乳腺癌伴慢性腎臟病患者的個體化治療與藥學監護

關鍵詞乳腺癌；慢性腎臟病；術前新輔助化療；術后靶向治療；臨床藥師；藥學監護

乳腺癌是女性最常見的癌癥，占所有新診斷癌癥的30%[1]。研究指出，女性終末期腎病患者的乳腺癌發生風險明顯高于腎功能正常者[2]；此外，腎小球濾過率的降低不僅會引發嚴重的腎臟并發癥，還會進一步加速腫瘤的進展[3]。慢性腎臟病（chronickidneydisease，CKD）是限制癌癥患者治療的重要因素之一，因為腎功能受損的患者通常會經歷藥物腎排泄或代謝減少以及藥物吸收、分布的變化，從而導致治療藥物相關毒性增加[4]。對于腎小球濾過率降低的CKD患者，臨床很難確保抗腫瘤藥物的有效劑量、療程和用藥安全，使得治療方案的制訂變得困難；此外，幾乎所有的臨床研究都將CKD患者排除在外，相關臨床證據不足。目前，雖有關于透析患者乳腺癌治療的病例報道[5―6]，但筆者通過查閱相關文獻發現，目前關于乳腺癌伴中重度CKD藥物治療方案的報道有限。

臨床藥師具有豐富的藥學知識和臨床經驗，能積極參與用藥方案的制訂及優化、實施密切的藥學監護、分析藥品不良反應發生原因并提供相應對策，可為存在腎功能不全的特殊人群實現個體化治療提供可能。本文報道了臨床藥師參與1例乳腺癌伴CKD患者的治療過程并提供藥學監護，以期為此類特殊人群的個體化治療及臨床藥學實踐提供參考。

1 病例介紹

患者，女性，64歲，身高163cm，體重60kg，因“發現右乳腫塊5個月”于2022年11月9日在社區醫院經分級診療后轉診至寧波市鄞州區第二醫院住院治療。乳腺B超檢查示右乳結節（BI-RADS4c類），右側腋下淋巴結腫大；超聲引導下行右乳腫塊穿刺，病理檢查示右乳浸潤性乳腺癌（非特殊類型）；免疫組化檢查示雌激素受體（estrogenreceptor，ER）陽性（弱/中等強度20%），孕激素受體（progesteronereceptor，PR）陽性（弱強度1%），人表皮生長因子受體2（humanepidermalgrowthfactorreceptor2，HER2）陽性（3+），細胞核增殖相關抗原Ki-6740%。患者既往有高血壓病史20年、2型糖尿病病史16年、CKD病史12年，無惡性腫瘤家族史。實驗室輔助檢查未見血常規、肝功能異常；癌胚抗原21.4ng/mL，其余腫瘤標志物均在正常范圍內；肝膽胰脾超聲檢查示肝內鈣化灶；心電圖檢測示竇性心律；常規心臟檢查示左室射血分數（leftventricularejectionfraction，LVEF）為66%，伴左心房增大，主動脈瓣退行性病變，二、三尖瓣輕度反流；其余檢查示血肌酐106μmol/L↑，尿素7.48mmol/L↑。

入院診斷為：（1）右乳浸潤性乳腺癌（cT2N2M0）；（2）CKD3期；（3）2型糖尿病；（4）高血壓。

2 主要治療經過

2022年11月14日，排除化療禁忌后，患者接受多西他賽注射液（80mg/m2）+注射用曲妥珠單抗（首劑量8mg/kg，維持劑量6mg/kg）+帕妥珠單抗注射液（首劑量840mg，維持劑量420mg）的術前新輔助化療（每3周1次，共6次）。患者首次化療順利，于2022年11月17日出院。出院診斷為：（1）右乳浸潤性乳腺癌（cT2N2M0）；（2）CKD3期；（3）2型糖尿病；（4）高血壓。出院未帶癌癥治療相關藥物。

2022年11月30日，患者擬入院行第2次術前新輔助化療。入院腎功能檢查示血肌酐700μmol/L↑，尿素25.55mmol/L↑，尿酸858.2μmol/L。醫生邀請腎內科臨床藥師參與多學科診療（multi-disciplinaryteam，MDT），臨床藥師認為患者目前出現急性腎損傷，不能排除由藥物所致，建議先進行護腎治療。MDT團隊采納該建議，暫緩術前新輔助化療，轉入腎內科，予患者補液利尿、止吐護胃、堿化尿液等對癥治療。

2022年12月2日，患者腎功能檢查示血肌酐587μmol/L↑，有所下降。2022年12月13日，患者腎功能檢查示血肌酐193μmol/L↑，根據Cockcroft-Gault公式計算，其肌酐清除率恢復至24.5mL/min。隨后，MDT團隊再次就治療方案展開討論：臨床藥師首先提出在密切監護下當前治療方案安全，可以繼續使用，但患者存在顧慮，要求更換方案，因此臨床藥師建議用紫杉醇代替原方案中的多西他賽，且紫杉醇劑量無需根據腎功能調整。同時，雙靶治療藥物（曲妥珠單抗+帕妥珠單抗）的說明書均提示兩藥具有較強的心臟毒性，因此臨床藥師建議治療時密切監測患者的LVEF變化。MDT團隊接受上述建議，將后續5次的術前新輔助化療方案確定為：紫杉醇注射液120mg+注射用曲妥珠單抗360mg+帕妥珠單抗注射液420mg。

患者于2022年12月15日接受第2次術前新輔助化療，過程順利。2022年12月21日，患者復查腎功能檢查示血肌酐139μmol/L↑，接近入院時水平。患者于2022年12月30日出院。出院診斷為：（1）右乳浸潤性乳腺癌（cT2N2M0）；（2）CKD3期；（3）2型糖尿病性腎病；（4）高血壓。

隨后，患者每3周住院1次，行后續術前新輔助化療。臨床藥師于治療期間提供用藥監護，患者未出現惡心、嘔吐等不良反應，也未發生骨髓抑制、心臟毒性等不適。

2023年5月8日，患者入院行右側乳腺癌改良根治術。手術病理評估示其達到嚴格意義上的病理學完全緩解，表明術前新輔助化療有效，術后可繼續使用其中的雙靶方案進行輔助治療。患者于2023年5月19日起接受注射用曲妥珠單抗360mg+帕妥珠單抗注射液420mg雙靶向治療（每3周1次，共7次），同時聯合放療50Gy/25fx。

2023年8月12日，患者結束放療，考慮其ER陽性，臨床藥師建議使用阿那曲唑片口服進行輔助治療，并明確用藥前及用藥期間需定期監測患者骨密度。醫生采納該建議。

2023年11月14日，患者結束雙靶向治療，移除輸液港，順利出院。出院診斷為：（1）移除輸液港；（2）惡性腫瘤術后隨診檢查；（3）惡性腫瘤術后內分泌治療；（4）CKD3期；（4）2型糖尿病。出院后，患者仍需規律口服阿那曲唑片1mg，qd，并至少6個月接受1次相關檢查。

歷次住院治療期間，患者接受心電監護，均未發現明顯的腎臟毒性、心臟毒性、骨髓抑制（其心功能指標、腎功能指標、外周血指標和腫瘤標志物檢測結果可掃描本文首頁二維碼鏈接頁面中的“增強出版”板塊查看）。出院后，患者規律復診，其雙側鎖骨上淋巴結超聲、乳腺B超檢查未見異常；癌胚抗原在正常范圍高限小幅波動，糖類抗原125等其余腫瘤標志物均在正常范圍內；LVEF數值波動范圍為60%～72%，常規心電圖檢查未見明顯異常；血肌酐及尿素水平在合理范圍內小幅度波動，未出現異常升高。

3 分析與討論

3.1 術前新輔助化療初始方案的制定

美國國家腫瘤綜合網絡和中國臨床腫瘤學會相關指南指出，對于cT2N2M0ⅢA期和HER-2/ER/PR陽性浸潤性乳腺癌患者，推薦術前采用卡鉑+紫杉烷類+曲妥珠單抗+帕妥珠單抗的新輔助化療方案（TCbHP方案）；其他選擇還包括紫杉醇+曲妥珠單抗+帕妥珠單抗方案（THP方案），或者含蒽環類藥物的新輔助化療方案[7―8]。在選擇治療方案時，臨床必須考慮到患者存在CKD3期，左心房增大，二、三尖瓣輕度反流等基礎疾病，需要充分權衡藥物的治療作用及不良反應，特別是卡鉑的腎毒性和雙靶藥物的心臟毒性；此外，紫杉烷類藥物包含諸多品種，臨床還需慎重考量具體品種及劑量，兼顧治療方案的有效性、安全性、經濟性。為此，臨床藥師結合患者情況就術前新輔助化療方案進行了如下分析。

3.1.1 卡鉑的腎毒性風險分析及選擇

卡鉑是第二代鉑制劑，與順鉑相比，卡鉑聯合紫杉醇方案的療效與順鉑聯合紫杉醇相似，且腎毒性較小[9]。通過靜脈給藥后，卡鉑大多會與蛋白結合，而游離形式的卡鉑則具有細胞毒性。研究指出，約70%的卡鉑經腎臟清除，其中32%以原型排出，而腎功能下降會導致卡鉑清除減少、藥物毒性增加[10―11]。本例患者入院時，為CKD3期（有12年病史），腎功能較差，用藥稍有不慎就有可能出現疾病進展，故臨床藥師并不推薦含卡鉑的術前新輔助化療方案（如TCbHP方案）。

3.1.2 紫杉烷類藥物腎毒性風險分析及選擇

紫杉醇和多西他賽是常用的紫杉烷類化療藥物，其中紫杉醇聯合卡鉑是目前臨床一線化療的首選方案[9]。研究指出，紫杉醇可被肝臟細胞色素P450酶廣泛代謝，主要經膽汁排泄，其中不到10%由腎臟排泄[12]。相關臨床證據顯示，紫杉醇用于腎功能衰竭患者的療效與用于腎功能正常患者的療效相當[13―15]；但也有病例報道指出，紫杉醇可能存在輕度腎毒性，而多西他賽沒有。同時，相較于紫杉醇，多西他賽的神經毒性略低，骨髓抑制是其最主要的劑量限制因素[16]。多西他賽是一種新型抗微管劑，可在肝臟細胞色素P450酶3A4亞型的作用下與蛋白結合，其中超過70%的藥物被轉化為無活性的代謝產物，然后由腸道和膽汁中的P-糖蛋白轉運，經糞便排出；另外，約10%的藥物經尿液排出，只有少數藥物以原型排出[17]。由此看來，紫杉醇和多西他賽的腎毒性均較小，且并非主要經腎臟排泄，故在CKD患者中的應用是相對安全的。需要注意的是，在使用紫杉烷類藥物時，臨床應密切關注患者惡心、嘔吐所導致的容量不足，以避免CKD病情加重。

3.1.3 雙靶藥物的選擇

曲妥珠單抗是一種重組人源化單克隆抗體，可靶向HER2受體，而該受體在包括乳腺癌、卵巢癌在內的腫瘤細胞中呈過表達。研究指出，在最初4mg/kg的標準劑量、后續2mg/kg的維持劑量下，曲妥珠單抗血藥濃度約需20周方能達到穩態，平均消除半衰期（t1/2）為28.5d；同時，該藥的相關藥動學參數在腎功能損傷患者體內沒有明顯變化[18]。基于以上信息，臨床藥師認為CKD患者沒有必要調整劑量。

帕妥珠單抗是一種靶向HER2受體二聚化結構域（亞區Ⅱ）的重組人源化單克隆抗體，可阻斷HER2受體與其配體的結合。NEOSPHERE研究證實，在曲妥珠單抗+多西他賽方案中加入帕妥珠單抗可進一步提高HER2陽性患者的病理完全緩解率[19]；PEONY研究也驗證了THP方案在亞洲人群中的有效性和安全性[20]。此外，有學者就曲妥珠單抗或多西他賽對帕妥珠單抗藥動學行為的潛在影響進行了研究，并未發現曲妥珠單抗或多西他賽對帕妥珠單抗的代謝有影響[21]；同時，NEOSPHERE等臨床試驗并未發現帕妥珠單抗可引發腎臟相關不良反應[19]。從藥物清除角度來說，單克隆抗體的清除主要為非特異性Fc受體介導的免疫球蛋白G（IgG）清除和特定靶向介導的清除[22]。完整的單克隆抗體由于分子量過大，無法經腎小球過濾，因此無法直接通過腎臟排出；而當其在相應效應細胞中經溶酶體途徑分解為肽片段和氨基酸后，則可經腎臟排出[22]。可見，帕妥珠單抗的腎毒性并不常見，所致腎臟負擔較小。

根據目前有限的臨床研究和病例報道，臨床藥師認為，曲妥珠單抗及帕妥珠單抗的腎臟排泄量很低；同時，曲妥珠單抗和帕妥珠單抗的說明書指出，在群體藥動學研究中，腎功能不全不影響曲妥珠單抗的應用，輕中度腎功能不全的患者也無需調整帕妥珠單抗的劑量，且兩藥均不存在CKD禁忌。本例患者為HER2陽性（3+），故可以使用曲妥珠單抗+帕妥珠單抗雙靶治療方案。需要注意的是，兩藥的說明書均提到了心臟毒性這一不良反應，因此臨床應用時需密切監測患者相關實驗室指標和臨床癥狀。

3.2 術前新輔助化療方案致不良反應的防治策略分析

紫杉烷類藥物作用于腫瘤細胞的分解期和有絲分裂期，該作用特點決定了多西他賽及紫杉醇對代謝周期短、代謝強的正常細胞影響較大[16]，因此需要重點關注患者的血液、胃腸道、黏膜等組織器官毒性的發生情況，并及時處理。研究指出，多西他賽及紫杉醇為低致吐藥物，曲妥珠單抗及帕妥珠單抗為輕微致吐藥物，通常不需要進行止吐管理[23]。臨床藥師提醒醫生，若患者出現需要進行止吐管理的情形，可預防性應用5-羥色胺受體拮抗劑（昂丹司瓊、格拉司瓊）等止吐藥物或者使用地塞米松；若患者出現嚴重的嘔吐，還可聯合不同作用機制的阿瑞匹坦進行強效止吐治療。此外，紫杉醇的劑量限制因素是骨髓抑制，該毒性反應具有劑量和時間依賴性，通常不蓄積且可逆轉[24]。本例患者的用藥劑量不大，且相關血液指標平穩，臨床藥師認為暫不需要干預；若出現骨髓抑制，可使用粒細胞集落刺激因子進行治療。藥品說明書明確指出，在患者首次接受帕妥珠單抗、曲妥珠單抗治療之前，臨床需對其LVEF進行評估，且需在治療期間定期評估心功能（每3個月評估1次），以確保LVEF在正常范圍（不低于50%）內。本例患者既往有左心房增大，主動脈瓣退行性病變，二、三尖瓣輕度反流，臨床需密切關注。基于此，臨床藥師提醒醫生，需定期給患者復查心臟彩超及心電圖，并在輸注藥物時進行心電監測；同時，臨床藥師提示護士，需在首次輸注雙靶藥物時關注輸注速度（時間不短于90min），待患者耐受后再適當加快輸液速度。

3.3 術前新輔助化療過程中的藥學監護

本例患者在初次方案中使用多西他賽，在首次化療后出現了急性腎損傷。考慮該患者因高血壓使用硝苯地平緩釋片+富馬酸比索洛爾片+厄貝沙坦氫氯噻嗪片三聯降壓治療，出現急性腎損傷時其血壓為96/62mmHg（1mmHg＝0.133kPa），補液1300mL后，其16h尿量仍然只有200mL左右。腎內科醫生判斷該患者存在明顯的容量不足情況。臨床藥師再次追問病史，患者訴近期存在食欲不足、惡心、偶伴有嘔吐的癥狀。臨床藥師結合用藥史、臨床癥狀推測，可能是多西他賽致惡心、嘔吐、厭食等造成了患者容量不足，進而導致其腎缺血再灌注，最終引發急性腎損傷。臨床藥師參考我國《藥品不良反應報告和監測管理辦法》，判斷急性腎損傷與化療藥物的關聯性為“很可能”，但該不良反應可防可控，不需要進行藥物調整；若患者要求更換方案，可更換為紫杉醇，且不需要根據其腎功能進行劑量調整。MDT團隊經過討論，結合患者意愿，最終將方案中的多西他賽注射液更換為紫杉醇注射液。

3.4 術后治療過程中的藥學監護

該患者使用術前新輔助化療中的雙靶藥物進行術后雙靶向治療，因此臨床藥師沿用了之前的藥學監護手段。放療結束后，臨床藥師考慮到患者為ER陽性，建議加用阿那曲唑片1mg，qd進行輔助治療，并進行規律復查。在使用阿那曲唑前，該患者骨密度檢查無特殊；截至投稿前，該患者未出現骨質疏松的情況。

4 結語

乳腺癌伴CKD患者存在腎功能異常情況，臨床需根據其腎功能進行抗腫瘤治療方案及劑量調整，這給臨床實際工作造成了很大的困擾。在本案例中，臨床藥師通過協助醫生制定個體化用藥方案，查找藥品不良反應原因及疑似藥物，提供處理對策，實施術前新輔助化療/術后靶向治療的全流程藥學監護，充分發揮了臨床藥師在合理用藥方面的指導作用，保障了患者的用藥安全有效。