血管瘤患兒血清Apelin、IGF-2、GLUT1水平與瘤體增生及復(fù)發(fā)的關(guān)系

摘要：目的 探討嬰幼兒血管瘤（IH）患兒血清愛帕琳肽（Apelin）、胰島素樣生長因子-2（IGF-2）、葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白1（GLUT1）與瘤體增生及普萘洛爾停藥后復(fù)發(fā)的關(guān)系。方法 選取126例IH患兒（IH組），根據(jù)病理結(jié)果分為增生期組74例和退化期組52例，同時選取56例血管畸形患兒為血管畸形組。酶聯(lián)免疫吸附試驗（ELISA）檢測全部患兒入院次日血清Apelin、IGF-2、GLUT1水平。IH患兒均予普萘洛爾治療3個月。根據(jù)隨訪結(jié)果，將IH患兒分為復(fù)發(fā)組43例和未復(fù)發(fā)組83例。比較不同組患兒血清Apelin、IGF-2、GLUT1水平；多因素Logistic回歸分析IH患兒普萘洛爾停藥后復(fù)發(fā)的危險因素；受試者工作特征（ROC）曲線分析血清Apelin、IGF-2、GLUT1水平對IH患兒普萘洛爾停藥后復(fù)發(fā)的預(yù)測價值。結(jié)果 與血管畸形組比較，IH組患兒血清Apelin、IGF-2、GLUT1水平升高（P＜0.05）；相較于退化期組，增生期組患兒血清Apelin、IGF-2、GLUT1水平升高（P＜0.05）；復(fù)發(fā)組患兒血清Apelin、IGF-2、GLUT1水平高于未復(fù)發(fā)組（P＜0.05）；Apelin、IGF-2、GLUT1水平升高，治療后血管瘤分級Ⅰ—Ⅱ級是IH患兒普萘洛爾停藥后復(fù)發(fā)的獨立危險因素（P＜0.05）；血清Apelin、IGF-2、GLUT1水平聯(lián)合預(yù)測IH復(fù)發(fā)的曲線下面積優(yōu)于單獨預(yù)測（P＜0.05）。結(jié)論 IH患兒血清Apelin、IGF-2、GLUT1水平升高，可作為預(yù)測患者瘤體增生及普萘洛爾停藥后復(fù)發(fā)的血清學指標。

關(guān)鍵詞：血管瘤；愛帕琳肽；胰島素樣生長因子Ⅱ；葡萄糖轉(zhuǎn)運體1型；普萘洛爾；復(fù)發(fā)

中圖分類號：R732.2 文獻標志碼：A DOI：10.11958/20242337

嬰幼兒血管瘤（IH）是嬰幼兒中常見的良性血管腫瘤，其發(fā)病率約為10%，特點是嬰兒時期迅速增長（增殖期），并在出生1年后或兒童期逐漸停止增長（消退期）［1］。目前藥物治療、激光治療、硬化療法和手術(shù)切除是常用的IH治療手段；然而，經(jīng)治療后患者的復(fù)發(fā)率仍較高［2］。普萘洛爾是一種非選擇性β受體阻滯劑，是目前唯一被美國食品和藥物管理局（FDA）認證用于治療復(fù)雜性IH的藥物［3］。但普萘洛爾在嬰幼兒患者中可能引發(fā)嚴重不良反應(yīng)，且停藥后復(fù)發(fā)是影響IH治療效果并困擾臨床醫(yī)生的主要問題［4］。因此，尋找可靠的生物標志物有助于指導IH患兒的臨床診治。愛帕琳肽（Apelin）是G蛋白偶聯(lián)受體（APJ）的天然配體，是一種內(nèi)源性細胞因子，與腫瘤相關(guān)的血管生成過程密切相關(guān)［5］。Chen等［6］研究表明，Apelin在IH患兒血清中高表達，并與患兒淺表腫瘤的大小密切相關(guān)，有潛力成為IH的生物標志物。胰島素樣生長因子-2（IGF-2）已被證實在IH中上調(diào)，且與血管內(nèi)皮生長因子受體（VEGFR）-1的表達水平相關(guān)［7］。研究表明，IH患兒血清葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白1（GLUT1）水平升高，與患者的疾病嚴重程度相關(guān)［8］。但這些細胞因子在IH瘤體增生及普萘洛爾停藥后復(fù)發(fā)中的相關(guān)研究較少。本研究通過分析血清Apelin、IGF-2、GLUT1水平變化與患兒瘤體增生及普萘洛爾停藥后復(fù)發(fā)的相關(guān)性，為改善患兒預(yù)后提供參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2021年3月—2023年12月在山西省兒童醫(yī)院（山西省婦幼保健院）確診的126例IH患兒（IH組），其中男73例，女53例，年齡21 d～9個月，平均（5.15±0.54）個月。根據(jù)病理結(jié)果，將患兒分為增生期組（74例）和退化期組（52例）。納入標準：（1）符合《血管瘤和脈管畸形診斷和治療指南（2024）版》［9］中IH的診斷標準。（2）年齡＜9個月，隨訪資料完整。（3）接受普萘洛爾治療，耐受情況良好。排除標準：（1）發(fā)育遲緩、先天性心臟病、支氣管痙攣、顱內(nèi)動脈畸形。（2）血管內(nèi)皮細胞瘤、肌纖維瘤、橫紋肌肉瘤。（3）營養(yǎng)不良、呼吸困難、睡眠紊亂。（4）服藥依從性差。同時選取同期同年齡段在本院確診的56例血管畸形患兒為血管畸形組。本研究已獲得患兒監(jiān)護人或其家屬的知情同意，并得到醫(yī)院倫理委員會的批準（倫理號：2021-02-19-369）。

1.2 血清Apelin、IGF-2、GLUT1水平檢測 所選全部患兒在入院次日清晨抽取空腹外周靜脈血3 mL，靜置30 min后，以3 000 r/min離心10 min，獲得上清液，然后將其保存于-20 ℃的環(huán)境中。酶聯(lián)免疫吸附試驗（ELISA）檢測血清Apelin、IGF-2、GLUT1 水平，方法步驟依照試劑盒說明書操作。Apelin、IGF-2試劑盒均購自伊艾博（武漢）科技股份有限公司，GLUT1試劑盒購自生工生物工程（上海）股份有限公司；Multiskan FC酶標儀購自賽默飛世爾科技有限公司。

1.3 治療方法 IH組開始治療前常規(guī)進行心電圖、超聲心動圖檢查，并監(jiān)測血壓、心率和血糖。治療開始后，第1周的普萘洛爾（國藥準字H32020133，江蘇亞邦愛普森藥業(yè)有限公司，10 mg/片）用藥劑量為1 mg/（kg·d），分3次口服，每次服藥間隔為6～8 h。在進食的同時或者進餐后15 min內(nèi)服藥，嚴格禁止空腹服藥，以此減少低血糖發(fā)生的概率。若治療第1周內(nèi)未出現(xiàn)嚴重腹瀉、咳喘、低血壓、低血糖等并發(fā)癥，則第2周起，將用藥劑量調(diào)整為2 mg/（kg·d），服用方法保持不變，之后依據(jù)患兒的體質(zhì)量調(diào)整每日所需的藥物總劑量。持續(xù)用藥3個月，若患兒無明顯瘤灶或瘤體達到最大消退量或瘤體顏色完全消退可停藥［10］。

1.4 臨床資料收集 收集所有受試者的年齡、性別、腫瘤面積、腫瘤分布模式、治療時間、治療后（停藥1周）血管瘤分級。依據(jù)血管瘤分級標準［11］對患兒治療后的瘤體分級進行評估，Ⅰ級：瘤體縮小≤25%，或者瘤體表面色澤略微變淺；Ⅱ級：瘤體縮小26%～50%，或者瘤體表面色澤稍有變淺；Ⅲ級：瘤體縮小51%～75%，且瘤體表面色澤顯著變淺；Ⅳ級：瘤體縮小超過75%，或者瘤體表面色澤消失。

1.5 隨訪 普萘洛爾治療結(jié)束后，以電話或門診的形式對全部患兒進行6個月的系統(tǒng)隨訪，觀察并記錄其停藥后的復(fù)發(fā)情況。根據(jù)隨訪結(jié)果，將IH患兒分為復(fù)發(fā)組43例（停藥后腫瘤的面積較治療前明顯增加，且顏色更深）；未復(fù)發(fā)組83例（停藥后病灶逐步萎縮，沒有新的病灶產(chǎn)生）。

1.6 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 25.0軟件進行數(shù)據(jù)分析。計數(shù)資料以例（%）表示，2組間比較采用χ2檢驗；正態(tài)分布的計量資料以x±s表示，2 組間比較采用獨立樣本t 檢驗。多因素Logistic回歸分析IH患兒普萘洛爾停藥后復(fù)發(fā)的危險因素；受試者工作特征（ROC）曲線分析血清Apelin、IGF-2、GLUT1水平對IH患兒普萘洛爾停藥后復(fù)發(fā)的預(yù)測價值。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 IH組和血管畸形組血清Apelin、IGF-2、GLUT1水平比較 與血管畸形組比較，IH組血清Apelin、IGF-2、GLUT1水平升高（P＜0.01），見表1。

2.2 增生期組和退化期組血清Apelin、IGF-2、GLUT1水平比較 與退化期組比較，增生期組血清Apelin、IGF-2、GLUT1水平升高（P＜0.01），見表2。

2.3 復(fù)發(fā)組和未復(fù)發(fā)組臨床資料比較 復(fù)發(fā)組與未復(fù)發(fā)組年齡、性別、腫瘤面積、腫瘤分布模式、治療時間比較差異均無統(tǒng)計學意義；復(fù)發(fā)組治療后分級Ⅰ—Ⅱ級患兒比例高于未復(fù)發(fā)組（P＜0.01），見表3。

2.4 復(fù)發(fā)組與未復(fù)發(fā)組血清Apelin、IGF-2、GLUT1水平比較 與未復(fù)發(fā)組比較，復(fù)發(fā)組患兒血清Apelin、IGF-2、GLUT1水平升高（P＜0.01），見表4。

2.5 IH 患兒普萘洛爾停藥后復(fù)發(fā)的影響因素分析 以患兒停藥后的復(fù)發(fā)情況（復(fù)發(fā)=1，未復(fù)發(fā)=0）為因變量，以Apelin、IGF-2、GLUT1及治療后IH分級（Ⅰ—Ⅱ級=1，Ⅲ—Ⅳ級=0）為自變量進行多因素Logistic 回歸分析。結(jié)果顯示，血清Apelin、IGF-2、GLUT1水平升高，治療后血管瘤分級為Ⅰ—Ⅱ級是IH患兒普萘洛爾停藥后復(fù)發(fā)的獨立危險因素（P＜0.05），見表5。

2.6 血清Apelin、IGF-2、GLUT1水平對IH患兒普萘洛爾停藥后復(fù)發(fā)的預(yù)測價值 ROC結(jié)果顯示，聯(lián)合預(yù)測曲線下面積（AUC）優(yōu)于血清Apelin、IGF-2、GLUT1 水平單獨預(yù)測（Z 分別為3.154、2.463 和2.396，均P＜0.05），見圖1、表6。

3 討論

IH的病理特點是血管瘤來源的內(nèi)皮細胞的活躍增殖打破了細胞分裂與凋亡之間的平衡，從而引發(fā)血管生成［12］。大多數(shù)IH體積較小、無危害且能夠自行消退，無需進行治療；不過，鑒于其大小、所處位置以及是否發(fā)生潰瘍等情況，10%～15%的IH患兒需要專科醫(yī)生進行醫(yī)治［13］。目前，IH的主要藥物治療包括皮質(zhì)類固醇、普萘洛爾、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、局部硬化劑注射［14］。普萘洛爾是需要接受治療的IH患兒的首選療法，有諸多證據(jù)證明其有效性與安全性［15］。盡管多數(shù)患者在接受普萘洛爾治療后預(yù)后良好，但部分患者在停用普萘洛爾之后有可能出現(xiàn)復(fù)發(fā)［16］。因此，找到具備更高診斷效能的生物標志物對于降低IH患兒普萘洛爾停藥后復(fù)發(fā)風險、改善患兒生存質(zhì)量具有重要意義。

Apelin在胚胎發(fā)育階段特異性地在血管內(nèi)皮細胞中表達，而在成年期顯著減少，表明Apelin可能與血管生成有關(guān)，但不標記成熟的血管［17］。梁燕茹等［18］研究表明，Apelin在子宮內(nèi)膜癌患者血清中的變化是評價其發(fā)生發(fā)展的重要指標，Apelin高表達的患者發(fā)生淋巴結(jié)脈管間隙浸潤的可能性更大。Chen等［19］研究證實，APJ在對普萘洛爾產(chǎn)生耐藥的血管瘤中高度表達，Apelin激活A(yù)PJ會導致細胞外信號調(diào)節(jié)激酶（ERK）磷酸化水平增加，進而通過下調(diào)IH 干細胞（HemSCs）中的絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）/ERK信號通路的信號傳導，促進細胞增殖和血管生成受損。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，增生期組患兒血清Apelin水平高于退化期組，復(fù)發(fā)組高于未復(fù)發(fā)組，表明血清Apelin表達水平與患兒瘤體增生及普萘洛爾停藥后復(fù)發(fā)有關(guān)。進一步多因素分析顯示，血清Apelin水平升高是IH患兒普萘洛爾停藥后復(fù)發(fā)的獨立危險因素，表明Apelin過表達可能導致IH患兒普萘洛爾停藥后復(fù)發(fā)。故推測Apelin可能是通過激活并促進相應(yīng)受體APJ的表達，調(diào)控IH細胞中的相關(guān)信號通路，促進IH細胞增殖及血管生成受損，從而加重患者病情導致患者復(fù)發(fā)。

IGF-2是一種小而強效的多肽，已被證實具有多種生物學功能，并在調(diào)節(jié)腫瘤生長方面發(fā)揮重要作用，作為一種內(nèi)源性調(diào)節(jié)分子，其能夠維持胚胎干細胞的特性［20］。研究表明，IGF-2在血管瘤生長的增殖階段高度表達，對擴張血管瘤干細胞并防止終末脂肪細胞的分化具有重要作用［21］。Zhang等［22］研究證實，IGF-2與1型胰島素樣生長因子受體結(jié)合并相互作用，進而激活磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B信號通路，加速經(jīng)普萘洛爾處理的HemSCs的增殖進程，進一步促進IH的發(fā)展。本研究結(jié)果顯示，相較于退化期組及未復(fù)發(fā)組，增生期組及復(fù)發(fā)組患兒血清IGF-2表達上調(diào)，表明IGF-2的血清水平與患兒瘤體增生及普萘洛爾停藥后復(fù)發(fā)相關(guān)。多因素分析結(jié)果顯示，IGF-2的血清水平升高是IH患兒普萘洛爾停藥后復(fù)發(fā)的獨立危險因素，表明IGF-2的血清水平升高可能導致IH患兒普萘洛爾停藥后復(fù)發(fā)。分析其原因可能是，IGF-2通過結(jié)合相應(yīng)受體并相互作用，進而激活相關(guān)信號通路，并加速HemSCs的迅速增殖，參與IH的發(fā)展［23］。

GLUT1在增殖期和退化期的血管瘤內(nèi)皮中表達，其免疫組織化學染色可用于區(qū)分IH與其他血管腫瘤及血管畸形［24］。楊開穎等［24］研究表明，GLUT1在IH增殖期患者的血管瘤組織中的表達水平高于退化期患者，其在HemSCs中的表達水平高于在人臍靜脈內(nèi)皮細胞中的表達。Huang等［25］研究證實，腫瘤缺氧導致HemSCs分泌GLUT1，GLUT1過表達通過調(diào)控組成型磷酸化VEGFR2和VEGFR1的表達進而促進HemSCs 的增殖、分化及上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，增生期組患兒血清GLUT1水平高于退化期組，復(fù)發(fā)組高于未復(fù)發(fā)組，表明GLUT1與IH患兒瘤體增生及普萘洛爾停藥后復(fù)發(fā)有關(guān)。血清GLUT1水平升高是IH患兒普萘洛爾停藥后復(fù)發(fā)的獨立危險因素，分析其具體作用機制可能是，腫瘤缺氧刺激HemSCs分泌GLUT1，GLUT1高表達調(diào)控相關(guān)受體的表達，進而促進HemSCs的增殖、分化及EMT，其水平升高與IH 的發(fā)生發(fā)展有關(guān)。

本研究ROC 曲線分析結(jié)果顯示，血清Apelin、IGF-2、GLUT1水平聯(lián)合預(yù)測IH患兒普萘洛爾停藥后復(fù)發(fā)的AUC高于單獨預(yù)測，表明三者聯(lián)合的預(yù)測價值更高，對后續(xù)患者的臨床治療具有重要意義。Apelin、IGF-2、GLUT1可作為預(yù)測IH患兒瘤體增生及普萘洛爾停藥后復(fù)發(fā)的生物標志物，及時檢測三者水平并采取相應(yīng)措施有助于減輕患者病情、改善患者生活質(zhì)量。

綜上所述，IH 患兒血清Apelin、IGF-2、GLUT1表達上調(diào)，與患者瘤體增生及普萘洛爾停藥后復(fù)發(fā)有關(guān)，三者聯(lián)合預(yù)測IH患兒普萘洛爾停藥后復(fù)發(fā)具有一定價值。由于本研究所選IH患兒主要為增殖期患兒（占比＞50%，年齡在5個月左右），且患兒病情會在出生1年后逐步得到控制，因此本研究僅分析了患兒在停藥6個月內(nèi)的復(fù)發(fā)情況，后續(xù)需關(guān)注患兒的長期復(fù)發(fā)相關(guān)影響因素，并進行多中心、大規(guī)模樣本的隨機對照試驗。

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（2024-12-24收稿 2025-03-17修回）

（本文編輯 李志蕓）