腹腔熱灌注聯合靜脈化療對 卵巢癌術后患者的臨床療效分析

陳東英，王武亮

（鄭州大學第二附屬醫院婦科，河南 鄭州 450014）

卵巢癌為隱匿性較強的惡性腫瘤，早期多無臨床癥狀，導致臨床發現時多為中晚期，目前多予以卵巢癌腫瘤細胞減滅術進行治療，但由于大多患者存在病灶轉移與大量腹腔積液，因此治療難度大，卵巢癌腫瘤細胞減滅術后卵巢組織中常有殘留病灶，導致術后復發，故卵巢癌腫瘤細胞減滅術患者術后需行輔助化療抑制并殺滅殘留腫瘤組織。鉑類、紫杉醇靜脈化療能有效抑制腫瘤的擴散，在一定程度上降低卵巢癌患者術后復發的風險，但由于化療藥物難以殺滅隱藏在腹膜內的卵巢癌細胞，患者復發率較高[1]。腹腔熱灌注化療利用高溫和化療協同的作用，可直接將藥物注入腹腔，充分發揮藥物的作用，從而有效殺滅腹膜內殘余病灶組織中的腫瘤細胞，有效提高對卵巢癌細胞的殺滅作用，減少化療藥物的使用劑量，減輕患者化療不良反應[2-3]。本研究旨在探討腹腔熱灌注聯合靜脈化療應用于卵巢癌術后患者中的療效觀察，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料按照隨機數字表法將2015年5月至2019年6月于鄭州大學第二附屬醫院治療的112例卵巢癌腫瘤細胞減滅術術后患者分為對照組（56例）和觀察組（56例）。對照組患者年齡40～68歲，平均（55.15±4.85）歲；卵巢癌類型：黏液性癌30例，漿液性癌22例，其他類型4例；卵巢癌分期[4]：Ⅱ期11例，Ⅲ期45例。觀察組患者年齡42～73歲，平均（55.33±4.62）歲；卵巢癌類型：黏液性癌31例，漿液性癌20例，其他類型5例；卵巢癌分期：Ⅱ期10例，Ⅲ期46例。對比兩組患者一般資料，差異無統計學意義（P＞0.05），組間可進行對比。納入標準：符合《臨床腫瘤內科手冊（第6版）》[5]中的診斷標準，且經病理檢查確診者；卵巢癌分期Ⅱ ～ Ⅲ期者；預計生存期大于6個月者；均行腹部腫瘤細胞減滅術者等。排除標準：嚴重腹腔粘連者；身體條件較差，靜脈化療、腹腔熱灌注化療不耐受者；合并嚴重心腦血管病變者等。研究經院內醫學倫理委員會審核批準，且患者簽署知情同意書。

1.2 治療方法對照組患者于卵巢癌減滅術后7 d開始靜脈化療，第1天采用紫杉醇注射液（亞寶藥業集團股份有限公司，國藥準字H20084099，規格：5 mL∶30 mg）治療，劑量為135～175 mg/m2，靜脈滴注至少3 h，第2天使用順鉑注射液（江蘇豪森藥業集團有限公司，國藥準字H20040813，規格：6 mL∶30 mg）治療，劑量為 70 mg/m2，靜脈滴注3 h，21 d為1個周期，共治療6個周期。觀察組患者于術后7 d在對照組的基礎上，第1個療程采用紫杉醇靜脈滴注+順鉑腹腔熱灌注化療，即使用中心靜脈導管腹腔穿刺置管2根，左右腹部各1根，導管接體腔熱灌注治療機（珠海和佳醫療設備股份有限公司，型號：HGGZ-103）進行腹腔熱灌注化療，灌注液體總量為3 000～5 000 mL，溫度43 ℃，單次灌注60 min后將灌注液放出，隔日1次，共3次。第1次予以順鉑90 mg進行灌注，第2、3次在灌注液中加順鉑60 mg，第3次灌注結束后在腹腔內注入順鉑60 mg，夾閉灌注管，24 h后開放；全身靜脈化療方案同對照組。兩組患者均于治療后進行為期2年的隨訪。

1.3 觀察指標①遠期療效。統計兩組患者治療1、2年后生存情況，平均生存時間，并計算1、2年生存率。②血清腫瘤標志物水平。分別于治療前后采集兩組患者空腹靜脈血3 mL，離心（轉速設置為3 500 r/min，時間設置為10 min）后取血清，采用電化學發光免疫法測定血清糖類抗原125（CA125）、癌胚抗原（CEA）水平，采用酶聯免疫吸附實驗法測定血清人附睪蛋白4（HE4）水平。③免疫功能指標。采集兩組患者外周血3 mL，用流式細胞儀（上海廈泰生物科技有限公司，型號：NL-CLC V16 B14）測定CD3+、CD4+、CD8+百分比，并計算CD4+/CD8+比值。④不良反應發生情況。對比兩組患者治療期間胃腸道反應、心律失常、肝腎功能損傷、白細胞減少等發生情況。

1.4 統計學方法采用SPSS 22.0統計學軟件處理數據，生存情況、不良反應發生率以[ 例(%)]表示，行χ2檢驗；平均生存時間、血清腫瘤標志物水平、免疫功能指標水平均首先進行正態性和方差齊性檢驗，若檢驗符合正態分布且方差齊則以(±s)表示，行t檢驗。以P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者遠期療效比較觀察組患者1、2年生存率與對照組比顯著升高，平均生存時間與對照組比顯著延長，差異均有統計學意義（均P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者遠期療效比較

2.2 兩組患者血清腫瘤標志物水平比較治療后兩組患者血清腫瘤標志物水平相較于治療前均顯著降低，且觀察組與對照組比顯著降低，差異均有統計學意義（均P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者血清腫瘤標志物水平比較(±s)

表2 兩組患者血清腫瘤標志物水平比較(±s)

注：與治療前比，*P＜0.05。CA125：糖類抗原125；CEA：癌胚抗原；HE4：人附睪蛋白4。

組別 例數 CA125(U/mL) HE4(pmol/L) CEA(ng/mL)治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 56 219.71±37.49 51.42±14.42* 281.48±31.42 74.42±14.71* 24.41±4.82 10.42±3.64*觀察組 56 215.50±36.42 42.34±9.46* 277.19±32.96 28.09±11.65* 23.08±4.71 5.12±2.07*t值 0.603 3.940 0.705 18.476 1.477 9.472 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.3 兩組患者免疫功能指標比較治療后，兩組患者外周血CD3+、CD4+百分比，CD4+/CD8+比值相較于治療前均顯著升高，且觀察組與對照組比顯著升高；CD8+百分比相較于治療前均顯著降低，且觀察組與對照組比顯著降低，差異均有統計學意義（均P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者免疫功能指標比較(±s)

表3 兩組患者免疫功能指標比較(±s)

注：與治療前比，*P＜0.05。

組別 例數CD3+(%) CD4+(%) CD8+(%) CD4+/CD8+治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 56 64.46±5.16 66.42±4.42*31.75±4.12 39.58±4.64*33.42±4.75 27.42±4.19* 0.94±0.09 1.42±0.12*觀察組 56 65.29±5.27 68.64±6.70*32.44±4.31 42.72±4.99*33.03±2.42 21.64±2.04* 0.96±0.11 1.85±0.13*t值 0.842 2.070 0.866 3.448 0.547 9.281 1.053 18.188 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.4 兩組患者不良反應發生情況比較觀察組患者心律失常、白細胞減少發生率（1.79%、5.36%）相較于對照組（14.29%、17.86%）均分別顯著降低，差異均有統計學意義（均P＜0.05），見表4。

表4 兩組患者不良反應發生情況比較[ 例(%)]

3 討論

卵巢癌腫瘤細胞減滅術為中晚期卵巢癌患者臨床治療常用術式，可切除卵巢癌患者腫瘤組織，但臨床上中晚期患者卵巢癌腫瘤細胞減滅術難度較大，且腫瘤組織多已出現轉移，易出現腫瘤殘留，增加復發的風險。因此，臨床卵巢癌腫瘤細胞減滅術術后患者多予以靜脈化療以殺滅殘留腫瘤細胞，鉑類化療藥物聯合紫杉醇是治療晚期卵巢癌的一線化療方案，但單獨應用該方案化療對外周血管以及肝、腎功能的損傷較大，患者預后較差[6]。

腹腔熱灌注化療是將化療藥物與高溫結合的新型化療方法，其中熱療的理論基礎為正常細胞與腫瘤組織耐受溫度的不同，將腫瘤組織加熱至40～43 ℃即出現不可逆的損害，而正常組織則可耐受的溫度范圍在45.5～47 ℃；通過腹腔熱灌注化療將藥物直接注入腹腔，增強了藥效，加速殺滅腹膜內殘余病灶和癌細胞，最大限度地發揮抗腫瘤效應[7]；同時，席艷妮等[8]研究顯示，晚期卵巢癌患者在治療過程中，升高腹腔溫度可將微小病灶與游離的腫瘤細胞清除，從而對腫瘤細胞轉移與復發進行抑制，延長了患者平均生存時間。本研究結果中，觀察組患者1、2年生存率與對照組比顯著升高，平均生存時間與對照組比顯著延長，說明腹腔熱灌注聯合靜脈化療可提高卵巢癌術后患者的遠期療效，延長生存時間。

CA125隨著卵巢癌患者的病情進展呈現升高趨勢；HE4在惡性卵巢腫瘤中水平異常升高，且該指標與患者預后有著密切的關系；CEA是一種廣譜腫瘤標志物，在卵巢癌中高表達[9-10]。本研究結果中，治療后觀察組患者血清腫瘤標志物水平與對照組比均顯著降低，表明腹腔熱灌注聯合靜脈化療能抑制卵巢癌術后患者腫瘤標志物的表達，其原因可能在于，腹腔熱灌注的高溫可降低癌細胞脫氧核糖核酸多聚酶、脫氧核糖核酸連接酶活性，影響癌細胞脫氧核糖核酸的合成，進而抑制腫瘤標志物的 表達[11]。

據報道，機體免疫功能與腫瘤細胞增殖、轉移及患者預后關系密切[12]。由于中晚期卵巢癌患者存在免疫抑制，從而導致CD4+百分比、CD4+/CD8+比值均呈降低趨勢[13]。本研究結果顯示，治療后，與對照組相比，觀察組患者CD3+、CD4+百分比、CD4+/CD8+比值均顯著高于對照組，CD8+百分比顯著低于對照組，表明腹腔熱灌注聯合靜脈化療能提高卵巢癌術后患者免疫功能，其機制可能為，紫杉醇與順鉑均為抗腫瘤類藥物，兩者聯用，增強抗腫瘤效果，抑制腫瘤細胞增殖分化,減少對免疫細胞殺傷力及對免疫系統的抑制；腹腔熱灌注化療可產生熱效應，熱應激狀態下機體免疫系統由于血液循環良好，從而有助于機體免疫功能增強，抵御免疫抑制因子，提高卵巢癌術后患者免疫功能[14]。本研究結果中，觀察組患者心律失常、白細胞減少發生率（1.79%、5.36%）相較于對照組（14.29%、17.86%）均顯著降低，說明腹腔熱灌注聯合靜脈化療可降低卵巢癌術后患者不良反應的發生風險，其原因在于，腹腔熱灌注與靜脈化療聯合治療可發揮化療與熱療的作用，且腹腔熱灌注化療具有直接向腹腔輸送高濃度藥物的優勢，可減少化療藥物的不良反應[15]。

綜上，腹腔熱灌注與靜脈化療聯合應用于卵巢癌術后患者，有助于免疫功能的提高，同時可降低血清CA125、HE4、CEA水平，提高抗腫瘤效果，降低患者術后復發率，延長患者生存時間，且安全性較高，值得臨床推廣應用。