神經(jīng)遞質(zhì)失衡在兒童抽動障礙共患睡眠障礙中的研究進展

[摘要]"神經(jīng)遞質(zhì)失衡引發(fā)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)反應(yīng)，是兒童抽動障礙與睡眠障礙共患病的核心機制，二者相互影響，形成惡性循環(huán)。本文聚焦兒童抽動障礙共患睡眠障礙的臨床表現(xiàn)，闡述神經(jīng)遞質(zhì)失衡在該疾病中的作用機制及臨床治療策略。

[關(guān)鍵詞]"抽動障礙；睡眠障礙；共患病；神經(jīng)遞質(zhì)失衡

[中圖分類號]"R725""""""[文獻標識碼]"A""""[DOI]"10.3969/j.issn.1673-9701.2025.08.029

近年來，抽動障礙共患睡眠障礙在兒童中的發(fā)病率逐年升高，引發(fā)學者廣泛關(guān)注。研究顯示30%～50%的抽動障礙患兒同時患有睡眠障礙；常見睡眠障礙包括入睡困難、夜間覺醒、夜間多夢、早醒及快速眼動（rapid"eye"movement，REM）睡眠異常等[1]。這些睡眠問題不僅影響患兒的日常生活和學習，還可加重患兒的抽動癥狀；同時，患兒可伴有不同程度的焦慮等情緒問題，形成惡性循環(huán)。尤其在兒童期，抽動障礙與睡眠障礙共患病對患兒的認知、情緒和行為有較大負面影響[2]。Jiménez-Jiménez等[3]研究證實抽動障礙共患睡眠障礙與大腦皮質(zhì)–紋狀體–丘腦–皮質(zhì)環(huán)路功能障礙有關(guān)，導致多巴胺、5–羥色胺（5–hydroxytryptamin，5–HT）和γ–氨基丁酸（γ–aminobutyric"acid，GABA）等神經(jīng)遞質(zhì)功能失調(diào)。抽動障礙與神經(jīng)遞質(zhì)失衡相關(guān)，這些神經(jīng)遞質(zhì)在睡眠調(diào)節(jié)中發(fā)揮關(guān)鍵作用[4]。神經(jīng)遞質(zhì)功能失調(diào)引發(fā)一系列神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)反應(yīng)，導致抽動障礙和睡眠障礙相互影響及共病[5]。本文擬系統(tǒng)綜述兒童抽動障礙共患睡眠障礙的最新研究進展，重點關(guān)注神經(jīng)遞質(zhì)失衡在該共病機制中的核心作用及臨床證據(jù)。

1""兒童抽動障礙共患睡眠障礙的臨床表現(xiàn)

1.1""抽動障礙患兒的睡眠問題

抽動障礙與睡眠障礙的關(guān)系是雙向的。國內(nèi)外研究顯示睡眠障礙不僅是抽動障礙的共病之一，同時也加重抽動癥狀。抽動障礙患兒夜間往往表現(xiàn)出更多的不自主運動，睡眠結(jié)構(gòu)紊亂則進一步導致患兒白天疲憊和情緒不穩(wěn)[6]。抽動障礙患兒通常面臨多種睡眠問題，具體表現(xiàn)為：①入睡困難（即失眠）：失眠是抽動障礙患兒最常見的睡眠問題。患兒神經(jīng)系統(tǒng)過度興奮，多巴胺系統(tǒng)功能紊亂，40%～60%的抽動障礙患兒入睡困難[7]。②夜間覺醒與早醒：50%～70%的抽動障礙患兒常出現(xiàn)夜間覺醒，或在凌晨、清晨過早醒來，無法再次入睡[8]。夜間覺醒不僅影響患兒的睡眠質(zhì)量，還可導致患兒白天情緒波動、注意力不集中、產(chǎn)生疲勞感。"""③REM睡眠異常：抽動障礙患兒的REM睡眠時間通常較短，比正常兒童減少約20%[9]；且患兒在REM睡眠期間會出現(xiàn)與抽動癥狀同步的運動性抽動，進一步降低睡眠質(zhì)量。④白天嗜睡與疲勞感：由于夜間睡眠質(zhì)量差，30%～50%的抽動障礙患兒白天表現(xiàn)出嗜睡或疲勞感，導致白天精神不集中、反應(yīng)遲鈍，影響學習和社交功能[10]。

1.2""睡眠對抽動障礙患兒的影響

抽動障礙患兒的睡眠質(zhì)量下降影響不容忽視。Blaty等[10]指出，抽動障礙患兒夜間覺醒頻率顯著高于正常兒童，總睡眠時間較正常兒童明顯減少，不良睡眠不僅影響患兒情緒，還降低患兒對抽動癥狀的自控能力，加重抽動癥狀，白天情緒波動，注意力不集中，形成惡性循環(huán)。睡眠障礙加重抽動癥狀不僅是行為學層面的表現(xiàn)，更涉及到多巴胺和5–HT等神經(jīng)遞質(zhì)的動態(tài)變化。研究顯示抽動障礙患兒在經(jīng)歷睡眠障礙后，常出現(xiàn)更明顯的抽動癥狀，影響學業(yè)表現(xiàn)和社會交往能力，進一步證明睡眠質(zhì)量與抽動障礙癥狀之間的密切聯(lián)系[11]。

1.3""兒童抽動障礙與睡眠障礙的相互影響

兒童抽動障礙與睡眠障礙存在雙向交互作用，兒童抽動障礙不是孤立存在的，常與睡眠障礙共同出現(xiàn)。Keenan等[12]研究顯示約50%的抽動障礙患兒伴有不同程度的睡眠問題，尤其是在合并注意缺陷多動障礙時，睡眠障礙表現(xiàn)得更加明顯。抽動障礙的存在也加重患兒的睡眠問題，抽動癥狀的波動可干擾患兒的入睡過程，使其更易出現(xiàn)睡眠焦慮和夜間覺醒。抽動障礙引發(fā)的情緒障礙（如焦慮和抑郁）可進一步影響睡眠質(zhì)量，形成復雜的共病模式。這一雙向關(guān)系意味著在治療抽動癥狀的同時，改善睡眠障礙有助于降低抽動障礙癥狀的嚴重性。

2""神經(jīng)遞質(zhì)失衡在抽動障礙共患睡眠障礙中的""作用機制

2.1""抽動障礙與神經(jīng)遞質(zhì)

神經(jīng)遞質(zhì)失衡是抽動障礙的主要致病機制之一，尤其與多巴胺系統(tǒng)、GABA、5–HT、谷氨酸等神經(jīng)遞質(zhì)功能異常密切相關(guān)。研究表明多巴胺系統(tǒng)是抽動障礙的核心神經(jīng)遞質(zhì)；多巴胺失衡影響神經(jīng)發(fā)育過程，抽動障礙患兒的基底節(jié)和前額葉等區(qū)域的多巴胺活動異常，破壞運動控制調(diào)節(jié)作用，導致運動性抽動[13-14]。同時，抽動障礙與谷氨酸系統(tǒng)失調(diào)密切相關(guān)。N–甲基–D–天冬氨酸（N-methyi-D-"aspartate，NMDA）受體和α–氨基–3–羥基–5–甲基–4–異噁唑丙酸（α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-"isoxazolepropionic"acid，AMPA）受體在抽動障礙神經(jīng)機制中起關(guān)鍵作用，NMDA受體拮抗劑可減輕抽動癥狀[15]。GABA系統(tǒng)的功能障礙被認為是抽動障礙不自主運動的另一重要機制。研究證實抽動障礙患兒的GABA系統(tǒng)可能存在功能性不足，這可導致患兒基底節(jié)區(qū)域過度興奮，增加抽動的發(fā)生率[16]。

2.2""睡眠障礙與神經(jīng)遞質(zhì)

研究表明多巴胺、GABA、去甲腎上腺素和5-HT等神經(jīng)遞質(zhì)在調(diào)控睡眠結(jié)構(gòu)和睡眠質(zhì)量中同樣起重要作用。多巴胺和去甲腎上腺素的過度活躍可干擾正常的睡眠周期，導致患兒入睡困難，甚至引發(fā)頻繁的夜間覺醒[17]。5–HT失衡則與晝夜節(jié)律紊亂密切相關(guān)，其表達水平的波動可影響REM睡眠質(zhì)量及深度睡眠的比例[18]。

2.3""神經(jīng)遞質(zhì)在抽動障礙共患睡眠障礙中的作用

神經(jīng)遞質(zhì)失衡不僅在抽動障礙和睡眠障礙中獨立扮演關(guān)鍵角色，還可通過相同的生物學通路使兩種疾病共病。研究發(fā)現(xiàn)多巴胺、谷氨酸、GABA、5–HT等神經(jīng)遞質(zhì)在二者的病理過程中具有重疊功能，尤其是在基底節(jié)和大腦其他區(qū)域中。這些神經(jīng)遞質(zhì)的失衡可調(diào)節(jié)運動控制、情緒反應(yīng)及睡眠–覺醒周期等關(guān)鍵生理過程，是導致抽動障礙與睡眠障礙共病的核心機制之一。

除共同失衡機制外，神經(jīng)遞質(zhì)之間的相互作用也是抽動障礙共患睡眠障礙的重要原因。研究顯示谷氨酸和GABA間的平衡對神經(jīng)活動的正常調(diào)節(jié)至關(guān)重要，GABA系統(tǒng)抑制功能下降常導致抽動障礙患兒出現(xiàn)睡眠障礙，加重夜間抽動癥狀[19]。Vinner"Harduf等[20]通過動物模型證實，GABA系統(tǒng)在大鼠睡眠期間對抽動頻率的降低具有調(diào)節(jié)作用，而谷氨酸的高水平活動則可導致覺醒增多和情緒激動，影響大鼠正常睡眠。

3""抽動障礙共患睡眠障礙神經(jīng)遞質(zhì)失衡的臨床證據(jù)

3.1""神經(jīng)遞質(zhì)水平與行為關(guān)聯(lián)

神經(jīng)遞質(zhì)檢測技術(shù)在抽動障礙共患睡眠障礙患兒的研究和診斷中取得顯著進展。研究表明抽動障礙患兒多巴胺代謝產(chǎn)物水平顯著高于正常水平，與患兒抽動頻率增加密切相關(guān)[21]。趙盼[22]通過超高效液相色譜–質(zhì)譜聯(lián)用檢測法對抽動障礙患兒與健康兒童的多種血漿神經(jīng)遞質(zhì)（如多巴胺、去甲腎上腺素、5–HT等）進行定量分析，結(jié)果顯示抽動障礙患兒血漿多巴胺水平明顯高于健康對照組，多巴胺代謝產(chǎn)物（如多巴胺硫酸鹽和美克酸）水平的升高通常伴隨抽動癥狀的加重。邱佳琪等[23]研究顯示，腦脊液檢測能更準確地反映中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)多巴胺、5–HT和GABA等神經(jīng)遞質(zhì)水平。

3.2""神經(jīng)遞質(zhì)失衡的腦網(wǎng)絡(luò)證據(jù)

神經(jīng)影像學研究可揭示神經(jīng)遞質(zhì)失衡與腦網(wǎng)絡(luò)之間的關(guān)聯(lián)性。神經(jīng)影像學研究表明抽動穢語綜合征患兒的基底節(jié)區(qū)域多巴胺受體密度顯著升高，這與運動控制障礙及抽動癥狀密切相關(guān)[24]。功能性磁共振成像研究表明5–HT系統(tǒng)異常的抽動障礙患兒大腦中額葉和邊緣系統(tǒng)的活動與情緒不穩(wěn)定及睡眠障礙相關(guān)，抽動障礙患兒睡眠調(diào)節(jié)區(qū)（如視丘和下丘腦）的激活模式與正常兒童顯著不同[25]。這種活動變化表明神經(jīng)遞質(zhì)失衡可影響調(diào)節(jié)情緒和維持穩(wěn)定睡眠的神經(jīng)環(huán)路[26]。神經(jīng)影像學證據(jù)支持生化研究結(jié)論，多種神經(jīng)遞質(zhì)失衡可導致抽動和睡眠障礙相互加重。

3.3""神經(jīng)遞質(zhì)相關(guān)基因及其多態(tài)性分析

遺傳學研究揭示神經(jīng)遞質(zhì)代謝通路相關(guān)基因的多態(tài)性可增加抽動障礙與睡眠障礙的共患病風險。研究發(fā)現(xiàn)多巴胺D2受體基因的多態(tài)性與抽動穢語綜合征抽動嚴重程度呈正相關(guān)[27]。多巴胺D2受體基因變異可增加多巴胺受體的敏感度，加重抽動癥狀。5–HT轉(zhuǎn)運體基因多態(tài)性導致5–HT功能降低，加重抽動障礙患兒入睡困難和夜間覺醒癥狀[28]。遺傳學研究結(jié)果提供分子水平證據(jù)，表明基因變異可通過神經(jīng)遞質(zhì)影響抽動癥狀和睡眠質(zhì)量。

4""治療策略與干預方法

4.1""藥物治療

近年來，基于神經(jīng)遞質(zhì)失衡的藥物治療成為改善抽動障礙共患睡眠障礙臨床癥狀的主要策略。多巴胺拮抗劑、5–HT重攝取抑制劑、GABA增強劑等廣泛應(yīng)用于臨床。

王曉蓉等[29]比較硫必利與氟哌啶醇治療青少年抽動障礙的療效，結(jié)果表明硫必利在降低抽動癥狀嚴重程度方面顯著優(yōu)于氟哌啶醇，其神經(jīng)遞質(zhì)調(diào)節(jié)效果也較為理想，尤其對多巴胺和5–HT水平調(diào)節(jié)起關(guān)鍵作用。該研究顯示多巴胺調(diào)節(jié)藥物可有效控制抽動癥狀，并進一步緩解患者共患睡眠障礙癥狀。史運強[30]研究表明相較于氟哌啶醇，阿立哌唑治療兒童抽動障礙的效果更為顯著，有助于改善患兒的多巴胺和GABA水平，減輕抽動障礙與睡眠障礙癥狀。該研究強調(diào)GABA增強劑和多巴胺拮抗劑在調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)平衡、改善睡眠質(zhì)量方面發(fā)揮積極作用。王俊仙等[31]通過重復經(jīng)顱磁刺激對藥物效果進行評價，結(jié)果顯示阿普唑侖片可顯著提高睡眠障礙患者的GABA和5–HT水平，有效縮短睡眠潛伏期，但多巴胺的調(diào)節(jié)效果不及阿立哌唑，提示在藥物治療中應(yīng)注重多種藥物組合使用以更好地平衡療效，提高治療效果。

4.2""非藥物干預

非藥物干預方面，行為療法和睡眠衛(wèi)生習慣改善逐漸受到關(guān)注。采用放松訓練和作息調(diào)整等行為療法對緩解抽動癥狀和改善睡眠問題具有顯著效果。這種療法強調(diào)通過改變生活方式和日常習慣，幫助患兒在心理上和生理上更好地調(diào)節(jié)自身狀態(tài)。

認知行為療法在抽動障礙共患睡眠障礙臨床癥狀緩解方面展現(xiàn)出廣闊前景。王旭龍[32]研究表明認知行為療法可幫助抽動障礙患兒減輕焦慮和抑郁等情緒問題，間接提高睡眠質(zhì)量。該療法不僅有效減少夜間覺醒次數(shù)，還可提升睡眠效率，為抽動障礙共患睡眠障礙患兒提供一種無藥物依賴的干預手段。柯鐘靈等[33]認為改善家庭關(guān)系、規(guī)范作息習慣、心理輔導等手段在緩解抽動障礙共患睡眠障礙中發(fā)揮重要作用。綜合治療包括行為和心理治療在內(nèi)的多種組合方式，可從根本上調(diào)節(jié)患兒的情緒和行為，減輕睡眠障礙對抽動障礙癥狀的加重。另外，神經(jīng)調(diào)節(jié)療法如經(jīng)顱磁刺激和深部腦刺激在改善抽動障礙及共患睡眠障礙方面也顯示出積極治療效果。經(jīng)顱磁刺激通過刺激大腦皮層的特定區(qū)域，調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)活動，改善抽動癥狀和睡眠質(zhì)量。深部腦刺激則通過電刺激基底節(jié)等區(qū)域，調(diào)節(jié)神經(jīng)活動，已被應(yīng)用于頑固性抽動癥患者，并取得較好的臨床效果[34]。

5""小結(jié)

綜上，兒童抽動障礙與睡眠障礙的共病機制復雜，多巴胺、5–HT和GABA等神經(jīng)遞質(zhì)失衡是導致上述癥狀的重要原因。關(guān)注神經(jīng)遞質(zhì)失衡對改善抽動障礙共患睡眠障礙患兒的抽動障礙癥狀、調(diào)節(jié)睡眠質(zhì)量起關(guān)鍵作用。基于神經(jīng)遞質(zhì)的藥物治療和非藥物干預在臨床中有較好療效。同時，神經(jīng)遞質(zhì)檢測技術(shù)的發(fā)展可為個體化治療提供新視角。未來研究應(yīng)進一步關(guān)注神經(jīng)遞質(zhì)動態(tài)監(jiān)測技術(shù)在臨床中的應(yīng)用，以提高治療效果并改善患兒生活質(zhì)量。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2024–11–14）

（修回日期：2025–02–27）