IgA腎病發病機制及治療新進展

【摘要】 免疫球蛋白A腎病（IgA nephropathy，IgAN）是全球范圍內最常見的原發性腎小球腎炎，以IgA為主的免疫球蛋白沉積在腎小球系膜區及毛細血管袢的一系列病理改變為特征。因其臨床表現、病理特點在個體及種族之間表現各異，故需要為患者制定綜合性、個體化的方案。近年來，隨著對IgAN發病機制深入研究，在靶向治療方面收獲頗豐，本文簡述IgAN發病機制，就目前IgAN治療策略做一綜述。

【關鍵詞】 IgA腎病 發病機制 治療策略

New Advances in the Pathogenesis and Treatment of IgA Nephropathy

[Abstract] Immunoglobulin A nephropathy （IgA nephropathy， IgAN） is the most common primary glomerulonephritis worldwide， characterized by a series of pathological changes of immunoglobulin deposition in the mesangial area of the glomerulus and capillary loops where IgA is the main immunoglobulin. Due to the varying clinical manifestations and pathological characteristics among individuals and races， it is necessary to develop comprehensive and individualized plans for patients. In recent years， with in-depth research on the pathogenesis of IgAN， there have been significant gains in targeted therapy. This article briefly describes the pathogenesis of IgAN and provides a review of current IgAN treatment strategies.

[Key words] IgA nephropathy Pathogenesis Therapeutic strategy

IgA腎病（IgA nephropathy，IgAN）是指在腎小球系膜區異常沉積免疫球蛋白A而導致的腎小球疾病，是目前全世界最常見的原發性腎小球疾病之一[1]，好發于亞洲人群，被認為是青少年發展為終末期腎病（end-stage renal disease，ESRD）的主要原因，鏡下血尿與蛋白尿是最常見的臨床表現。目前，IgAN公認的發病機制被稱為“4 Hit”假說[2]，也與B細胞、T細胞、Toll樣受體、單核細胞/巨噬細胞以及補體系統密切相關。因臨床表現和病理改變各異，使得成功治療IgAN變成難題。目前，IgAN的治療是蛋白尿緩解和控制血壓；對于進展期患者則用激素類免疫抑制藥物，然而，它們具有許多副作用。故IgAN治療的關鍵是藥物的選擇和安全。隨著IgAN發病機制的深入研究，多種新型靶向藥正投入臨床研究，其研發的方向大致包括以下四種：改良型激素藥物、靶向血管緊張素/內皮素、靶向B細胞免疫通路、靶向補體及凝集素通路等。本文對IgAN發病機制及靶向治療策略研究進展進行綜述。

1 IgAN發病機制進展

1.1 “4 Hit”假說

IgA是一種重要的抗體亞型，在黏膜免疫中起到重要作用。人類的IgA有IgA1、IgA2兩種亞型，兩者的差別為存在部位、重鏈和輕鏈的n-碳水化合物數量不同。與IgA2相比，IgA1極易與其他物質結合形成額外的O聯聚糖，導致異常糖基化的IgA1產生，即半乳糖缺乏的IgA1（glycosylation-deficient IgA1，Gd-Ig A1）。與健康人或其他免疫介導的腎臟病患者相比，IgAN患者的Gd-IgA1水平較高，且與疾病活動度呈正相關[3]，這可能與基因缺陷、遺傳特征有關。高水平的Gd-IgA1不足以引發IgAN，但可以產生抗Gd-IgA1抗體，最終抗Gd-IgA1抗體與Gd-IgA1形成IgA1免疫復合物，這是IgAN發病的關鍵因素。而這些復合物通過自聚化形成聚合體，并被補體特異性識別、結合，形成循環免疫復合物，在腎小球系膜區異常沉積，從而導致IgAN。

1.2 B細胞及其因子

B淋巴細胞刺激因子（B lymphocyte stimulator， BLys/BAFF）與增值誘導配體（a proliferation-inducing ligand， APRIL）同屬腫瘤壞死因子配體家族，可與B細胞上不同受體結合，參與B細胞的成熟分化，是維持B細胞庫和體液免疫的關鍵因素并參與多種自身介導的免疫疾病，如IgAN和系統性紅斑狼瘡。與健康人群相比，IgAN患者體內APRIL可刺激淋巴細胞，并生成更多的Gd-IgA1。最近，一項研究表明，與健康人群和非IgAN患者相比，IgAN患者的BLyS和APRIL水平較高，循環中的B細胞水平也較高。也有研究證實，IgAN患者的

B細胞在腸道的歸巢表達增加。雖無研究表明共生菌、膳食與高BLyS水平有關，但BLyS水平增高與特定的糞便代謝物和共生菌有關[4]。研究認為產生Gd-IgA1的漿細胞主要來自腸道相關淋巴組織，由此形成“腸腎軸”理論[5]。在體內，BLys誘導腎小球系膜細胞中TRAF6和FN等mRNA和蛋白表達；在體外，IgAN的大鼠模型通過腹腔注射BLys-RFc嵌合蛋白抗BLys的作用可使腎損傷減輕[6]。有研究發現IgAN患者中，APRIL的水平與B淋巴細胞中受體的表達呈正相關，并可誘導Gd-IgA1的水平升高，由此致病[7]。血清Gd-IgA1水平與BLys水平和腎病理損傷程度及腎IgA沉積密度密切相關[8]。綜上BLys、APRIL影響IgAN疾病進展，B細胞及其相關因子在IgAN中產生重要作用。

1.3 T細胞

T細胞在IgAN的發病機制中起著重要作用，并與其臨床嚴重程度有關。IgAN的特征是循環Th2、Tfh、Th17和Th22等比例較高，而Th1和Treg細胞比例較低，Th17與血漿IgA水平呈正相關趨勢[9]，Th2、Tfh、Th17促進Gd-IgA1合成，并且抗Gd-IgAl自身抗體的產生可能受Tfh細胞的刺激[10]。B細胞產生低糖基化IgA1，而CD4+T細胞可調節分泌IgA1，唐余燕等[11]發現CD4+T細胞亞群（IL-4、IL-17、TGF-β1和IL-21）失調與JAK/STAT信號通路表達相關，導致B細胞產生的許多異常IgA1沉積在腎小球，促發免疫系統紊亂，最終促成IgAN的發病。既往關于Th17在IgAN發病機制中的作用多集中在Th17細胞通過炎癥反應造成免疫復合物在系膜沉積，從而誘發腎損傷。Treg是一種可負性調節免疫功能的T細胞。研究顯示，IgAN患者扁桃體中Treg細胞減少，而分泌J鏈mRNA陽性IgA漿細胞增多，兩者之間呈負相關；并且Treg細胞數減少時，扁桃體淋巴細胞對外來抗原反應增強，會產生更多的細胞因子，導致IgM向IgA轉換，IgA產生明顯增多。關于Tfh作用目前只明確Tfh與IgA腎病患者的估算的腎小球濾過率（eGFR）呈負相關且與Gd-IgA1和蛋白尿水平呈正相關[12]。根據這些研究表明，IL-4、IL-17、TGF-β1、IL-21和Tfh等可能是IgAN的潛在治療靶點。

1.4 Toll樣受體

機體天然免疫細胞表達模式識別受體（pattern-recognition receptors， PRRs），包括Toll樣受體（Toll-like receptors，TLRs），可識別內源性損傷相關分子模式（damage-associated molecular patterns，DAMPs）和外源性病原相關分子模式（pathogen-associated molecular patterns，PAMPs）。IgAN患者PBMCs中TLR-4含量與疾病活動呈正相關，表現為蛋白尿和嚴重鏡下血尿[13]。TLR-4還參與NF-κB的活化和B細胞增殖，在系膜細胞和足細胞中也可表達[14]，體外研究表明，用人分泌的IgA刺激小鼠系膜細胞可提高TLR-4 mRNA和蛋白水平，說明TLR-4在系膜細胞損傷中起直接作用[15]。IgAN患者腎臟中TLR-4、TLR7、TLR-8和TLR-9表達上調，PBMCs中TLR-2、TLR-3、TLR-4、TLR-5、TLR-7和TLR-9 mRNA表達升高，且與蛋白尿呈正相關[16]。在體外實驗中，TLR-9激活可促進人IgA1分泌細胞中APRIL和IL-6的產生[17]。因此，感染激活TLRs可能通過激活天然免疫系統的細胞而加劇IgAN，進而直接或通過增加自身免疫反應影響腎小球功能。

1.5 單核細胞/巨噬細胞

單核細胞/巨噬細胞在IgAN患者中也發揮著重要作用。一項研究表明與健康人群相比，IgAN患者體內的單核細胞/巨噬細胞比例發生了顯著變化，IgAN患者體內的CD14+減少[18]；而另一項前瞻性研究發現與囊性腎病患者相比，IgAN患者體內的單核細胞比例升高，且與蛋白尿呈正相關[19]。巨噬細胞會進入腎小管間質，與IgAN腎纖維化和蛋白尿水平呈正相關[20]。有研究表明與健康對照組相比IgAN患者CD14+單核細胞上T細胞免疫球蛋白和粘蛋白結構域蛋白-3（TIM-3+）含量更高，且與IgAN患者的eGFR呈負相關，與蛋白尿水平呈正相關[21]。故TIM-3+可作為IgAN活動的生物標志物，或可用于隨訪管理與疾病監測。

1.6 補體

補體系統是免疫系統的重要組成部分，可由3種途徑激活，分別為經典途徑（CP）、替代途徑（AP）和凝集素通路（LP）。這3條通路被激活后，可以使免疫系統裂解病原體或受損的自體細胞。補體活化在IgAN的發生發展中起著重要作用，已成為近年來的研究熱點。既往研究表明，在IgAN患者體內，補體系統攻擊腎臟是源于AP和LP激活[22]。有多項研究發現補體變化（血漿MBL、MASP3、C3等水平）與IgAN嚴重程度相關，腎小球C3沉積與IgAN的進展密切相關，也是明確病情進展程度的重要指標[23]。一項納入131例IgAN患者中，有34.35%的患者系膜區存在MBL沉積[24]。Roos等[25]對IgAN患者進行腎活檢，發現MBL陽性組比陰性組腎損傷程度更大，說明啟動LP的IgAN患者病情更重，預后更差。一項回顧性研究腎活檢的IgAN患者20年腎存活率發現C4d陽性與C4d陰性有明顯差別，也表明C4d沉積是IgAN發生ESRD的獨立危險因素[26]。近來發現IgAN活檢標本中的血管病變伴補體沉積也與疾病進展有關，一項隊列研究發現小動脈C4d（C4dA）與平均動脈壓、動脈內膜纖維化和慢性微血管病有關，是IgAN疾病進展的潛在生物標志物[27]。

2 IgAN治療進展

2.1 IgAN傳統治療

IgAN常規治療是給予激素、免疫抑制劑和/或支持治療。治療的一線藥物是血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）或血管緊張素受體拮抗劑（ARB）。2021年KDIGO指南推薦在尿蛋白gt;0.5 g/d的患者中，無論是否存在高血壓，都要接受ACEI/ARB治療，并且使用至最大可耐受劑量[28]。EMPA-KIDNEY研究（納入gt;800例IgAN患者）也證實SGLT-2抑制劑的有效性及安全性[29]，同時對非糖尿病患者也有益。如果優化的腎素-血管緊張素系統（RAS）阻斷3個月后持續蛋白尿超過0.75～1 g/d，

則可以考慮6個月的全身皮質類固醇治療[28]。TESTING研究最初方案為一定量激素可以顯著降低蛋白尿，并減少41%ESRD的發生，但其主要副反應為嚴重感染，故后續使用較低劑量的甲潑尼龍，總治療期為6～9個月，結果顯示此方案在激素療效不受影響情況下，副反應減少70%[30]。使用嗎替麥考酚酯（MMF）治療有地域差異，對IgAN亞洲人群預后有益，對高加索人群未發現能改善預后。近來一項RCT顯示，對于高進展風險的IgAN患者，MMF（開始1.5 g/d持續12個月，后0.75～1.0 g/d維持6個月）聯合最佳支持治療組較最佳支持治療組的腎功能進展風險明顯下降，且未增加嚴重不良事件[31]。環磷酰胺被推薦用于急進性腎小球腎炎型的IgAN，其余免疫抑制劑包括環孢素、他克莫司、硫唑嘌呤、利妥昔單抗都沒有推薦使用[28]。

2.2 IgAN的新藥研發進展

2.2.1 改良型激素藥物 IgAN的特點是系膜含有Gd-IgA1的免疫復合物沉積，而這種Gd-IgA1被認為起源于黏膜定位的B細胞，積聚于富含Peyer's斑塊的回腸遠端[32]。Nefecon是布地奈德的創新口服靶向遲釋制劑，可將藥物輸送到回腸遠端和結腸近端釋放，在腸道局部發揮抗炎、抑制黏膜淋巴細胞活化和Peyer斑塊增殖從而減少Gd-IgA1產生，從而治療IgAN[4]。2023年發表的3期臨床試驗使用16 mg/d的Nefecon治療IgAN患者9個月并觀察3個月，結果顯示9個月時，Nefecon治療組較安慰劑組的尿蛋白肌酐比下降27%，且安全性高，無嚴重感染發生[33]。一項多中心隨機雙盲研究表明，在高危IgAN患者中可有效減少血尿和蛋白尿，保持腎功能穩定，副作用少，安全性高[34]。目前，美國FDA已批準Nefecon用于治療IgAN。

2.2.2 靶向B細胞免疫通路 泰它西普具有BLyS/APRIL雙重抑制作用，抑制異常B細胞成熟和分化，降低機體自身免疫反應，達到治療IgAN的目的。一項泰它西普治療持續性蛋白尿IgAN患者的隨機2期試驗中，與安慰劑組相比，泰它西普組血清IgA、IgG和IgM水平持續降低，并可顯著降低IgAN患者的蛋白尿，提示其可以降低IgAN的進展風險，具有良好的安全性[34-35]。已有多項適應證進入3期臨床，系統性紅斑狼瘡（SLE）適應證已在國內上市。另一種BLyS/APRIL雙重抑制劑阿塞西普（Atacicept），在一項治療IgAN和持續性蛋白尿患者的隨機2期JANUS研究中發現其對IgAN患者具有可接受的安全性，可有效降低Gd-IgA1水平，從而延緩腎功能惡化[36]。

Zigakibart（BION-1301）是一種結合并阻斷APRIL的新型人源化單克隆抗體，耗竭減少Gd-IgA1的產生，并阻斷致病性免疫復合物的生成，從而達到治療IgAN。BION-1301可降低健康人群及IgAN患者體內APRIL、IgA、Gd-IgA1、IgM和IgG2水平。一項1/2期臨床研究中期分析結果顯示與基線相比，蛋白尿顯著減少。對于已接受穩定劑量的RASi標準治療3個月以上或不耐受RASi且存在疾病進展風險的IgAN患者，BION-1301治療可快速、持續地降低蛋白尿，在100周降幅達72%，同時具有良好的安全耐受性[37]。與BION-1301作用機制相類似的Sibeprenlimab（VIS-649）是一種人源化IgG2單克隆抗體，可抑制APRIL的生物學作用。VIS-649的首個1期人體試驗證實其能可逆性地抑制APRIL和多種免疫球蛋白，并且受試者血清中APRIL、IgA、Gd-IgA1、IgG及IgM均出現劑量依賴的下降，同時耐受性良好[38]。一項多中心、隨機、雙盲2期臨床試驗研究表明，與安慰劑相比，VIS-649治療12個月可以顯著減少IgAN患者的蛋白尿[39]，有待完善的方面為擴大樣本量、延長隨訪時間來進一步評估藥物對IgAN的最終發展為ESRD、死亡等的影響。

2.2.3 靶向補體及凝集素通路 Narsoplimab（OMS721）是一種針對甘露聚糖相關凝集素結合絲氨酸蛋白酶2（MASP-2）的人單克隆抗體，與其他補體抑制劑不同，OMS721對MASP-2抑制作用不會干擾抗體依賴的經典補體激活通路。研究發現在晚期IgAN患者中使用OMS721可改善患者的蛋白尿水平并穩定eGFR[40]。在一項2期的臨床試驗中，OMS721使IgAN患者的蛋白尿減少了50%～80%，且有25%的患者表現出eGFR改善。與標準療法相比，OMS721預計可將患者預期腎透析需求延遲41.6年。該藥治療IgAN的3期臨床試驗正在進行中。Iptacopan是一種靶向替代補體途徑的B因子抑制劑，在IgAN患者中證明了在減少蛋白尿方面優于安慰劑，并在支持性治療的基礎上提供了具有臨床意義和顯著統計學意義的蛋白尿減少[41]。一項隨機、雙盲2期研究的結果表明補體生物標志物水平降低，耐受性良好，無嚴重不良事件發生[41]，Iptacopan有望成為延緩IgAN病情進展到透析的靶向藥物，其對陣發性睡眠性血紅蛋白尿癥（PNH）、非典型溶血性尿毒癥綜合征（aHUS）和C3腎小球病（C3G）等也表現出良好的抑制作用。

2.2.4 靶向血管緊張素/內皮素 Sparsentan（Filspari），是一種雙效內皮素-血管緊張素受體拮抗劑（DEARA），選擇性靶向內皮素A（ETA）受體和血管緊張素Ⅱ亞型1（AT1）受體，相較于只抑制AT1通路的沙坦類藥物多了一重效果，有利于保護腎小球足細胞，防止腎小球硬化和系膜細胞增生以減少蛋白尿。目前已在局灶節段硬化性腎小球腎炎中展現出了強效的降蛋白尿能力[42]。目前也被開發用于治療IgAN。一項多中心RCT研究表明：與厄貝沙坦相比，Filspari治療可顯著減少既往已接受ACEis和/或ARBs治療，但仍有持續性尿蛋白的成人IgAN患者的蛋白尿，同時，Filspari安全性良好，治療不良事件發生率與厄貝沙坦相似[43]。該藥是目前首批用于治療IgAN的非免疫抑制療法。Atrasentan是一種強效高選擇性ETA受體拮抗劑，通過阻斷腎小球系膜細胞活化，直接的抗炎和抗纖維化，降低球囊內壓力和腎小球濾過屏障大分子通透性來減少IgAN患者的尿蛋白。研究顯示：在最大耐受劑量的RASi基礎上，Atrasentan可降低患者尿蛋白定量并且無嚴重不良事件發生[44]。

3 結語

IgAN是自身免疫性疾病，免疫復合物介導IgAN中腎小球損傷的機制尚不完全明確。然而，對這些致病機制的不斷深入理解，比如BAFF、APRIL、B細胞和Toll樣受體等已被證實參與IgAN致病過程。此外，IgA沉積使下游腎功能受損，如補體激活和過度的腎臟炎癥。目前，越來越多的新型靶向藥投入臨床試驗中，然而，它們大多仍處于臨床前階段，迫切需要更深入的研究來推進其未來的應用，也許在不遠的將來，危及諸多IgAN患者生命及健康的難題將迎刃而解。

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