸埃希菌分別為8和 3 2 μ g / m L 。盡管 A gN P s 展現出了優異的抗菌活性，但可能對畜禽養殖及人體健康造成潛在威脅。在細胞水平上， 破壞DNA修復酶，并產生大量ROS，誘導細胞凋亡；在器官水平上，AgNPs損傷肝、肺、心和生殖器官等，造成組織及結構改變，影響其代謝和功能[78-79]。

與 A gN P s 相比， 納米顆粒 的特異毒性更低[80]。 可以通過化學和物理相互作用表現出抗菌活性，其與細菌通過化學相互作用導致ROS產生[1]、 形成和 釋放；物理相互作用可以造成細菌細胞膜破裂、細胞內化或機械損傷，表現出對細菌的生物殺滅作用[82]。Xiang等[83]制備了一種具有Z型異質結構的 ZnO/CDots/ 復合材料，經可見光照射 1 5 m i n 后， CDots/ 復合材料對金黃色葡萄球菌和大腸埃希菌的抑菌率分別達到 9 9 . 9 7 % 和 9 9 . 9 9 % 。近年來，利用綠色技術合成簡單、環保、經濟的納米顆粒受到科學界的關注。Velsankar等[84]用赤蘚葉提取物介導合成 納米顆粒，對傷寒沙門菌、枯草芽孢桿菌和金黃色葡萄球菌具有良好的抗菌性能，抑菌率分別為 9 3 % . 9 6 % 和 9 7 % 。Ruangtong 等[85]用香蕉皮提取物合成 納米顆粒，可抑制革蘭陽性菌枯草芽孢桿菌、金黃色葡萄球菌和革蘭陰性菌大腸埃希菌的生長。除上述研究結果外，ZnONPs可作為藥物載體與抗菌藥物共價連接，提高藥物對病原菌的藥理活性，達到抗菌的目的[86]。Jabir等[87]將姜黃素與 連接制備 C u r - A u（ WZ n O NPs，其抗菌性能強，可破壞細菌細胞壁的完整性并穿透細胞質膜破壞細菌細胞。金屬納米顆粒能高效抑菌，這主要得益于其優良的物理化學性質，但其在規模化和商業化上仍面臨材料價格高昂、操作復雜等問題，難以擴大生產應用。

值得注意的是，細菌通過進化適應侵入體內的重金屬離子，減少其對自身的損害，從而產生金屬抗性，抗性基因由質粒編碼，涵蓋對 、 、 ， 和 等金屬離子的抗性[88]，其機制包括通過外排泵抵抗外界重金屬離子的作用，或與其他物質結合形成復合物，將金屬離子氧化還原等[89]。這些具有重金屬抗性的細菌多存在于工業廢棄污水、土壤和飼料中，但有報道稱從豬和人的MRSA分離株中也分離出具有 和 抗性的多重耐藥質粒[9，這給公共衛生安全帶來沉重負擔。此外，Lu 等[發現 A gN P s 和 能促進跨細菌屬的質粒攜帶的抗生素抗性基因的水平轉移，對細菌耐藥性的產生造成潛在風險，也給重金屬納米顆粒抗菌性能研究敲響了警鐘。我們應立刻采取有效措施解決環境及畜禽飼養中重金屬超標的問題，阻止重金屬離子通過土壤、水源和肉類食品進入食物鏈并蓄積，防止其對生態安全及人類健康造成威脅。

2.6 納米凝膠

納米凝膠（Nano gel）是一種新興的納米級水凝膠，由兩親性或水溶性聚合物組成聚合物網絡，具有納米顆粒和水凝膠的雙重特性[9]。納米凝膠能在水中分散，含水量大，并包封大量生物活性分子，是一種有價值的Nano-DDS[93]。Qi等[94]通過在聚多巴胺（Polydopamine，PDA）納米顆粒表面修飾Ag來合成 納米顆粒，然后將其包裹在陽離子瓜爾膠（Cationic guar，CG）水凝膠網絡中，構建了一種納米凝膠抗菌平臺 （CG/PDA@Ag，CPA）;與未經Ag修飾的含有PDA的納米凝膠（CG/PDA，CP）相比，CPA納米凝膠的殺菌能力顯著增強，可殺死 4 6 . 1 % 的大腸埃希菌和 4 8 . 9 % 的金黃色葡萄球菌，在 8 0 8 n m 近紅外光的輔助下，幾乎所有的大腸埃希菌 （ 9 9 . 9 % ） 和金黃色葡萄球菌 （ 9 9 . 8 % ） 都被滅活。這種快速殺滅細菌的優勢在衛生條件差的養殖環境中至關重要。Huang 等[95]報道了一種負載氮摻雜碳點的 納米粒子 ；該納米凝膠通過二硫基團的靜電作用快速捕獲細菌，通過上轉換介導的光動力學技術，經 8 0 8 n m 近紅光照射 1 5 m i n 后，釋放的 和 產生ROS協同作用，殺滅 9 9 . 9 % 的大腸埃希菌和 9 9 . 8 % 的金黃色葡萄球菌。Luo 等[設計了瓜爾膠（Guar gum，GG）改性的負載替米考星的海藻酸鈉/明膠復合納米凝膠；用瓜爾膠修飾的替米考星納米凝膠具有最強的黏合強度，通過網格蛋白介導的內吞作用顯著增強細胞對納米凝膠的攝取和蓄積效率，其在胞內和胞外對胞內勞森氏菌的 MIC 分別為 ，比游離的替米考星有所提升。近年來，多種藥物載體聯合使用以提高藥物穩定性和治療效果逐漸受到研究者的關注，如將中藥單體姜黃素與硫化銅（CuS）納米顆粒負載到醛基化改性的泊洛沙姆膠束上，通過希夫堿反應與羧甲基殼聚糖交聯形成多功能復合水凝膠 （ C F - C u S - C u r） ，這種將多種納米顆粒共包封的手段不僅能增強凝膠溶脹降解性能、簡化治療手段，而且能在 近紅光照射下表現出良好的光熱抗菌能力，這種簡單實用的可注射凝膠治療策略對治療臨床慢性傷口有潛在的應用價值[97]。相似地，Fesseha 等[98]開發了一種對pH敏感和具光反應性的含Ag離子的納米凝膠；紫外線輻射下形成的球形納米凝膠結構在弱酸性的細菌微環境中快速變化，促進Ag的釋放并誘導ROS的產生，刺激細菌氧化應激，對革蘭陽性菌和革蘭陰性菌均具有強大的抗菌效果。

碳化納米材料生物相容性良好，功能特性多樣，被認為是無機納米材料和抗生素的潛在替代品。Mao等[99]報道了一種碳化納米凝膠（Carbonnanogels，CNGs），通過多種抗菌機制，包括產生ROS、降低膜電位和破壞膜功能等，對耐藥細菌產生優異的抑菌效果；體外抑菌試驗證明，CNGs對大腸埃希菌和金黃色葡萄球菌的MIC 均為 0 . 6 μ g / m L 且連續傳代后MIC不變，然而，在用納米銀、抗生素尤其是慶大霉素治療后，MIC顯著增加。Lin等[100]報道了一種由2種天然產物合成的CNGs（Qu/Lys-CNGs），其組成包括槲皮素（Quercetin，Qu）、賴氨酸（Lysine，Lys）和CNGs，可作為一種具有抗菌和抗氧化特性的雙功能制劑，局部治療細菌性角膜炎；Qu/Lys-CNGs對大腸埃希菌、銅綠假單胞菌、金黃色葡萄球菌、腸炎沙門氏菌以及MRSA均具有廣譜抑菌作用。

2.7 不同納米藥物遞送系統的比較

本文系統論述了6種納米藥物遞送載體（納米乳液、脂質體、固體脂質納米顆粒、納米膠束、金屬納米顆粒及納米凝膠）在抗菌治療中的創新應用及作用機制。研究表明，這些納米載體通過裝載抗生素、金屬離子、大分子活性物質及植物提取物等抗菌成分，展現出顯著的抑菌效果，其作用機制主要為通過增強疏水性藥物的溶解度提升生物利用度、提高納米顆粒對病原體接觸面積以及采用金屬納米顆粒誘導ROS產生等多重途徑，不同納米藥物遞送系統的特點見表1。構建適宜、穩定的Nano-DDS對提高抗菌材料在不同條件下的穩定性和靶向細菌的能力極為重要，可為克服細菌生物膜屏障、解決抗生素耐藥性問題提供創新性解決方案。

3總結與展望

抗生素的出現緩解了人類面對病原菌束手無策的局面，但是隨著抗生素的廣泛使用甚至濫用，耐藥病原菌大量出現，常用的抗生素失效甚至完全無效，給公共衛生和養殖業造成了巨大威脅[117]。現有研究表明Nano-DDS在改善抗菌藥物的藥理學特性方面具有顯著優勢，包括延長作用時間、提高療效、降低免疫原性和毒性、克服病原菌耐藥性等[118]。然而這些研究大多仍處于實驗室階段，實際應用于畜禽養殖領域中的尚不多見；這主要是因為與臨床醫學相比，畜禽養殖更加注重成本、給藥方式以及食品安全等問題。本綜述對比了常見的6種Nano-DDS的優缺點及抑菌性能，發現目前納米乳液的制備成本仍舊相對較高，且保質期短[119];脂質體和固體脂質納米顆粒易水解和自氧化，容易導致藥物滲透[120]；納米膠束的設計復雜，費時、費力，不利于臨床應用[121]；納米凝膠及金屬納米顆粒的制備通常需要有機溶劑參與，進入機體后可能產生一定的毒性[122]。此外，目前對于Nano-DDS 的研究大多集中在體外，缺乏足夠的體內研究以及藥物代謝動力學/藥物效應動力學（Pharmacokinetic/pharmacodynamic）結合模型，難以應對臨床應用中的復雜問題，這些因素可能是導致目前Nano-DDS無法在畜禽養殖中大規模推廣的重要原因。

Nano-DDS技術在畜禽養殖領域面臨著挑戰，需要借鑒臨床醫學經驗并結合實際需求進行改進，平衡成本、制備工藝和有效性，確保納米顆粒的生物相容性和可降解性，開發出更適用的藥物新劑型。未來Nano-DDS有望成為防治耐藥病原菌感染的有力工具，助力畜牧養殖行業綠色可持續發展。

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周宇峰，博士，華南農業大學副教授，碩士生導師。長期從事獸醫藥代動力學、藥動/藥效學同步模型、抗菌藥敏感性折點及細菌耐藥控制策略等研究。主持國家自然科學基金面上項目及青年科學基金、“十四五”國家重點研發計劃子課題、廣東省自然科學基金面上項目等科研項目6項。以第一作者或通信作者在國際學術期刊發表SCI數據庫收錄論文20余篇，獲省級科技獎勵1項，獲國家授權專利2項。

廖曉萍，博士，華南農業大學教授，博士生導師，廣州市珠江科技新星，國家自然科學基金委員會創新研究群體核心成員。長期聚焦于動物源細菌耐藥性機制、防控技術及公共衛生風險評估領域開展研究。主持“十四五”國家重點研發課題、“十三五”國家重點研發課題和國家自然科學基金等省部級以上項目10多項，在《NatureMicrobiology》等國內外學術期刊發表SCI數據庫收錄論文50余篇，出版專著、譯著4部，獲省級科技獎勵3項，獲國家授權發明專利5項。

【責任編輯 李慶玲】