瑞馬唑侖調(diào)控Nrf2/GPX4通路對膿毒性休克大鼠循環(huán)功能的影響

摘要：目的 探討瑞馬唑侖對膿毒性休克大鼠循環(huán)功能的影響與機制。方法 72只SPF級大鼠隨機分為對照組、模型組、地塞米松組、瑞馬唑侖低劑量組、瑞馬唑侖高劑量組、瑞馬唑侖高劑量+Nrf2抑制劑（ML385）組，每組12只。采用股靜脈滴注10 mg/kg的脂多糖誘導(dǎo)建立膿毒性休克大鼠模型。造模6 h后，檢測大鼠平均動脈壓（MAP）和心率（HR）；酶聯(lián)免疫吸附試驗測定血清乳酸（Lac）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素（IL）-1β、IL-6、一氧化氮（NO）和內(nèi)皮素1（ET-1）水平；蘇木精-伊紅（HE）染色觀察血管組織形態(tài)學(xué)變化；TUNEL染色觀察血管內(nèi)皮細胞凋亡情況；二氫乙錠熒光探針檢測血管組織活性氧（ROS）水平；比色法檢測血管組織丙二醛（MDA）含量和超氧化物歧化酶（SOD）活性；Western blot檢測血管組織核因子E2相關(guān)因子2（Nrf2）、谷胱甘肽過氧化物酶4（GPX4）蛋白表達。結(jié)果 與對照組相比，模型組大鼠MAP、血管組織SOD活性、Nrf2、GPX4蛋白水平降低，HR和血清Lac、NO、ET-1、TNF-α、IL-1β、IL-6水平、血管內(nèi)皮細胞凋亡率、血管組織ROS水平、MDA含量升高（P＜0.05）；與模型組比較，地塞米松組，瑞馬唑侖低、高劑量組大鼠MAP、血管組織SOD活性、Nrf2、GPX4蛋白水平升高，HR和血清Lac、NO、ET-1、TNF-α、IL-1β、IL-6水平、血管內(nèi)皮細胞凋亡率、血管組織ROS水平、MDA含量降低（P＜0.05）；Nrf2抑制劑ML385明顯減弱瑞馬唑侖對膿毒性休克大鼠的保護作用（P＜0.05）。結(jié)論 瑞馬唑侖可能通過激活Nrf2/GPX4通路，抑制炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激，減輕血管內(nèi)皮細胞損傷，進而改善膿毒性休克大鼠循環(huán)功能。

關(guān)鍵詞：休克，膿毒性；內(nèi)皮細胞；瑞馬唑侖；核因子E2相關(guān)因子2；谷胱甘肽過氧化物酶4

中圖分類號：R631 文獻標(biāo)志碼：A DOI：10.11958/20241809

膿毒性休克是重癥監(jiān)護病房患者死亡的主要原因之一［1-2］。膿毒性休克的發(fā)生會誘導(dǎo)機體產(chǎn)生過度的炎癥反應(yīng)，損傷內(nèi)皮細胞，使微血管發(fā)生痙攣、擴張和麻痹等病理變化［3-4］。目前臨床治療膿毒癥通常需要高劑量的加壓素和去甲腎上腺素，但高劑量加壓素伴隨著較嚴重的不良反應(yīng)［5］。故迫切需要尋找新的治療藥物。瑞馬唑侖是臨床常用的一種新型苯二氮類鎮(zhèn)靜麻醉藥，具有顯著的抗炎和抗氧化作用，可通過抑制炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激減輕膿毒癥相關(guān)的器官功能障礙［6-7］。然而，尚不清楚瑞馬唑侖是否對膿毒性休克相關(guān)的循環(huán)障礙具有保護作用。核因子E2相關(guān)因子2（Nrf2）能夠誘導(dǎo)包括谷胱甘肽過氧化物酶4（GPX4）在內(nèi)的多種抗氧化酶表達，保護細胞免受氧化損傷；GPX4則能夠減少炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生和釋放，從而緩解炎癥反應(yīng)［8］。二者結(jié)合所形成的Nrf2/GPX4信號通路在調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)中起著至關(guān)重要的作用，且該通路的激活還能減輕膿毒癥中炎癥誘導(dǎo)的肺微血管內(nèi)皮細胞鐵死亡［9-10］。研究表明瑞馬唑侖可通過激活Nrf2通路減輕心肌缺血再灌注損傷［11］。因此，本研究通過構(gòu)建膿毒性休克大鼠模型，基于Nrf2/GPX4通路探討瑞馬唑侖對膿毒性休克大鼠循環(huán)功能的影響。

1 材料與方法

1.1 動物 72只SPF級雄性Wistar大鼠，7～8周齡，體質(zhì)量（210±10）g，購自廣東省醫(yī)學(xué)實驗動物中心，動物生產(chǎn)許可證號SCXK（粵）2022-0002。將大鼠飼養(yǎng)在標(biāo)準溫度21～24 ℃、濕度（40～60）%和12 h光/暗周期的條件下，食物和水可隨意獲取。實驗在華北理工大學(xué)進行，本研究已通過華北理工大學(xué)動物倫理委員會審核批準（倫理號2024-01-009）。

1.2 主要試劑 瑞馬唑侖（國藥準字20217078）購自江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司；脂多糖（LPS）、一氧化氮（NO）、內(nèi)皮素1（ET-1）酶聯(lián)免疫吸附試驗（ELISA）試劑盒購自深圳子科生物；血清乳酸（Lac）、腫瘤壞死因子（TNF）-α、白細胞介素（IL）-1β、IL-6 ELISA試劑盒購自上海酶聯(lián)生物工程有限公司；二氫乙錠（超氧化物陰離子熒光探針，D7008）購自美國Sigma-Aldrich公司；超氧化物歧化酶（SOD）、丙二醛（MDA）檢測試劑盒購自南京建成生物工程研究所；兔源一抗Nrf2（PA5-27882）、Lamin B1（PA5-19468）、GPX4（MA5-32827）、GAPDH（MA5-35235）購自美國Thermo Fisher Scientific公司。

1.3 分組與造模 將大鼠隨機分為對照組、模型組、地塞米松組、瑞馬唑侖低劑量組、瑞馬唑侖高劑量組、瑞馬唑侖高劑量+ML385組，每組12只。參考文獻［12-13］方法通過股靜脈滴注10 mg/kg的LPS誘導(dǎo)建立膿毒性休克大鼠模型，右側(cè)頸動脈置管連接BL-40S生物信號采集與分析系統(tǒng)（成都泰盟）監(jiān)測大鼠血壓和心率（HR），若大鼠平均動脈壓（MAP）下降到基礎(chǔ)值的30%表示膿毒癥休克模型構(gòu)建完成。LPS滴注20 min后，地塞米松組大鼠經(jīng)尾靜脈給予5 mg/kg的地塞米松［14］；瑞馬唑侖低、高劑量組大鼠分別經(jīng)尾靜脈給予10、20 mg/kg的瑞馬唑侖［15］；瑞馬唑侖高劑量+ML385組大鼠尾靜脈給予20 mg/kg 的瑞馬唑侖和30 mg/kg ML385 腹腔注射［16］；對照組和模型組大鼠給予等量生理鹽水。

1.4 取材及指標(biāo)檢測 休克后6 h為實驗終點，檢測大鼠MAP和HR，并留取標(biāo)本。戊巴比妥鈉腹腔注射將大鼠麻醉，采腹主動脈血，離心取血清，-20 ℃保存待測。處死大鼠取血管組織，一部分固定在4%多聚甲醛中，另一部分液氮速凍后置于-80 ℃冰箱保存待測。

1.5 ELISA檢測血清Lac、炎性因子和血管內(nèi)皮細胞損傷標(biāo)志物水平 取-20 ℃保存的血清樣本，于冰上解凍后，采用ELISA檢測Lac，炎性因子TNF-α、IL-1β、IL-6和血管內(nèi)皮細胞損傷標(biāo)志物NO、ET-1水平。

1.6 HE染色觀察血管組織形態(tài)學(xué)變化 取固定后的血管組織，制備4 μm厚石蠟切片。常規(guī)HE染色后，光鏡下觀察血管組織形態(tài)變化。

1.7 TUNEL法檢測血管內(nèi)皮細胞凋亡 取血管組織石蠟切片，脫蠟、水化后，室溫下與TUNEL溶液反應(yīng)1 h。洗滌后，DAPI染色。封片后，在光學(xué)顯微鏡下觀察TUNEL陽性細胞并計數(shù)，計算細胞凋亡率。細胞凋亡率=（TUNEL陽性細胞數(shù)/細胞總數(shù)）×100%。

1.8 DHE染色檢測血管組織ROS水平 取部分新鮮血管組織制成冰凍切片，在室溫下將切片與50 μmol/L二氫乙錠避光孵育1 h。清洗后封片，在熒光顯微鏡下觀察染色情況并使用Image J軟件測定熒光強度（熒光強度越強表示ROS含量越高）。

1.9 比色法檢測血管組織氧化應(yīng)激指標(biāo)水平 取-80 ℃冰箱保存的部分血管組織，加入生理鹽水研磨勻漿，離心取上清液，測定血管組織中MDA含量和SOD活性。

1.10 Western blot法測定血管組織Nrf2/GPX4通路相關(guān)蛋白表達 取-80 ℃冰箱保存的部分血管組織，在RIPA裂解液中勻漿提取總蛋白和組織核蛋白。BCA法測定蛋白濃度后，凝膠電泳分離蛋白樣品并轉(zhuǎn)膜，5%脫脂奶粉封閉1 h。在4 ℃下將膜與一抗Nrf2（1∶1 000）、GPX4（1∶1 000）、Lamin B1（1∶1 000）和GAPDH（1∶5 000）孵育24 h。膜用二抗（1∶1 000）孵育1 h后，顯影，Image J軟件分析條帶灰度值。

1.11 統(tǒng)計學(xué)方法 采用GraphPad Prism 8.0軟件進行數(shù)據(jù)分析，正態(tài)分布的計量數(shù)據(jù)以x±s表示，多組間比較用單因素方差分析，組間多重比較采用Tukey檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 各組大鼠MAP、HR和血清Lac水平比較 與對照組相比，模型組大鼠MAP水平降低，而HR和血清Lac水平升高（P＜0.05）；與模型組相比，地塞米松組及瑞馬唑侖低、高劑量組大鼠MAP水平升高，而HR和血清Lac水平降低（P＜0.05）；與瑞馬唑侖高劑量組相比，瑞馬唑侖高劑量+ML385組大鼠MAP水平降低，HR和血清乳Lac水平升高（P＜0.05）。見表1。

2.2 各組大鼠血清NO、ET-1水平比較 與對照組相比，模型組大鼠血清NO、ET-1 水平升高（P＜0.05）；與模型組相比，地塞米松組，瑞馬唑侖低、高劑量組上述指標(biāo)降低（P＜0.05）；與瑞馬唑侖高劑量組相比，瑞馬唑侖高劑量+ML385組上述指標(biāo)升高（P＜0.05）。見表2。

2.3 各組大鼠血清炎性因子水平比較 與對照組相比，模型組TNF-α、IL-1β和IL-6水平升高（P＜0.05）；與模型組相比，地塞米松組，瑞馬唑侖低、高劑量組上述指標(biāo)降低（P＜0.05）；與瑞馬唑侖高劑量組相比，瑞馬唑侖高劑量+ML385組上述指標(biāo)升高（P＜0.05）。見表3。

2.4 各組大鼠血管組織病變 對照組大鼠血管內(nèi)皮光滑，內(nèi)皮細胞有序排列；模型組大鼠血管內(nèi)皮細胞排列紊亂松散，內(nèi)皮增生現(xiàn)象嚴重，伴有大量炎性細胞浸潤；與模型組比較，地塞米松組，瑞馬唑侖低、高劑量組大鼠血管內(nèi)皮細胞排列較有序，內(nèi)皮增生現(xiàn)象減輕，炎性細胞浸潤減少；瑞馬唑侖高劑量+ML385組大鼠血管內(nèi)皮細胞排列紊亂，內(nèi)皮增生和炎性細胞浸潤情況較瑞馬唑侖高劑量組加重。見圖1。

2.5 各組大鼠血管內(nèi)皮細胞凋亡率比較 與對照組比較，模型組大鼠血管內(nèi)皮細胞凋亡率升高（P＜0.05）；與模型組比較，地塞米松組，瑞馬唑侖低、高劑量組血管內(nèi)皮細胞凋亡率降低（P＜0.05）；與瑞馬唑侖高劑量組比較，瑞馬唑侖高劑量+ML385組血管內(nèi)皮細胞凋亡率升高（P＜0.05），見圖2、表4。

2.6 各組大鼠血管組織氧化應(yīng)激指標(biāo)水平比較 與對照組相比，模型組血管組織ROS、MDA含量增多，SOD 活性降低（P＜0.05）；與模型組相比，地塞米松組，瑞馬唑侖低、高劑量組ROS、MDA 含量降低，SOD 活性升高（P＜0.05）；與瑞馬唑侖高劑量組相比，瑞馬唑侖高劑量+ML385 組ROS、MDA 含量升高，SOD 活性降低（P＜0.05）。見圖3、表4。

2.7 各組大鼠血管組織Nrf2、GPX4蛋白表達水平比較 與對照組相比，模型組血管組織Nrf2、GPX4蛋白水平降低（P＜0.05）；與模型組相比，地塞米松組，瑞馬唑侖低、高劑量組Nrf2、GPX4蛋白水平升高（P＜0.05）；與瑞馬唑侖高劑量組相比，瑞馬唑侖高劑量+ML385組血管組織Nrf2、GPX4蛋白水平降低（P＜0.05）。見圖4、表5。

3 討論

膿毒性休克會導(dǎo)致嚴重的循環(huán)功能障礙，在膿毒性休克發(fā)生發(fā)展過程中，微血管會經(jīng)歷痙攣、擴張和麻痹3個階段，導(dǎo)致有效循環(huán)血量減少，回心血量進一步降低，血壓明顯下降；這種循環(huán)障礙會進一步影響機體的灌注和氧供，導(dǎo)致組織細胞缺血缺氧、酸中毒和功能障礙［3-4］。LPS是一種強大的炎癥級聯(lián)反應(yīng)刺激物，會誘導(dǎo)炎癥介質(zhì)產(chǎn)生，隨后導(dǎo)致血管麻痹和心肌收縮力下降，進而誘導(dǎo)膿毒癥和膿毒性休克［17］。有報道顯示，LPS是構(gòu)建膿毒癥和膿毒性休克微循環(huán)障礙的經(jīng)典模型［12］。血Lac水平為判斷膿毒性休克的一個重要指標(biāo)。在膿毒性休克中，由于感染導(dǎo)致炎性因子大量入血，組織灌注不足，引起嚴重的循環(huán)障礙以及細胞的代謝異常，無氧代謝增加，導(dǎo)致Lac產(chǎn)生增多［18］。本研究結(jié)果顯示，在靜脈滴注10 mg/kg的LPS后，大鼠MAP降低，HR升高，并伴有血清Lac水平顯著升高，表明成功構(gòu)建膿毒性休克大鼠模型。

膿毒癥過度炎癥導(dǎo)致的內(nèi)皮細胞損傷是引發(fā)膿毒性休克微循環(huán)障礙的關(guān)鍵病理機制。TNF-α、IL-1β、IL-6是參與膿毒性休克發(fā)生、發(fā)展的重要促炎因子［19］。NO、ET-1是反映血管內(nèi)皮損傷和功能障礙的特異性指標(biāo)；NO具有擴張血管的作用，在膿毒性休克中，過度的NO產(chǎn)生可能導(dǎo)致血管過度擴張，引起低血壓、微循環(huán)衰竭和器官灌注不足［20-21］。ET-1具有強大的收縮血管功能，可增加血管阻力，降低心排出量和器官灌注，且ET-1能夠與其他炎性介質(zhì)、ROS等相互作用，影響血管的收縮、舒張和通透性等功能，加劇血管損傷和炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致膿毒性休克的進展［22］。瑞馬唑侖被證實可抑制TNF-α、IL-6和IL-1β的釋放，促進膿毒癥小鼠存活［23］。在本研究中，膿毒性休克大鼠血清TNF-α、IL-1β和IL-6以及NO、ET-1水平均升高，組織學(xué)染色結(jié)果顯示血管內(nèi)皮增生情況嚴重，大量炎性細胞浸潤，血管內(nèi)皮細胞凋亡水平增加，表明膿毒性休克大鼠出現(xiàn)血管內(nèi)皮細胞損傷；給予瑞馬唑侖干預(yù)后，膿毒性休克大鼠血清TNF-α、IL-1β和IL-6以及NO、ET-1水平均降低，血管內(nèi)皮增生現(xiàn)象減輕，炎性細胞浸潤和血管內(nèi)皮細胞凋亡水平均減少；提示瑞馬唑侖可抑制炎性因子的過度釋放，減輕膿毒性休克大鼠血管內(nèi)皮細胞損傷。此外，炎癥會誘導(dǎo)ROS的過度生成，氧化-還原穩(wěn)態(tài)失衡（氧化應(yīng)激狀態(tài)），氧化應(yīng)激可加劇血管內(nèi)皮細胞的損傷，導(dǎo)致血管通透性增加，進一步加劇炎癥反應(yīng)［24］。ROS、MDA和SOD是反映機體氧化應(yīng)激水平的常用指標(biāo)。本研究結(jié)果顯示，膿毒性休克大鼠的血管組織ROS水平、MDA含量升高，SOD活性降低；瑞馬唑侖可降低血管組織ROS 水平和MDA含量，升高SOD活性；提示瑞馬唑侖可抑制氧化應(yīng)激，減輕膿毒性休克大鼠血管內(nèi)皮細胞損傷。

Nrf2是一種重要的抗氧化轉(zhuǎn)錄因子，也是ROS引起的氧化穩(wěn)態(tài)失衡的重要調(diào)節(jié)因子，通過調(diào)節(jié)各種抗氧化因子的表達在氧化防御中發(fā)揮關(guān)鍵作用。研究表明，Nrf2激活后會促進GPX4的轉(zhuǎn)錄和表達，進而上調(diào)抗氧化酶的表達和抑制炎性因子的釋放，減輕炎癥與氧化應(yīng)激損傷。例如，在膿毒癥小鼠模型中，通過激活Nrf2/GPX4通路，可以降低血清及肺泡灌洗液中炎性因子的水平和組織脂質(zhì)過氧化，減輕肺組織損傷［25］。Nrf2的過表達可降低LPS誘導(dǎo)的人臍靜脈內(nèi)皮細胞中炎癥蛋白（高遷移率族蛋白1、TNF-α和IL-6）的表達，同時降低ROS、MDA水平，增加抗氧化劑谷胱甘肽和GPX4的表達，抑制內(nèi)皮細胞鐵死亡，減輕LPS誘導(dǎo)的血管內(nèi)皮細胞炎癥損傷［26］。在本研究中，膿毒性休克大鼠血管組織Nrf2、GPX4蛋白水平降低，表明Nrf2/GPX4通路的活化受到抑制；給予瑞馬唑侖干預(yù)后，膿毒性休克大鼠血管組織Nrf2、GPX4 蛋白水平升高，且Nrf2 抑制劑ML385可減弱瑞馬唑侖對膿毒性休克大鼠的保護作用，由此提示瑞馬唑侖可能通過激活Nrf2/GPX4通路減輕膿毒性休克大鼠血管內(nèi)皮細胞損傷。

綜上所述，瑞馬唑侖可能通過激活Nrf2/GPX4通路，抑制炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激，減輕血管內(nèi)皮細胞損傷，進而改善膿毒性休克大鼠循環(huán)功能。本研究表明瑞馬唑侖可能是防治膿毒性休克循環(huán)功能的潛在候選藥物，將為改善血管損傷相關(guān)疾病提供新的理論基礎(chǔ)。然而，瑞馬唑侖對膿毒性休克的改善作用及機制仍需進一步的分析與驗證。

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（2024-11-11收稿 2025-02-06修回）

（本文編輯 胡小寧）