基于三焦理論和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激論述動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)病機(jī)制及中醫(yī)治療的研究進(jìn)展

[摘要]"動(dòng)脈粥樣硬化的基本特征是脂質(zhì)不斷沉積，最終形成狀如粥樣斑塊，可引起血管腔狹窄。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激是一種細(xì)胞自適性保護(hù)機(jī)制。中醫(yī)認(rèn)為“三焦壅塞不通，痰瘀阻滯血脈”是動(dòng)脈粥樣硬化的關(guān)鍵病機(jī)。研究發(fā)現(xiàn)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激可通過(guò)調(diào)控炎癥反應(yīng)參與動(dòng)脈粥樣硬化的形成與發(fā)展。本文基于三焦理論和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，闡述動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)病機(jī)制及中醫(yī)治療的研究進(jìn)展。

[關(guān)鍵詞]"動(dòng)脈粥樣硬化；三焦理論；內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激；中醫(yī)

[中圖分類(lèi)號(hào)]"R543.5""""""[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]"A""""""[DOI]"10.3969/j.issn.1673-9701.2025.11.024

動(dòng)脈粥樣硬化是心腦血管疾病的病理學(xué)基礎(chǔ)，與其相關(guān)的疾病包括缺血性心臟病和外周動(dòng)脈疾病等[1-2]。全球范圍內(nèi)，動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)疾病的發(fā)病率呈上升趨勢(shì)[3]。動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生主要由大動(dòng)脈脂質(zhì)積聚引起[4]。研究發(fā)現(xiàn)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激在動(dòng)脈斑塊易損性進(jìn)展和冠狀動(dòng)脈粥樣硬化急性并發(fā)癥中發(fā)揮作用[5]。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激在動(dòng)脈粥樣硬化病變中長(zhǎng)期激活細(xì)胞，可導(dǎo)致促動(dòng)脈粥樣硬化因子在晚期動(dòng)脈粥樣硬化病變中表達(dá)[6]。調(diào)節(jié)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激可緩解動(dòng)脈粥樣硬化病變和斑塊脆弱性，是防治動(dòng)脈粥樣硬化的關(guān)鍵靶點(diǎn)。中醫(yī)認(rèn)為動(dòng)脈粥樣硬化屬于“心悸”“脈痹”等范疇。“三焦壅塞不通，痰瘀阻滯血脈”是其關(guān)鍵病機(jī)。三焦為水道，主通行元?dú)狻⑹柰ㄋ馈Ｈ观杖煌ǎ瑒t水道升降失司，運(yùn)行不暢，陰邪積聚，易化生痰濕瘀濁等邪，進(jìn)而阻滯氣機(jī)，久之阻滯血脈，最終導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生。三焦與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)在結(jié)構(gòu)和生理功能上存在高度相關(guān)性。本文基于三焦理論和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，論述動(dòng)脈粥樣硬化的病理機(jī)制，以期為動(dòng)脈粥樣硬化的治療提供新視角。

1""三焦的形態(tài)與功能

三焦是臟象學(xué)說(shuō)中的六腑之一，又被稱(chēng)作“孤腑”，其理論源自《黃帝內(nèi)經(jīng)》。三焦是一個(gè)有形臟器，其實(shí)質(zhì)是機(jī)體內(nèi)遍布于胸腔和腹腔的一大網(wǎng)膜，所有臟腑均分居于其上、中、下三個(gè)地帶，并受三焦的包裹與保衛(wèi)[7]。陳潮祖所構(gòu)建的“膜腠三焦”理論體系認(rèn)為，三焦由膜與腠構(gòu)成，拓展三焦性質(zhì)結(jié)構(gòu)；從形質(zhì)的角度強(qiáng)調(diào)，三焦的作用包括聯(lián)絡(luò)五臟六腑、溝通肢體百骸[8]。在功能上，三焦主通行元?dú)狻⑹柰ㄋ馈⑦\(yùn)行水谷。正如《素問(wèn)·靈蘭秘典論》中記載“三焦者，決瀆之官，水道出焉”。姚荷生等[9]認(rèn)為三焦的功能主要是行水，在其上、中、下的不同過(guò)程中，三焦可產(chǎn)生“上焦如霧、中焦如漚、下焦如瀆”的不同生理現(xiàn)象。后世多認(rèn)為上焦包含心肺，中焦包含脾胃，下焦包含腎、膀胱等臟腑。這種觀點(diǎn)將臟腑三焦等同于部位三焦，脫離《黃帝內(nèi)經(jīng)》與《難經(jīng)》的本意。故本文所論述之三焦不屬于此類(lèi)范疇。

2""“三焦壅塞不通，痰瘀阻滯血脈”是動(dòng)脈粥樣硬化的關(guān)鍵病機(jī)

本文認(rèn)為，動(dòng)脈粥樣硬化的關(guān)鍵病機(jī)是“三焦壅塞不通，痰瘀阻滯血脈”。三焦主疏通水道，若三焦壅塞不通，水液代謝障礙，則易聚濕生痰。三焦主通行元?dú)猓羧共粫常瑲庋\(yùn)行受阻，則易生成瘀血等病理產(chǎn)物。三焦壅塞不通，痰瘀阻滯血脈，血脈瘀滯，則機(jī)體易變生他病，進(jìn)展為動(dòng)脈粥樣硬化。韓景獻(xiàn)[10]認(rèn)為三焦與心包絡(luò)相表里，其將陽(yáng)氣散布于心包絡(luò)，三焦氣盛則心包絡(luò)氣盛，反之則心包絡(luò)氣弱。心包絡(luò)得以代替心的功能而下令于三焦，并上呈于心。通過(guò)三焦與五臟六腑相連的這一生理基礎(chǔ)輔助心達(dá)到“君主之官，五臟六腑之大主”的作用。姚荷生等[9]認(rèn)為三焦為腎之火腑，主宣通氣、血、津液，其病變與水飲泛濫有關(guān)，亦不失氣郁、血瘀之病機(jī)。上焦病變多來(lái)自心肺，初期胸中之氣為寒飲、痰濁所郁遏，心肺功能異常，則血行不暢，為動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展提供條件；中焦病變較多來(lái)自脾胃，因中氣不能運(yùn)化水濕，痰濕內(nèi)生，致使脂質(zhì)代謝紊亂，堆積于血管內(nèi)，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的形成；下焦病變往往來(lái)自肝腎，病變上瘀血較多，進(jìn)而影響血液運(yùn)行，與動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展有關(guān)。總之，三焦壅塞不通，影響氣血津液運(yùn)行，致使痰瘀阻滯血脈，易促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展。

3""動(dòng)脈粥樣硬化與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激聯(lián)系緊密

3.1""動(dòng)脈粥樣硬化的重要發(fā)病機(jī)制與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激有關(guān)

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)是最大的細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞器，用于維持蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)[11-12]。當(dāng)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中錯(cuò)誤折疊和未折疊的蛋白質(zhì)發(fā)生堆積進(jìn)而導(dǎo)致蛋白穩(wěn)態(tài)被破壞時(shí)，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激被激活，啟動(dòng)未折疊蛋白反應(yīng)（unfolded"protein"reaction，UPR）的適應(yīng)性反應(yīng)。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激激活所有UPR信號(hào)通路，包括保護(hù)性和促細(xì)胞凋亡通路。如果蛋白質(zhì)水平在穩(wěn)態(tài)恢復(fù)之前增加，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激將延長(zhǎng)，應(yīng)激細(xì)胞將發(fā)生凋亡[13]。如動(dòng)脈閉塞或低血壓導(dǎo)致血流量減少時(shí)，可使組織發(fā)生缺氧和低血糖，這兩種情況可進(jìn)一步快速誘發(fā)蛋白質(zhì)錯(cuò)誤折疊和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激。當(dāng)血流恢復(fù)時(shí)，受影響組織的再灌注則可導(dǎo)致氧化應(yīng)激及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)氧化還原狀態(tài)的改變，從而破壞蛋白質(zhì)二硫鍵的形成，并導(dǎo)致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)蛋白錯(cuò)誤折疊[14]。

早期動(dòng)脈粥樣硬化病變始于脂質(zhì)浸潤(rùn)，鈣化是動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成的最后階段，可涉及多種動(dòng)脈[15-16]。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激誘導(dǎo)的內(nèi)膜細(xì)胞凋亡在動(dòng)脈粥樣硬化斑塊進(jìn)展中起重要作用[17]。高膽固醇、氧化應(yīng)激等可觸發(fā)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激誘導(dǎo)的與動(dòng)脈粥樣硬化斑塊相關(guān)巨噬細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，加重動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展[18]。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激與心血管疾病高度相關(guān)，長(zhǎng)期內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激可導(dǎo)致細(xì)胞缺陷、心血管功能紊亂。緩解內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激已被視作治療動(dòng)脈粥樣硬化、心力衰竭等心血管疾病的潛在靶點(diǎn)[19]。

3.2""通過(guò)調(diào)控內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激防治動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展

UPR的3個(gè)主要分支為蛋白激酶R樣內(nèi)質(zhì)網(wǎng)激酶（protein"kinase"R-like"endoplasmic"reticulum"kinase，PERK）/真核起始因子2α（eukaryotic"initiation"factor"2α，eIF2α）、激活轉(zhuǎn)錄因子6和肌醇需要酶1型。通過(guò)靶向抑制UPR的3個(gè)分支可減輕內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，發(fā)揮對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化的保護(hù)作用。作為一種NAD+依賴(lài)性脫乙酰酶sirtuin"1，其通過(guò)減弱UPR分支PERK/eIF2α通路的激活作用保護(hù)心肌細(xì)胞免受內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡[20]。Jia等[5]研究發(fā)現(xiàn)阿托伐他汀的抗氧化和抗炎功能與其降脂作用無(wú)關(guān)，其是通過(guò)抑制高同型半胱氨酸血癥小鼠的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激減輕動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的不穩(wěn)定性。

4""三焦與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的關(guān)系

三焦具有疏通水道、通行元?dú)狻⑦\(yùn)行水谷的生理功能，關(guān)系到飲食水谷的受納、消化、吸收等全部氣化過(guò)程。結(jié)合古現(xiàn)代文獻(xiàn)理論，本文所概述的三焦基于《黃帝內(nèi)經(jīng)》中“有名有形之體”，是機(jī)體內(nèi)遍布胸腔、腹腔的一大網(wǎng)膜（由不同膜構(gòu)成的空間結(jié)構(gòu)單元，主司氣化），是調(diào)氣機(jī)、行水液、傳水谷之通道[21]。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)是一種重要的膜細(xì)胞器，具有特征性的管狀結(jié)構(gòu)，具有蛋白質(zhì)合成、折疊等多種細(xì)胞功能[22-23]。Benias等[24]描述為既往從未被發(fā)現(xiàn)、廣泛存在于組織內(nèi)部和組織之間的宏觀的、充滿液體的空間，能反映細(xì)胞間隙空間的延伸，與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)相似。綜上，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的結(jié)構(gòu)單元與三焦類(lèi)似：二者都是具有膜通道的空隙結(jié)構(gòu)，且在生理功能上聯(lián)系緊密。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)可在調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝和蛋白質(zhì)合成中發(fā)揮重要作用[25]。因此，基于三焦理論調(diào)控內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激論治動(dòng)脈粥樣硬化有科學(xué)依據(jù)。

5""基于三焦理論調(diào)控內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激防治動(dòng)脈粥樣硬化

5.1""單味中藥成分

中醫(yī)古籍中并未見(jiàn)動(dòng)脈粥樣硬化的記載，但根據(jù)其臨床表現(xiàn)，可將其歸屬為“脈痹”“中風(fēng)”等范疇[26]。動(dòng)脈粥樣硬化病因病機(jī)較為復(fù)雜。

筆者認(rèn)為“三焦壅塞不通，痰瘀阻滯血脈”是動(dòng)脈粥樣硬化的關(guān)鍵病機(jī)。三焦通利，則氣機(jī)調(diào)和、水道通暢，痰濁、瘀血、水飲等病理因素?zé)o處生成，機(jī)體處于氣血津液正常敷布的狀態(tài)，不易變生他病。因此疏通三焦、化瘀祛濁是治療動(dòng)脈粥樣硬化的重要方法。伍炳彩及伍建光擅長(zhǎng)治療動(dòng)脈粥樣硬化，臨證常用茯苓、杏仁、郁金、枇杷葉等通調(diào)氣機(jī)、化三焦之痰飲；用丹參、檀香、桃仁、地龍等活血化瘀、疏三焦之壅塞；用黃芩、黃連、丹皮、焦梔子等瀉熱解毒、清三焦之濕熱[27-30]。Shen等[31]研究證實(shí)黃芩根的主要活性成分黃芩苷可保護(hù)心肌細(xì)胞免受內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡。Kim等[32]研究表明茯苓提取物通過(guò)調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝、抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激激活自噬，對(duì)游離脂肪酸和肝脂肪變性發(fā)揮保護(hù)作用。Feng等[33]發(fā)現(xiàn)丹參的主要活性元素二萜類(lèi)丹參酮可通過(guò)改善內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡保護(hù)心肌細(xì)胞。Zhao等[34]研究發(fā)現(xiàn)黃連中分離出的小檗堿具有心臟保護(hù)作用，可顯著減少心肌缺血再灌注誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡、氧化應(yīng)激和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激。

5.2""基于三焦理論的中藥復(fù)方

華新宇[35]認(rèn)為疏導(dǎo)三焦應(yīng)注重中醫(yī)之整體觀，全面兼顧上焦、中焦與下焦，在行氣、化痰、行瘀、利水的同時(shí)，予以溫氣陽(yáng)、養(yǎng)營(yíng)陰之類(lèi)的藥物扶助正氣。趙君玫等[36]研究發(fā)現(xiàn)葛根通脈飲抗動(dòng)脈粥樣硬化的作用機(jī)制與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激相關(guān)分子C/EBP同源蛋白的表達(dá)密切相關(guān)。馬貴萍[37]研究發(fā)現(xiàn)黃芪、瓜蔞、薤白、半夏等組成的冠心康可減弱膽固醇在主動(dòng)脈異位沉積中的作用，可能與其抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激PERK/eIF2α/激活轉(zhuǎn)錄因子4信號(hào)通路有關(guān)。

6""總結(jié)與展望

作為動(dòng)脈粥樣硬化的重要病理環(huán)節(jié)，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激信號(hào)通路被視作動(dòng)脈粥樣硬化的潛在治療靶點(diǎn)。越來(lái)越多的研究證明部分中藥復(fù)方及其中藥提取物可通過(guò)調(diào)控內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激進(jìn)而延緩動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展。三焦概念為其中醫(yī)治療指明新方向。基于三焦調(diào)節(jié)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激信號(hào)通路是防治動(dòng)脈粥樣硬化較為具有前景的治療方法之一，但仍有待深入研究的問(wèn)題：①現(xiàn)有研究證明，基于三焦理論的中藥復(fù)方可治療動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)的心腦血管疾病，但較少有研究關(guān)注內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激相關(guān)信號(hào)通路的機(jī)制。②現(xiàn)有研究對(duì)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激在不同細(xì)胞類(lèi)型動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程中的具體作用尚不全面，如平滑肌細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞等在動(dòng)脈粥樣硬化病變不同階段，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的信號(hào)傳導(dǎo)途徑可能各不相同，目前對(duì)這些細(xì)胞的特異性研究仍不夠深入。③目前關(guān)于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激與動(dòng)脈粥樣硬化的研究大多處于基礎(chǔ)階段，如何將研究成果轉(zhuǎn)化為臨床治療成果仍面臨諸多挑戰(zhàn)。

未來(lái)可繼續(xù)將現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究與中醫(yī)理論緊密結(jié)合，通過(guò)現(xiàn)代生物技術(shù)深入開(kāi)展基于三焦理論調(diào)控內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激防治動(dòng)脈粥樣硬化的基礎(chǔ)研究，利用中藥復(fù)方開(kāi)展臨床研究，深挖中藥復(fù)方對(duì)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激相關(guān)信號(hào)通路的調(diào)控作用。另外，可開(kāi)展更多高質(zhì)量的臨床研究，考慮進(jìn)行針對(duì)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的特異性藥物治療動(dòng)脈粥樣硬化的臨床應(yīng)用研究，為臨床應(yīng)用提供更深入的證據(jù)支持。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2024–11–06）

（修回日期：2025–01–04）