PD-1抑制劑聯(lián)合新輔助化療治療老年三陰性乳腺癌的臨床效果

摘要：目的 探討程序性死亡受體1（PD-1）抑制劑聯(lián)合新輔助化療治療老年三陰性乳腺癌（TNBC）的臨床效果。方法 回顧性分析2022年1月～2023年12月醫(yī)院收治的300例老年TNBC患者臨床資料，依據(jù)治療方案不同分為對照組和觀察組各150例。對照組予以新輔助化療，觀察組予以PD-1抑制劑聯(lián)合新輔助化療，比較兩組治療效果及免疫細胞亞群。結果 觀察組客觀緩解率、疾病控制率均高于對照組

（P＜0.05）；觀察組治療后CD4+CD25+T、CD4+OX40+T水平均低于對照組（P＜0.05）。結論 新輔助化療聯(lián)合PD-1抑制劑治療老年TNBC可有效提高治療效果，調節(jié)免疫細胞亞群，延緩腫瘤進展。

關鍵詞：三陰性乳腺癌；程序性死亡受體1抑制劑；新輔助化療；腫瘤標志物；不良反應

三陰性乳腺癌（TNBC）是乳腺癌的一種特殊亞型，主要是指組織病理檢查結果顯示孕激素受體（PR）、雌激素受體（ER）及表皮生長因子受體-2（Her-2）均為陰性，發(fā)病率占全部乳腺癌的10%～20%[1～2]。TNBC表現(xiàn)出強烈的侵略性與擴散性，且復發(fā)風險高，內分泌治療、靶向免疫治療效果欠佳，且老年TNBC患者治療方案的制定需全面考慮藥物耐受性、手術時機等方面。

新輔助化療目前在臨床中應用廣泛，并取得良好的治療效果。《三陰性乳腺癌新輔助鉑類應用專家共識（2023版）》指出，TNBC與BRCA1/2基因突變密切相關，約5%～10%乳腺癌患者有此突變，遺傳性乳腺癌中約45%涉及BRCA1/2，70%～90%的BRCA1/2突變患者為TNBC，BRCA1/2基因在DNA損傷修復中至關重要，其突變導致腫瘤細胞DNA修復障礙，使患者對鉑類化療藥物敏感[3]。同時，越來越多的研究發(fā)現(xiàn)程序性死亡受體1（PD-1）抑制劑在抗癌治療領域具有優(yōu)勢，其通過阻斷PD-1和PD-L1結合介導的免疫抑制發(fā)揮T細胞抗腫瘤效應，在目前研究報道中尚未發(fā)現(xiàn)存在嚴重不良反應[4]。鑒于此，本研究旨在探討PD-1抑制劑聯(lián)合新輔助化療治療老年TNBC的應用效果。

1資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2022年1月～2023年12月醫(yī)院收治的300例老年TNBC患者臨床資料，依據(jù)治療方案不同分為對照組和觀察組各150例，均為女性。對照組年齡60～87歲，平均年齡（71.62±5.33）歲；腫瘤直徑5～12 mm，平均直徑（8.76±2.46） mm。觀察組年齡60～85歲，平均年齡（71.43±5.68）歲；腫瘤直徑5～11 mm，平均直徑（8.63±2.41） mm。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

納入標準：符合相關臨床診斷標準[5]，經(jīng)活檢確診為三陰性乳腺癌；年齡≥60歲；預計生存期≥3個月。排除標準：伴有重大臟器功能障礙；無乳腺手術史；出現(xiàn)遠處轉移。

1.2 方法

1.2.1 對照組接受新輔助化療

注射用白蛋白結合型紫杉醇125 mg/m2，于治療周期第1、8天給藥，每21 d治療1次，連續(xù)治療4周期；注射用順鉑50 mg/m2+0.9%氯化鈉溶液1000 mL，分3 d靜脈滴注，每21 d治療1次，連續(xù)用藥4個周期。

1.2.2 觀察組接受PD-1抑制劑聯(lián)合新輔助化療

新輔助化療方案與對照組一致；注射用卡瑞利珠單抗靜脈注射，200 mg/次，每隔3周用藥1次，連續(xù)給藥12周。

兩組患者均于新輔助化療結束1周后開展乳腺癌改良根治術，術后依據(jù)原方案繼續(xù)治療4個周期。

1.3 觀察指標

（1）比較兩組治療效果：參照實體瘤臨床療效評價標準（RECIST）1.1版[6]評估。完全緩解（CR），靶病灶消失，病理性淋巴結短直徑＜10 mm；部分緩解（PR），靶病灶直徑降低≥70%；疾病進展（PD），靶病灶直徑增加≥20%，出現(xiàn)新病灶≥1個；疾病穩(wěn)定（SD），病灶增加未達到PD，減少程度未達到RP。客觀緩解=CR+PR；疾病控制率=CR+PR+SD。

（2）比較兩組免疫細胞亞群：治療前后抽取患者晨起外周靜脈血5 mL，置入肝素抗凝管中送檢，使用流式細胞儀檢測CD4+CD25+T細胞、CD4+OX40+T細胞水平。

1.4 統(tǒng)計學分析

數(shù)據(jù)處理采用SPSS22.0統(tǒng)計學軟件，計量資料以（±s）表示，采用t檢驗，計數(shù)資料用比率表示，采用χ2檢驗，P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。

2結果

2.1 兩組治療效果比較

觀察組客觀緩解率、疾病控制率均高于對照組，兩組比較，差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表1。

2.2 兩組免疫細胞亞群比較

兩組治療前CD4+CD25+T、CD4+OX40+T水平比較，差異無統(tǒng)計學意義；觀察組治療后CD4+CD25+T、CD4+OX40+T水平均低于對照組，差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表2。

3討論

三陰性乳腺癌不表達ER、PR和Her-2，對內分泌療法和針對Her-2的靶向療法都不敏感。這種乳腺癌表現(xiàn)出高度的異質性、侵略性、易轉移、復發(fā)率高以及預后不良等特征[7～8]。對于早期TNBC患者，手術切除為首選治療方法。鑒于TNBC的高度異質性和侵襲性，部分患者術后2～3年內仍面臨復發(fā)風險，復發(fā)轉移患者5年生存率僅為20%[9～10]。因此，亟需制定新的治療策略和目標來應對這一挑戰(zhàn)。

本研究結果顯示，觀察組客觀緩解率、疾病控制率均高于對照組；兩組治療前CD4+CD25+T、CD4+OX40+T水平比較，差異無統(tǒng)計學意義；觀察組治療后CD4+CD25+T、CD4+OX40+T水平均低于對照組（P＜0.05）。TP化療是三陰性乳腺癌新輔助化療的常見方案，其獨特之處在于結合運用了白蛋白結合型紫杉醇和順鉑，這兩種藥物在抑制腫瘤細胞增殖方面呈現(xiàn)出協(xié)同效應[11～12]。紫杉醇結合白蛋白后作用于微管β位點，促使微管聚集形成束狀或團塊狀結構并維持其穩(wěn)定性，進而擾亂腫瘤細胞分裂過程；同時，順鉑與DNA堿基相結合，影響其模板鏈作用，阻礙DNA復制，抑制腫瘤細胞分裂[13～14]。通過單獨使用或與其他治療方法聯(lián)合應用，免疫檢查點抑制劑（ICIs）可以中斷免疫抑制信號的傳遞，重新激活T細胞對腫瘤的免疫反應，從而恢復腫瘤微環(huán)境中的免疫活性，實現(xiàn)抗腫瘤效果[15～16]。卡瑞利珠單抗屬于PD-1抑制劑類別，其作用機制是阻斷PD-1與其配體的結合，從而恢復T細胞活性，使T細胞重新具備攻擊腫瘤細胞的能力[17～18]。這些細胞在藥物的作用下數(shù)量增多，功能增強，能夠更有效地釋放效應分子顆粒酶B[19～20]。顆粒酶B為重要的細胞毒性分子，能夠啟動Caspase級聯(lián)反應，以直接或間接的方式促進腫瘤細胞凋亡。凋亡是一種程序化的細胞死亡方式，對控制腫瘤生長和擴散具有重要意義。此外，卡瑞利珠單抗和順鉑聯(lián)合使用還能干擾腫瘤細胞的有絲分裂過程，通過靶向作用于α微管蛋白分解機制進一步增強對腫瘤細胞毒性作用，從而抑制腫瘤生長和擴散[21～22]。

綜上所述，新輔助化療聯(lián)合PD-1抑制劑治療老年TNBC可有效提高治療效果，調節(jié)免疫細胞亞群，延緩腫瘤進展。

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