術(shù)前臨床參數(shù)對(duì)結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移根治性切除術(shù)后早期復(fù)發(fā)的預(yù)測(cè)價(jià)值

結(jié)直腸癌是全球范圍內(nèi)發(fā)病率第三的惡性腫瘤，也是癌癥死亡的第二大原因。肝臟是結(jié)直腸癌血行轉(zhuǎn)移最主要的靶器官，結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移（colorectalcancerlivermetastases，CRLM）是結(jié)直腸癌治療的難點(diǎn)，約有 50% 的結(jié)直腸癌最終會(huì)發(fā)生肝轉(zhuǎn)移[2-3]。肝轉(zhuǎn)移已成為結(jié)直腸癌患者最主要的死亡原因，也是影響結(jié)直腸癌患者預(yù)后的重要因素[24]。CRLM的治療方式包括手術(shù)、放化療、靶向及免疫治療等，但手術(shù)切除被認(rèn)為是最佳方法[5-7}。然而，部分CRLM患者根治性切除術(shù)后仍會(huì)出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)[。有文獻(xiàn)報(bào)道CRLM患者在手術(shù)后2年內(nèi)的復(fù)發(fā)率超過(guò) 50% ，5年復(fù)發(fā)率達(dá) 。據(jù)統(tǒng)計(jì)，CRLM術(shù)后復(fù)發(fā)患者的5年生存率僅為 。同時(shí)，根治性切除術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)越早，預(yù)后越差。與術(shù)后晚期復(fù)發(fā)相比，早期復(fù)發(fā)患者生存期明顯更短[11-12]。術(shù)后早期復(fù)發(fā)已成為CRLM患者生存的重要挑戰(zhàn)。

有研究表明，術(shù)前生物標(biāo)志物對(duì)腫瘤患者的預(yù)后具有良好的預(yù)測(cè)價(jià)值[13-15]。中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值（neutrophil to lymphocyte ratio，NLR）升高是胰腺癌術(shù)后早期復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素[，預(yù)后營(yíng)養(yǎng)指數(shù)（prognosticnutritional index，PNI）與肝癌早期復(fù)發(fā)有關(guān)[17-18]，系統(tǒng)免疫炎癥指數(shù)（systemic immune-inflammationindex，SII）和血清膽紅素水平影響胰腺癌的復(fù)發(fā)[19-20]。尋找對(duì)預(yù)后具有預(yù)測(cè)價(jià)值的生物標(biāo)志物對(duì)于患者的術(shù)后管理極其重要[21]。本研究擬對(duì)行根治性切除術(shù)的CRLM患者進(jìn)行分析和總結(jié)，基于術(shù)前臨床參數(shù)探究CRLM根治性切除術(shù)后早期復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素并構(gòu)建預(yù)測(cè)模型，為臨床中識(shí)別早期復(fù)發(fā)的高?；颊吆惋L(fēng)險(xiǎn)分層提供參考，以輔助醫(yī)生為患者制定個(gè)體化的隨訪計(jì)劃和治療方案。

1資料與方法

1.1 研究對(duì)象

本研究回顧性分析2012年1月至2023年6月于重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院接受根治性切除術(shù)的CRLM患者的臨床資料。納人標(biāo)準(zhǔn)： ① 結(jié)直腸原發(fā)腫瘤和肝轉(zhuǎn)移腫瘤均行根治性手術(shù)切除，包括同期切除和分期切除； ② 術(shù)后病理學(xué)檢查證實(shí)為CRLM，且距手術(shù)標(biāo)本切緣 1.0mm 內(nèi)無(wú)腫瘤細(xì)胞殘留（RO切除）； ③ 術(shù)前無(wú)肝外其他器官轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移； ④ 年齡18歲以上。排除標(biāo)準(zhǔn)：① 手術(shù)切除前接受介入治療、射頻消融等局部治療； ② 存在其他類型的惡性腫瘤、血液系統(tǒng)疾?。ㄘ氀猓?、免疫系統(tǒng)疾病、術(shù)前感染或高熱；③ 術(shù)前有輸血史、抗凝治療史、白蛋白輸注史；④ 術(shù)后30d內(nèi)死亡； ⑤ 臨床資料不完整。本研究經(jīng)重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院倫理委員會(huì)審批（批號(hào)：K2024-207-01），并豁免患者知情同意。

1.2 資料收集

通過(guò)查詢電子病歷系統(tǒng)獲取患者以下信息：

① 一般資料：年齡、性別、身高、體重等人口統(tǒng)計(jì)學(xué)特征； ② 根治性切除術(shù)前距離手術(shù)日期最近一次的血液學(xué)檢查結(jié)果（最長(zhǎng)不超過(guò)手術(shù)前2周）：中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)、血清白蛋白、球蛋白、纖維蛋白原、總膽紅素、堿性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（alanineamino-transferase，ALT）、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（aspartatetransferase，AST）、癌胚抗原（carcinoembryonicantigen，CEA）、糖類抗原19-9（carbohydrateantigen19-9，CA19-9）、乙型肝炎病毒（hepatitisBvirus，HBV）抗原抗體檢測(cè)結(jié)果； ③ 術(shù)前超聲、增強(qiáng)CT、增強(qiáng)MRI等影像學(xué)檢查結(jié)果：腫瘤分布、肝轉(zhuǎn)移瘤個(gè)數(shù)、肝轉(zhuǎn)移瘤最大直徑（cm）； ④ 術(shù)后病理學(xué)檢查結(jié)果：病理類型、腫瘤分化程度、是否存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移； ⑤ 術(shù)后輔助治療情況。

1.3 臨床參數(shù)計(jì)算

根據(jù)患者臨床資料計(jì)算下列指標(biāo)：身體質(zhì)量指數(shù)（bodymass index，BMI） Σ=Σ 體重/身高2kg/m2； 中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù) × 血小板計(jì)數(shù)/淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)；血小板計(jì)數(shù)與淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)比值（platelet to lymphocyte ratio，PLR）；纖維蛋白原與白蛋白比值（fibrinogento albumin ratio，F(xiàn)AR）； 白蛋白 +5x 淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)；白蛋白與堿性磷酸酶比值（albumintoalkalinephosphataseratio，AAPR）；白蛋白與球蛋白比值（albumintoglobulinratio，AGR）；白蛋白-膽紅素（albumin-bilirubin，ALBI）評(píng)分 lg[總膽紅素 白蛋白（ ）

1.4 術(shù)后隨訪

通過(guò)電話和查詢門診復(fù)查資料的方式進(jìn)行隨訪，患者術(shù)后前2年內(nèi)每3個(gè)月于門診復(fù)查一次，3＼～5年內(nèi)每6個(gè)月復(fù)查一次，5年后每年復(fù)查一次，門診復(fù)查內(nèi)容包括病史詢問(wèn)、體格檢查、血清學(xué)腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)、肝臟超聲檢查或胸腹部CT檢查，必要時(shí)行肝臟增強(qiáng)MRI和盆腔增強(qiáng)CT檢查。根據(jù)既往研究[23-25]，CRLM根治性切除術(shù)后早期復(fù)發(fā)定義為：術(shù)后復(fù)查過(guò)程中，通過(guò)影像學(xué)檢查和（或）實(shí)驗(yàn)室檢查證實(shí)手術(shù)區(qū)域存在新發(fā)腫瘤或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，自腫瘤根治性切除手術(shù)后第1日起至確診復(fù)發(fā)的時(shí)間 ？12 個(gè)月。總生存期（overallsurvival，OS）定義為從根治性手術(shù)切除至死亡或最后一次隨訪的時(shí)間間隔。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用X-tile、SPSS26.0和R4.1.2軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。使用X-tile軟件計(jì)算各臨床參數(shù)的最佳截?cái)嘀?，其工作原理是將臨床參數(shù)數(shù)據(jù)集中的每一個(gè)值作為潛在截?cái)帱c(diǎn)，計(jì)算以該截?cái)帱c(diǎn)為界限分組的兩組間Log-rank檢驗(yàn)的 P 值，兩組間差異最大且 P 值 lt;0.05 的截?cái)帱c(diǎn)即為該臨床參數(shù)的最佳截?cái)嘀?。使用隨機(jī)數(shù)字表法按照 7：3 比例將研究對(duì)象隨機(jī)分為訓(xùn)練組和驗(yàn)證組。正態(tài)分布的計(jì)量資料以均值和標(biāo)準(zhǔn)差（ ）表示，組間比較使用 t 檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)和四分位間距 （IQR）]表示，組間比較使用Mann-Whitne U 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和百分比（n， % ）表示，組間比較使用卡方檢驗(yàn)或Fisher確切概率法。繪制早期與非早期復(fù)發(fā)組Kaplan-Meier生存曲線，使用Log-rank檢驗(yàn)比較兩組間OS差異。使用單因素Logistic回歸方法分析影響早期復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素，同時(shí)為避免變量之間多重共線性和預(yù)測(cè)模型的過(guò)擬合，使用Lasso回歸篩選變量[2，通過(guò)逐步增加懲罰系數(shù) λ 排除無(wú)意義變量（ λ 通過(guò)10倍交叉驗(yàn)證確定）[2]。將篩選出的變量納入多因素Logistic回歸分析，最終得到影響早期復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素并以此構(gòu)建列線圖預(yù)測(cè)模型。使用受試者工作特征曲線的曲線下面積（areaunder curve，AUC）評(píng)估模型的區(qū)分度，繪制校準(zhǔn)曲線評(píng)估模型校準(zhǔn)度，通過(guò)決策曲線分析（decisioncurve analysis，DCA）評(píng)估臨床適用性。其中，DCA是一種評(píng)估預(yù)測(cè)模型在實(shí)際臨床決策中應(yīng)用價(jià)值的方法，通過(guò)比較不同決策方案在特定閾值范圍內(nèi)的凈收益（即考慮假陽(yáng)性和假陰性結(jié)果帶來(lái)的益處和損失后的凈效果）評(píng)估預(yù)測(cè)模型在臨床實(shí)踐中的應(yīng)用價(jià)值。 Plt;0.05 為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

共納人242例患者（訓(xùn)練組169例、驗(yàn)證組73例），其中男性155例（ 64.0% ），女性87例（ 36.0% ），60歲及以上者131例（ 54.1% ）。共101例（ 41.7% ）患者出現(xiàn)術(shù)后早期復(fù)發(fā)，其中訓(xùn)練組術(shù)后早期復(fù)發(fā)者74例（ 43.8% ）、非早期復(fù)發(fā)者95例（ 56.2% ）；驗(yàn)證組術(shù)后早期復(fù)發(fā)者27例（ 37.0% ）、非早期復(fù)發(fā)者46例（ 63.0% ）。

根據(jù)X-tile軟件的計(jì)算結(jié)果，PLR、SII、FAR、PNI、AAPR、AGR、AST、ALT、ALP、CEA、CA19-9、肝轉(zhuǎn)移瘤最大直徑的最佳截?cái)嘀狄来螢?45.4、470.1、0.1、43.5、0.4、1.3、21、37、121、5.8、20.7、2.5。根據(jù)ALBI評(píng)分分為1級(jí)（評(píng)分 ？-2.60 ）、2級(jí)（ -2.60lt; 評(píng)分 ？-1.39 ）、3級(jí)（評(píng)分 gt;-1.39 ）。除驗(yàn)證組患者HBV感染比例偏高外，訓(xùn)練組與驗(yàn)證組的基線特征差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表1）。繪制Kaplan-Meier生存曲線，發(fā)現(xiàn)早期復(fù)發(fā)組患者OS顯著短于非早期復(fù)發(fā)組患者[HR ！ 95% CI（3.900，8.626）， （圖1）。

2.2CRLM患者根治性切除術(shù)后早期復(fù)發(fā)的影響因素分析

在訓(xùn)練組中，單因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，PLR、SI、FAR、PNI、AAPR、AGR、ALBI分級(jí)、AST、ALT、CEA、CA19-9、肝轉(zhuǎn)移瘤分布情況是CRLM患者術(shù)后早期復(fù)發(fā)的影響因素（表2）。在單因素分析結(jié)果基礎(chǔ)上經(jīng)Lasso回歸分析篩選出8個(gè)變量，分別為

PLR、SII、PNI、AGR、AST、ALT、CEA、肝轉(zhuǎn)移瘤分布情況（圖2）。將上述8個(gè)變量納入多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示 SII？470.1OR=2.96， 95%CI （1.14，7.67）， 、 ， 95%CI （1.41，24.84）， 、lt;1.3=7.62＼$ ， 95% CI（2.78，20.90）， 、 CEA？5.8ng/mLOR=2.9395%CI （1.09，7.86）， ，肝轉(zhuǎn)移瘤雙葉分布 ， 95%CI （1.40，9.57）， 是CRLM根治性切除術(shù)后早期復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素（表2）。計(jì)算SII、PNI、AGR、CEA、肝轉(zhuǎn)移瘤分布情況的AUC值，分別為 0.694，0.695，0.751， 0.598、0.609，表明上述5個(gè)變量具有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值。

2.3 列線圖構(gòu)建

以術(shù)前SII、PNI、AGR、CEA、肝轉(zhuǎn)移瘤分布情況為預(yù)測(cè)因素構(gòu)建CRLM患者根治性切除術(shù)后早期復(fù)發(fā)的列線圖預(yù)測(cè)模型（圖3）。使用列線圖計(jì)算各項(xiàng)指標(biāo)的分?jǐn)?shù)之和，總分越高，對(duì)應(yīng)的早期復(fù)發(fā)概率越大。

2.4 列線圖評(píng)估與驗(yàn)證

繪制該列線圖模型在訓(xùn)練組和驗(yàn)證組的ROC曲線，訓(xùn)練組AUC值為0.884，驗(yàn)證組為0.869，反映該模型可有效區(qū)分早期復(fù)發(fā)患者。訓(xùn)練組和驗(yàn)證組中預(yù)測(cè)模型的校準(zhǔn)曲線均與理想曲線基本貼近，說(shuō)明該模型預(yù)測(cè)概率與實(shí)際概率之間具有良好的一致性（圖4）。DCA顯示預(yù)測(cè)模型在訓(xùn)練組和驗(yàn)證組中高于“全部干預(yù)”線和“無(wú)干預(yù)”線，反映使用該模型可使患者獲得臨床凈收益（圖5）。

Figure3.Nomogram predicting the probability of early recurrence in CRLM patients注：SII.系統(tǒng)免疫炎癥指數(shù)；PNI.預(yù)后營(yíng)養(yǎng)指數(shù)；AGR.白蛋白與球蛋白比值；CEA.癌胚抗原。

3 討論

盡管手術(shù)切除CRLM在技術(shù)上已經(jīng)成熟，但術(shù)后早期復(fù)發(fā)仍然是影響患者長(zhǎng)期生存和生活質(zhì)量的一個(gè)重要挑戰(zhàn)。本研究基于術(shù)前臨床參數(shù)，通過(guò)Logistic和Lasso回歸分析發(fā)現(xiàn)術(shù)前SII、PNI、AGR、CEA、肝轉(zhuǎn)移瘤分布情況是CRLM患者根治性切除術(shù)后早期復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

有研究發(fā)現(xiàn)，機(jī)體的免疫功能受損、全身慢性炎癥反應(yīng)和營(yíng)養(yǎng)不良狀況影響腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和預(yù)后[28-29]。基于術(shù)前血液學(xué)指標(biāo)的免疫、炎癥、營(yíng)養(yǎng)相關(guān)生物標(biāo)志物在許多類型的腫瘤中均具有預(yù)測(cè)價(jià)值[30-31]。SII由中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)和血小板計(jì)數(shù)計(jì)算而來(lái)，綜合反映了機(jī)體在手術(shù)前的免疫功能和炎癥狀況。有研究指出，中性粒細(xì)胞在腫瘤的發(fā)生和轉(zhuǎn)移中起重要作用[32-33]，其數(shù)量的增加可上調(diào)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的水平，促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)[34。活化的中性粒細(xì)胞釋放的DNA-組蛋白復(fù)合物和蛋白質(zhì)組成的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)形成中性粒細(xì)胞胞外陷阱，可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移[35]。既往有研究報(bào)道，血小板增多癥常見(jiàn)于轉(zhuǎn)移性腫瘤患者群體中，可能是由于血小板促進(jìn)循環(huán)腫瘤細(xì)胞的生成并保護(hù)其免受免疫系統(tǒng)攻擊。已有研究表明，血小板可通過(guò)抑制T淋巴細(xì)胞對(duì)腫瘤的反應(yīng)而抑制機(jī)體的免疫功能[]。血小板不僅支持腫瘤細(xì)胞黏附到微血管內(nèi)皮上，還可以聚集在循環(huán)中的腫瘤細(xì)胞周圍形成防御屏障，使腫瘤細(xì)胞逃避宿主的免疫監(jiān)視[2]。有研究發(fā)現(xiàn)淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)的下降與癌癥患者較差的生存率相關(guān)，這可能與淋巴細(xì)胞能分泌穿孔素攻擊腫瘤細(xì)胞進(jìn)行腫瘤免疫有關(guān)[38.34]。白蛋白是肝臟合成的重要蛋白質(zhì)之一，也是反映肝功能的指標(biāo)之一，白蛋白水平下降可能提示肝功能不全，這與結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的預(yù)后不良相關(guān)[39。白蛋白是反映機(jī)體營(yíng)養(yǎng)狀況的指標(biāo)之一，低白蛋白血癥提示患者較差的全身營(yíng)養(yǎng)狀況，與腫瘤患者較差的預(yù)后相關(guān)[4。血清中球蛋白水平升高可能反映機(jī)體處于慢性炎癥狀態(tài)[41]，進(jìn)一步證明了慢性炎癥與腫瘤預(yù)后不良相關(guān)。因此，低PNI和低AGR通常提示患者抗腫瘤免疫抑制、慢性炎癥狀態(tài)和營(yíng)養(yǎng)不良，是CRLM患者術(shù)后早期復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素。CEA是CRLM特異性的腫瘤標(biāo)志物，高CEA水平通常提示腫瘤惡性程度較高[42-43]。肝轉(zhuǎn)移腫瘤雙葉分布不僅代表著更惡劣的腫瘤生物學(xué)行為，而且增加了腫瘤隱性肝內(nèi)擴(kuò)散的可能，影響治療效果，為術(shù)后早期復(fù)發(fā)埋下了隱患[43]。同時(shí)，在腫瘤雙葉轉(zhuǎn)移的肝臟中，為了達(dá)到根治性切除的自的可能會(huì)進(jìn)行更加廣泛的肝臟切除，這增加了術(shù)后肝功能不全、低白蛋白血癥和營(yíng)養(yǎng)不良的風(fēng)險(xiǎn)，影響患者預(yù)后。

本研究基于以上獨(dú)立危險(xiǎn)因素構(gòu)建列線圖預(yù)測(cè)模型，在訓(xùn)練組和驗(yàn)證組中均體現(xiàn)出了良好的準(zhǔn)確度、一致性和較高的臨床應(yīng)用價(jià)值。既往有研究提出CRLM術(shù)后早期復(fù)發(fā)的預(yù)測(cè)模型，但存在樣本量較少、納入變量較少、不能排除模型過(guò)擬合、臨床適用性不強(qiáng)等問(wèn)題[44-45]。本研究納入的樣本量較多，并通過(guò)Lasso回歸分析減少變量的多重共線性和預(yù)測(cè)模型的過(guò)擬合。同時(shí)，本預(yù)測(cè)模型納入的影響因素均可從術(shù)前常規(guī)檢查中獲得，臨床適用性強(qiáng)。值得注意的是，本研究納入的術(shù)前危險(xiǎn)因素SII、PNI和AGR側(cè)重于患者術(shù)前整體機(jī)能情況，CEA側(cè)重于腫瘤學(xué)特性，肝轉(zhuǎn)移瘤分布情況側(cè)重于轉(zhuǎn)移瘤屬性，通過(guò)納入來(lái)自不同領(lǐng)域的術(shù)前臨床參數(shù)構(gòu)建列線圖模型，可更加全面地預(yù)測(cè)患者術(shù)后早期復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，為CRLM根治性切除術(shù)后的患者風(fēng)險(xiǎn)分層和個(gè)體化腫瘤綜合治療提供依據(jù)。列線圖模型評(píng)分較高的CRLM患者術(shù)后早期復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)更高，應(yīng)接受更加嚴(yán)密的隨訪監(jiān)測(cè)和術(shù)后管理，更謹(jǐn)慎地預(yù)防術(shù)后早期復(fù)發(fā)，以實(shí)現(xiàn)更好的預(yù)后和更長(zhǎng)的生存期。

本研究存在一些不足。本研究為單中心研究，缺乏外部驗(yàn)證，盡管收集了較多的術(shù)前指標(biāo)，但不能排除可能遺漏影響研究結(jié)果的術(shù)前指標(biāo)和參數(shù)。此外，本研究為回顧性研究，可能存在選擇偏倚，且所分析的血液學(xué)相關(guān)變量均來(lái)自根治性切除術(shù)前距離手術(shù)日期最近一次的血液學(xué)檢查結(jié)果，不可避免地存在術(shù)前血液學(xué)檢查時(shí)間不統(tǒng)一的情況，未來(lái)研究團(tuán)隊(duì)計(jì)劃開展前瞻性研究并選取術(shù)前統(tǒng)一時(shí)間的血液學(xué)檢查結(jié)果，以消除不同的術(shù)前血液學(xué)檢查時(shí)間對(duì)研究結(jié)果可能造成的影響。

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收稿日期：2024年09月26日修回日期：2025年01月12日本文編輯：桂裕亮 曹越