偏頭痛眾多觸發因素的研究為新療法開辟道路

降鈣素基因相關肽（CGRP）藥物在治療偏頭痛這種令人痛苦、迷茫且經常發作的疾病方面已取得成效，而更多藥物靶標的發現更是令人興奮。

對于切麗絲·艾恩斯、來說，巧克力、紅酒和陳年奶酪都很危險，因為這些可能會觸發她的偏頭痛。同樣危險的還有某些聲音、香味和其他強烈氣味、寒冷的天氣、雷雨、壓力以及睡眠不足。

她懷疑所有這些因素都有可能導致她的偏頭痛發作，且發作時癥狀多種多樣：后腦勺劇烈疼痛，對最輕微的聲音都極度敏感，甚至會出現昏厥和半身不遂的狀況。

48歲的艾恩斯來自美國佛羅里達州珊瑚泉市，曾是一所學校的助理校長。現在，她因偏頭痛而致殘。艾恩斯嘗試過很多偏頭痛藥物，多到她都已經數不清了，但沒有任何一種能長時間奏效。即便是一些備受推崇的新藥一—能夠緩解許多人偏頭痛發作時的癥狀一艾恩斯服用后也無效。

雖然并非每名患者都像艾恩斯那樣因偏頭痛而飽受折磨，但偏頭痛的確是一個令人驚訝的常見問題，影響著全世界 14% 至 15% 的人。然而，科學家和醫生在很大程度上仍然對一些觸發因素如何導致偏頭痛發作一無所知。盡管如此，他們還是取得了進展：最新的藥物是一種名為CGRP的體內信號分子抑制劑，已成為許多人的福音，但對另外一些人來說，效果就沒那么好了。原因尚不清楚。

這可能與偏頭痛的復雜性有關。“這是一種非常多樣化的疾病，”新西蘭奧塔哥大學的藥理學家黛比·海（DebbieHay）說，“關于其病因和后果，仍然存在巨大爭議。”

而事實是，給偏頭痛患者靜脈注射CGRP會導致其中一些人發病。一氧化氮（一種存在于體內的天然分子，能夠舒張血管）和另一種名為垂體腺苷酸環化酶激活肽（PACAP）的信號分子也會導致偏頭痛發作。在小鼠身上，CGRP和PACAP分子都會觸發類似偏頭痛的效應。

圣路易斯華盛頓大學的神經科學家阿米娜·普拉丹（AmynahPradhan）說，所有這些分子都像是偏頭痛發作的“開啟”開關，這意味著必定也存在“關閉”開關。科學家一直在積極尋找這些“關閉”開關。CGRP阻斷藥物正是這一研究領域的重大突破。

盡管已經獲得了一些研究成果，偏頭痛仍然是一種難以理解和治療的疾病。普拉丹表示，豐富用于研究和治療偏頭痛的各種方法和手段很重要。

解密偏頭痛機制

偏頭痛是全球第二大致殘原因，主要影響育齡女性。偏頭痛可能每年發作一次，也可能每周發作數次，甚至可能出現持續癥狀。

讓情況變得更加復雜的是，偏頭痛的發作并非只有一種類型。偏頭痛會導致頭痛，惡心，對光、聲音或氣味敏感，或出現一系列其他癥狀。有些人會出現視覺先兆，有些人則不會。一些女性的偏頭痛發作與月經有關。還有些人，尤其是兒童，會出現“腹型偏頭痛”，其特點與其說是頭痛，不如說是惡心、胃痛和嘔吐。

起初，由于頭痛具有搏動性，研究人員懷疑問題的根源在于包圍大腦的腦膜內血管的擴張，這些血管隨著心跳而搏動。但事實證明，這種搏動與心率并不完全一致。

隨后，研究人員注意到，偏頭痛發作前的許多征兆，如對光敏感和食欲變化，都受大腦一特別是下丘腦區域一調節。因此，研究的重點開始偏向于偏頭痛根源于大腦內部的可能性。

如今，科學家懷疑大腦的內外部因素，包括釋放致痛分子的血管，在偏頭痛的發作中都發揮著作用，免疫細胞等其他因素可能也有所貢獻。

盡管提出的這些機制各不相同，但最終都指向一點：疼痛并非產生于大腦本身，而是產生于腦膜。哥本哈根大學的神經學家、丹麥Rigshospitalet醫院格洛斯楚普分院人類偏頭痛研究部門的主任梅蘇德·阿希納（MessoudAshina）形象地稱之為“包圍大腦的多層‘塑料袋’”。這些腦膜中包含腦脊液，能起到保護大腦并將其固定在原位的作用。它們還為通向大腦的血管和神經提供支持。大腦本身無法感知疼痛，但腦膜中的神經，尤其是面部與大腦之間的三叉神經，是可以感知疼痛的。它們如果被激活，就會向大腦發送強烈的“疼痛”信號。

醫生和藥劑師已經掌握了多種治療偏頭痛的方法一一些用于預防未來的發作，另一些則用于治療已經開始的發作一包括普通止痛藥、從其他疾病治療中借鑒來的療法以及專門為偏頭痛開發的藥物。

曲坦類藥物就是專門為應對已經開始發作的偏頭痛而研發的，它們通過與血清素受體相互作用來收縮血管。然而，科學家后來意識到，收縮血管并不是曲坦類藥物緩解偏頭痛的主要方式，它們抑制神經信號或炎癥的作用可能更有意義。地坦類藥物—新一代偏頭痛藥一也作用于血清素受體，但僅影響神經，不影響血管。

在預防偏頭痛發作方面，目前仍在使用的前CGRP時代的方法包括使用抗抑郁藥、降壓藥、抗癲癇藥和注射肉毒桿菌毒素（可麻痹頭部和頸部的痛覺神經）。

除曲坦類藥物和地坦類藥物外，這些藥物中的大多數都不是專為偏頭痛設計的，而且往往伴有令人不適的副作用。一些預防性藥物可能需要數月才能見效，而頻繁使用曲坦類藥物或止痛藥則可能導致另一個問題，即目前人們還知之甚少的“藥物過度使用性頭痛”。

偏頭痛藥物的強大新成員

CGRP藥物極大地豐富了偏頭痛藥物庫，它們既可以預防偏頭痛發作，也可以結束已經開始的發作進程。它們還標志著基礎偏頭痛研究中首次發現了“關閉”開關，能夠防止偏頭痛發作。

CGRP是產生于人體內多個部位的一小段蛋白質。作為信使，它通常與細胞表面的另一種叫作受體的分子結合，從而觸發接收細胞內部的活動。它存在于沿著腦膜血管運行的痛覺神經纖維中，也存在于顱骨底部附近的三叉神經節中。該分子是一種強大的血管擴張劑，還作用于免疫細胞、神經細胞和被稱為神經膠質細胞的神經支持細胞。所有這些特征都表明CGRP是偏頭痛的“開啟”開關。進一步的研究還表明，偏頭痛患者體液中的CGRP水平通常較高。

在2010年的一項小型研究中，14名偏頭痛患者中有12人報告在接受靜脈注射CGRP后出現頭痛癥狀，其中4人還出現先兆癥狀，如視力改變。

CGRP還導致小鼠對光特別敏感，這表明它可能也與人類的光敏感性有關。

盡管科學家已有一些理論，但血液或腦膜中的CGRP作為觸發因素，引起偏頭痛癥狀（如對光敏感）的具體步驟尚不完全清楚。阿希納正在研究CGRP、PACAP和其他物質怎樣導致偏頭痛發作。這些分子都附著在細胞表面的受體上。這種結合會在細胞內引發一系列事件，包括生成一種名為環磷酸腺苷（cAMP）的物質，并最終打開讓鉀離子流出細胞的通道。所有這些細胞外的鉀離子都會導致血管擴張，但阿希納推測，它也有可能會觸發附近的痛覺神經，如三叉神經。

這是一個聽起來很有道理的故事，但遠未得到證實。“我們仍然不知道CGRP在偏頭痛中的作用是什么。”得克薩斯大學達拉斯分校的神經科學家格雷格·杜索爾（GregDussor）說。

CGRP在偏頭痛中的確切作用尚存不確定性，但這并未阻礙臨床研究的進展：目前已有8種針對CGRP的藥物獲得美國食品藥品管理局（FDA）批準，用于偏頭痛的急性治療或預防。美國頭痛學會曾發表聲明稱，應將CGRP藥物視為偏頭痛的首選治療方案。盡管CGRP在體內廣泛存在，但阻斷它產生的副作用通常很少且較輕微，如便秘。“這是一種好藥。”貝斯以色列女執事醫療中心的神經生理學家丹·萊維（DanLevy）說。

盡管如此，問題依然存在，其中之一便是CGRP阻滯劑的獲取。許多保險公司都是在患者先嘗試其他幾種療法并失敗后才會支付新藥費用，這可能需要幾個月的時間。這種情況就導致艾恩斯在嘗試幾種CGRP阻滯劑之前，不得不先嘗試多種對她沒有任何幫助的藥物。在她的案例中，有一種CGRP藥物完全無效，其他藥物短時間內有效，但最終它們都以失敗告終。

尋找新的“關閉”開關

盡管與CGRP相關的成功案例為新藥的研發帶來了希望，但艾恩斯的情況表明，我們仍需要有更多選擇來預防或治療偏頭痛。

“CGRP確實為治療偏頭痛鋪平了道路。”愛荷華大學的神經科學家安德魯·魯索（AndrewRusso）說。他曾在2015年的《藥理學與毒理學年鑒》（Annual Review of PharmacologyandToxicology）上將CGRP描述為治療偏頭痛的一個新靶點。

魯索和海對開發基于CGRP作 用的潛在新型療法很感興趣。事實證 明，CGRP并不像一把鑰匙匹配一把CGRP藥物豐富了偏頭痛藥物庫，它們既可以預防偏頭痛發作，也可以結束已經開始的發作進程。

鎖那樣只作用于細胞表面上的一個受體。除了傳統的CGRP受體，它還能與胰淀素（AMY1）受體結合并激活它，而AMY1受體本身也可以被胰淀素激活。

AMY1受體存在于偏頭痛患者疼痛的關鍵部位，如三叉神經。在一項小型研究中，魯索和海發現，注射合成版本的胰淀素會導致 40% 的偏頭痛患者出現類似偏頭痛發作的癥狀。研究人員還發現，在小鼠身上激活AMY1會引發其對觸摸和光線的敏感反應。

這聽起來就像是偏頭痛發作的“開啟”開關。魯索認為，研究人員可以趁此機會開發出一種作為“關閉”開關的藥物。

另一個有潛力的“開啟”開關候選者是PACAP。與CGRP一樣，它也是一種小型蛋白質和信號分子，出現在傳導偏頭痛疼痛信號的三叉神經中，并且在部分偏頭痛患者的發作期，其水平似乎有所升高。在嚙齒類動物中，PACAP會導致血管擴張、神經系統炎癥以及對觸摸和光線過度敏感。在半數以上的偏頭痛患者中，靜脈注射PACAP會引發新的、具有偏頭痛特征的反應。

但魯索說：“PACAP不僅僅是CGRP的模仿者。”它似乎在某種程度上有所不同。在小鼠實驗中，阻斷PACAP的抗體對緩解由CGRP引起的光敏感沒有顯著作用，反之亦然。這表明PACAP和CGRP可能通過兩條不同的途徑誘發偏頭痛，而有些人可能更容易受到其中一條途徑的影響。因此，PACAP阻滯劑也許可以幫助那些使用CGRP阻滯劑后病情依舊得不到緩解的偏頭痛患者。

臨床研究也表明，抗PACAP治療可能確實有效。2023年，丹麥制藥公司Lundbeck公布了一項試驗結果：237人接受了PACAP抗體治療，那些接受最高劑量治療的患者（相較于接受這項治療前）在治療后的四周內偏頭痛天數平均減少了6天，而接受安慰劑治療的患者僅減少了4天。

阿希納將許多有關“開啟”開關的線索結合起來，發現PACAP、CGRP和其他分子都是通過觸發cAMP導致血管細胞釋放鉀離子來發揮作用的。如果真是這樣，那么作用于cAMP或鉀離子通道的藥物或許可以作為偏頭痛發作的“開啟”或“關閉”開關。

阿希納用西洛他唑（一種用于治療腿部血液循環不良的血管擴張劑）驗證了這一假設。他通過研究發現，西洛他唑可促進cAMP的生成，導致大多數偏頭痛患者發病。

他還測試了另一種能夠降低血壓的血管擴張劑一左色滿卡林—它是一種鉀離子通道開啟劑。在該研究中，16名受試者都因此發病。

在阿希納看來，這些實驗表明，那些能在鉀離子釋放階段或之前阻斷偏頭痛發作通路的藥物也許會有益。盡管可能會有副作用，如血壓變化，但阿希納指出，有些鉀離子通道亞型可能僅限于大腦血管。靶向這些特定通道會更安全。

“我個人非常喜歡鉀離子通道這個研究方向，”魯索說，“我認為，如果我們能找到靶向離子通道，尤其是鉀離子通道的藥物，那將會讓我們收獲滿滿。”

對阿片類藥物充滿希望

魯索對一種新型阿片類藥物的研發工作也很看好。傳統的阿片類藥物，無論來自罌粟還是藥店，都作用于mu阿片受體。除了具有顯著的鎮痛作用外，它們通常還會產生副作用，包括便秘和瘙癢，以及欣快癥和成癮風險。

但普拉丹正在研究的另一類阿片受體—delta阿片受體—目前來看似乎不會引起欣快癥。當向動物提供靶向delta的阿片類藥物分子時，動物不會像對作用于mu受體的阿片類藥物（如嗎啡）那樣自我給藥，這表明前者帶來的欣快感更低，成癮的可能性也更小。

delta受體出現在與偏頭痛有關的神經系統部位，包括三叉神經節。普拉丹發現，在小鼠體內，作用于delta阿片受體的化合物似乎能緩解小鼠對觸摸過于敏感的反應，以及與偏頭痛先兆相關的大腦活動。

早期證據表明，這些受體在人體內可以被安全地靶向。受此鼓舞，兩家制藥公司—瑞典的PharmNovo和美國的Trevena——正在尋求替代性的阿片類藥物治療方案。偏頭痛是這類藥物的一種潛在用途。

總的來說，偏頭痛涉及多種觸發因素、多種發作類型、多種靶點，并且隨著時間的推移，潛在的治療方法也越來越多。

“我不認為存在對所有人都有效的藥物分子，”萊維說，“希望在10年、15年后，我們能夠知道，對于特定的人來說，是什么觸發了偏頭痛，以及如何靶向這一觸發因素。”