近十年柴胡桂枝干姜湯加減治療失眠的系統評價

摘要 目的：系統評價柴胡桂枝干姜湯加減治療失眠的有效性。方法：通過檢索中國期刊全文數據庫（CNKI）、中文科技期刊數據庫（VIP）、中國學術期刊數據庫（CSPD）、PubMed和Web of Science，收集柴胡桂枝干姜湯加減治療失眠的隨機對照試驗（RCT）。數據分析采用RevMan 5.4軟件，對納入的研究進行Meta分析，評價其臨床療效總有效率、匹茲堡睡眠質量指數（PSQI）評分。結果：一共檢索到148篇文獻，共納入10項研究，總計681例患者。Meta分析結果顯示，柴胡桂枝干姜湯加減治療失眠的臨床總有效率顯著高于對照組，差異有統計學意義（RR=1.36，95%CI為1.25～1.49，Plt;0.000 01），且PSQI評分改善更顯著，差異有統計學意義（MD=-2.28，95%CI為-3.70～-0.86，P=0.002）。結論：現有的研究證據表明，柴胡桂枝干姜湯加減治療失眠可有效提高臨床療效，改善睡眠質量，且不良反應較少，具有良好的安全性。但目前尚未能證明其聯合其他療法在降低PSQI評分方面有明顯優勢。

關鍵詞 柴胡桂枝干姜湯；中藥；失眠；睡眠障礙；療效；PSQI；Meta分析；系統評價

A Systematic Review of Modified Chaihu Guizhi Ganjiang Decoction in the Treatment of Insomnia Over the Past Decade

LIU Haier1，LIN Qiu1，CAI Wanxi1，LIN Yanping1，SU Wenli2

（1 Fujian University of Traditional Chinese Medicine，Fuzhou 350000，China; 2 Sanming Integrated Medicine Hospital，Sanming 365001，China）

Abstract Objective：To systematically evaluate the effectiveness of modified Chaihu Guizhi Ganjiang Decoction in the treatment of insomnia.Methods：Randomized controlled trials（RCT） involving ChaiHu GuiZhi GanJiang Decoction in the treatment of chronic urticaria were searched and identified from China Journal Full-Text Database（CNKI），VIP Database for Chinese Technical Periodicals（VIP），Wanfang Data Knowledge Service Platform，PubMed and Web of Science.Meta-analysis was performed on the included RCTs to evaluate the overall clinical effectiveness and Pittsburgh Sleep Quality Index（PSQI） score.Results：A total of 148 literatures were retrieved，and 10 literatures were included，involving 681 insomnia patients.The results of Meta-analysis showed that the total clinical effective rate of modified Chaihu Guizhi Ganjiang Decoction group in treating insomnia is significantly higher than that in the control group，RR=1.36，95%CI 1.25 to 1.49，Plt;0.000 01.Additionally，the Pittsburgh Sleep Quality Index（PSQI） score is more significant in the control group（MD=-2.28，95%CI -3.70 to -0.86，P=0.002）.Conclusion：Current evidence showed that modified Chaihu Guizhi Ganjiang Decoction in the treatment of insomnia can effectively improve clinical efficacy and sleep quality in treating insomnia，with fewer adverse reactions and good safety.However，there is insufficient evidence to demonstrate its combined use with other therapies has a significant advantage in reducing PSQI scores.

Keywords Chaihu Guizhi Ganjiang Decoction; Traditional Chinese medicine; Insomnia; Sleep Disorders; Efficacy; PSQI; Meta-analysis; Systematic review

中圖分類號：R856.2；R338.63文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.2095-7130.2025.01.063

失眠是一種常見的睡眠障礙，表現為對睡眠時間和質量的主觀不滿足，伴隨日間社會功能障礙^［1］。我國成年人中睡眠障礙的患病率約為38.2%，且逐年上升^［2］。失眠的病因多樣，病機復雜，目前尚無統一定論。在治療上，西醫方面主要采用催眠、抗抑郁藥等藥物治療及調節睡眠認知行為治療等方式，但中醫藥的辨證治療在療效^［3］和安全性^［4］方面具有明顯優勢。中醫將失眠稱作“不寐”“不得眠”等，其中肝、膽、心、脾是常見的病位^［5］。柴胡桂枝干姜湯作為經典名方，可用于治療包括消化、呼吸、循環、婦科、神經精神等多系統疾病^［6］，查閱資料發現目前有多項研究認為柴胡桂枝干姜湯加減治療多種證型的失眠均有較好療效。本研究將對柴胡桂枝干姜湯加減治療失眠療效進行系統評價，以期為臨床提供更多的循證依據。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索策略 檢索中國知識基礎設施工程（China National Knowledge Infrastructure，CNKI）、中文科技期刊數據庫（Chinese Citation Database，CCD）、中國學術期刊數據庫（China Science Periodical Database，CSPD）、PubMed、Web of Science等數據庫，檢索時限為2014年4月至2024年4月。中文檢索詞為“（柴胡桂枝干姜湯OR柴桂干姜湯）AND（失眠OR不寐OR睡眠障礙）”，英文檢索詞為“ChaiHu GuiZhi GanJiang Decoction AND（Insomnia OR Sleep Disorders）”。

1.2 納入標準 1）研究類型：隨機對照試驗（Randomized Controlled Trial，RCT）；2）研究對象：依據該研究所舉的失眠指南中的有關標準，診斷為失眠的病例；所納入研究不限定盲法的使用，但應當提及隨機生成方法；3）干預措施：觀察組使用柴胡桂枝干姜湯加減，對照組不局限于常規西醫藥物，睡眠教育、中西醫結合、其他中成藥、安慰劑等均可，治療干預周期不限。

1.3 排除標準 1）未設置對照組或采用自身對照的研究；2）數據不全的研究；3）柴胡桂枝干姜湯為次要治療手段的研究。

1.4 觀察指標 臨床總有效率、PSQI評分。

1.5 文獻篩選與數據提取 由2名研究者獨立進行文獻篩選和數據提取，第3名研究者進行校對。提取的數據包括研究作者、年份、樣本量、干預措施、療程、臨床總有效率和PSQI評分等。質量評價采用Cochrane偏倚風險評估工具^［7］，根據Cochrane系統評估手冊5.4.0中的RCT質量評定方法，對所收集的文獻進行質量評價，評價過程中2位研究者獨立對納入的試驗進行偏倚風險評價，若有分歧則由第3位研究者決定。

1.6 統計學方法 采用RevMan 5.4軟件進行Meta分析，異質性分析采用I2統計量。當I2值超過25%、50%、75%時，分別提示該研究具有低度、中度及高度異質性，無明顯異質性時采用固定效應模型，否則采用隨機效應模型。臨床總有效率（二分類變量）以相對危險度（RR）和95%置信區間（CI）表示，PSQI評分（連續型變量）以均方差（MD）和95%CI表示。

2 結果

2.1 文獻處理流程和篩選結果 共檢索到148篇相關文獻，剔除重復文獻及不符合納入標準的文獻后，最終納入10篇研究^［8-17］，納入的臨床研究均是中文文獻，處理流程和篩選結果見圖1。

2.2 納入研究的基本特征 納入樣本總量共為681例患者，其中觀察組342例患者，對照組339例患者，納入研究的基本特征詳見表1。

2.3 偏倚情況分析 進行偏倚情況分析（圖2），可見納入的10篇文獻在分配隱藏、參與者盲法普遍存在高風險偏倚，在隨機序列的生成、不完整數據報道、選擇性報道和其他偏倚方面存在的偏倚風險較低，在評價者盲法由于文獻未明確說明，故存在不明確的偏倚風險。

2.4 臨床總有效率的Meta分析

共納入9項研究（圖3），可見異質性較低（I2=40%），因此采用固定效應模型。結果表明柴胡桂枝干姜湯加減組的臨床總有效率顯著高于對照組，差異有統計學意義（RR=1.36，95%CI為1.25～1.49，Plt;0.000 01）。

2.4.1 不同療程的亞組分析 將療程14 d的觀察組和28 d及以上的觀察組分別進行了亞組分析（圖4）。14 d療程的異質性較高（I2=73%），而28 d及以上的異質性較低（I2=0%），2個亞組的結果RR值均＞1且差距不大，提示了療程是14 d或是28 d及以上對柴胡桂枝干姜湯加減提高失眠治療的臨床總有效率無明顯影響。

2.4.2 是否聯合其他療法的亞組分析 將觀察組單獨使用中藥湯劑與聯合其他療法（如西藥、針灸等）的觀察組進行比較（圖5）。單獨使用中藥湯劑的異質性較低（I2=0%），聯合其他療法的異質性較高（I2=79%），說明是否聯合其他療法并不是異質性來源。同時二者均RR值＞1，差異有統計學意義，表明無論是否聯合其他療法，柴胡桂枝干姜湯加減對治療失眠的臨床總有效率均有顯著提升。

2.4.3 不同療效標準的亞組分析 為進一步探尋異質性來源，分別將使用《中藥新藥臨床研究指導原則》作為療效標準和使用其他標準的研究進行亞組分析（圖6）。使用《中藥新藥臨床研究指導原則》的有中度異質性（I2=62%），使用其他標準的異質性低（I2=0%），2個亞組的結果均RR值＞1且差距不大，提示療效判定標準不同對柴胡桂枝干姜湯加減提升治療失眠的臨床總有效率影響不明顯。

2.4.4 臨床總有效率的敏感性分析 進行敏感性分析，發現剔除李明婷等人的研究后異質性為0%，但RR=1.29，95%CI為1.19～1.41，Plt;0.000 01，可見剔除后對RR值及95%CI可信區間影響不大，可以說明這個試驗的數據不會對整體結果產生重大影響。

2.5 PSQI評分的Meta分析

共有7項研究報告了PSQI評分，結果顯示（圖7）存在較高異質性（I2=88%），采用隨機效應模型。柴胡桂枝干姜湯加減組的PSQI評分顯著低于對照組，差異有統計學意義（MD=-2.28，95%CI為-3.70～-0.86，P=0.002）。

2.5.1 是否聯合其他療法的亞組分析 對單獨使用中藥湯劑與聯合其他療法的PSQI評分進行了亞組分析（圖8）。單獨使用中藥湯劑的研究顯示統計學顯著性（MD=-1.91，P=0.003），但異質性依舊較高（I2=73%）。聯合其他療法的研究結果，差異無統計學意義（Pgt;0.05），且異質性非常高（I2=95%），提示柴胡桂枝干姜湯加減聯合其他療法在降低PSQI評分方面的效果尚不明確。

2.5.2 PSQI評分的敏感性分析 進行敏感性分析，發現剔除李姍姍等人的研究后異質性明顯降低（I2=75%），結果不穩健，需要更謹慎地對待上述結論，但剔除后MD=-1.65，95%CI為-2.75～-0.56，P=0.003，與總合并結果方向一致，可以說明這個試驗的數據不會對整體結果產生重大影響。

2.6 不良反應 在總共10項研究中，有6項未報告不良反應，2項研究中觀察組出現4例次輕微不良反應（如頭暈、頭痛），對照組出現10例次不良反應，未發現嚴重不良反應。從整體來看，柴胡桂枝干姜湯加減治療失眠的安全性比較好。

3 討論

3.1 柴胡桂枝干姜湯加減治療失眠的機制 柴胡桂枝干姜湯出自《傷寒論》少陽病篇第147條：“傷寒五六日，已發汗而復下之，胸脅滿微結，小便不利，渴而不嘔，但頭汗出，往來寒熱，心煩者，此為未解也。柴胡桂枝干姜湯主之”。現代各醫家對其治療失眠的理解大同小異，大多緊抓膽熱脾寒水停之病機，但亦有認為其可治療陽氣不振，郁熱擾神證^［17］或少陽兼陰虛證^［22］、陰虛夾瘀證^［13］等觀點，并且驗之有效，可見臨床上柴胡桂枝干姜湯治療失眠所覆蓋的證型之靈活多變。一項網絡藥理學研究提出，柴胡桂枝干姜湯中，柴胡皂苷a、d、槲皮素、山柰酚等活性成分是治療失眠的藥效物質基礎，其中多項活性物質被證實具有增加入睡持續時間、鎮靜、抗焦慮、抗抑郁等效果，它們可能通過神經活性配體-受體相互作用、逆行內源性大麻素信號轉導、5-羥色胺能突觸等不同通路以及CACNA1C、GABRA1、GABRA2等靶標達到助眠的目的^［23-24］。

3.2 主要發現及臨床應用意義 研究表明柴胡桂枝干姜湯加減組在失眠的治療效果上顯著優于對照組，表現在臨床總有效率和PSQI評分2個主要結局指標中，且不良反應較少，安全性較好，這為中醫藥在失眠治療中的應用提供了有力支持。建議臨床上可以辨證采用柴胡桂枝干姜湯加減作為失眠的主要治療方案。同時，聯合其他療法的應用在一定程度上具有挑戰性，未來需要進一步研究其聯合其他療法的有效性。

3.3 研究局限性 本研究仍存在一些局限性，比如納入文獻數量有限，部分研究的質量較低，這可能影響了結果的可靠性。此外，各研究所涉及的證型并未完全相同，可能與研究者對柴胡桂枝干姜湯的理解及加減不同有關。同時，在提及PSQI的7篇文獻里，大部分研究中療程為2或4周，只有李姍姍等人的研究中的療程達到6周，而剔除該文獻后異質性明顯降低，奈何符合納入標準的、療程達到6周的文獻僅此一篇，不成亞組分析，并且在PSQI評分的亞組分析中，結果顯示聯合用藥組無統計學意義，因此聯合用藥及治療療程等因素對療效的影響還需要更多的臨床證據來探索。

3.4 展望與建議 結合以上觀點，未來關于柴胡桂枝干姜湯加減治療失眠的研究可以關注以下幾個方面：1）提高RCT質量：建議設計更多高質量、多中心的大樣本RCT研究，嚴格執行分配隱藏和盲法，以減少偏倚和異質性，進一步驗證柴胡桂枝干姜湯加減在失眠治療中的療效。2）標準化治療方案：確立柴胡桂枝干姜湯加減治療失眠適宜的證型，規范探索柴胡桂枝干姜湯加減的標準化聯合治療方案，以減少異質性，提供更穩定的臨床療效。3）長期隨訪：增加治療后的長期隨訪數據，觀察柴胡桂枝干姜湯加減在長期失眠控制和復發預防中的作用，為其廣泛應用提供更多證據。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。

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基金項目：三明市衛生健康科技創新項目（2023-S-72）

作者簡介：劉海兒（2000.12—），女，在讀研究生，研究方向：中西醫結合睡眠疾病臨床研究，E-mail：1521748437@qq.com