鹽酸多西環素的臨床應用、藥代動力學、殘留及安全性研究

摘 要：本文從鹽酸多西環素的臨床應用情況、藥代動力學、殘留研究、安全性等方面論述了鹽酸多西環素的應用現狀。得出了鹽酸多西環素注射給藥的吸收速率、生物利用度和殘留消除等均優于口服給藥，給藥濃度和用藥時間均會影響殘留消除，給藥濃度越大、給藥時間越長則殘留消除的時間越長。

關鍵詞：鹽酸多西環素；臨床應用；藥代動力學；殘留研究；安全性研究

鹽酸多西環素又稱強力霉素，是一種四環素類廣譜的抗生素，廣泛用于畜禽及水產養殖中，以提高生產性能和健康水平。對多種細菌具有抑制作用，畜禽養殖中主要用于革蘭氏陽性菌、革蘭氏陰性菌和支原體引起的感染；水產養殖中主要用于弧菌、嗜水氣單胞菌和愛德華氏菌引起的感染[1]。

1 臨床應用研究

鹽酸多西環素在目前臨床上主要有注射液、可溶性粉、片劑和子宮注入四種劑型，注射液主要用于豬，可溶性粉用于豬和雞，片劑用于豬、牛、馬、羊、犬、貓、禽等動物，注入劑主要用于牛產后敏感菌引起的感染[1]。

1.1 治療豬喘氣病的優選藥物

王斯帆[2]等用鹽酸多西環素長效注射液治療豬喘氣病有效率為66.7%～93.3%，高、中劑量組優于恩諾沙星對照組73.3%。推薦用法用量為以10 mg/kg體重進行肌肉注射，每2 d 1次，連續給藥2～3次；孫茂輝[3]發現以40 mg/kg體重劑量肌內注射鹽酸多西環素的治愈率為93.3%，高于以10 mg/kg體重劑量治愈率的73.3%，2 d 1次，連用兩天，實驗結果與王斯帆[2]的研究結果差異較大，或因為感染動物的敏感度差異。鹽酸多西環素長效注射液在控制豬喘氣病和豬體重方面優于恩諾沙星，具有顯著性差異，有效率為70%～97.78%，顯著高于恩諾沙星的44.0%～84.44%[3]。黃樹濤等[4]比較了鹽酸多西環素、土霉素、氟苯尼考對豬喘氣病的療效，結果得出鹽酸多西環素為治療豬喘氣病的優選藥物，對病豬腹式呼吸、精神狀態和食欲改善良好。

1.2 治療豬其他呼吸道感染

耿智霞等[5]等報道了鹽酸多西環素是預防、治療豬附紅細胞體和豬胸膜肺炎嗜血桿的有效藥物，也是臨床上治療立克次體、支原體、衣原體及回歸熱螺旋體等非細菌性感染和布氏桿菌病的首選藥物。對胸膜肺炎放線桿菌和副豬豬嗜血桿菌的抗菌作用既有時間依賴性又有濃度依賴性，但氟苯尼考和鹽酸多西環素聯用時，鹽酸多西環素會隨著濃度的增加，殺菌作用明顯增強，呈現濃度依賴性現象。依據MIC90的比例混合鹽酸多西環素和氟苯尼考，結果混合粉末的用量分別為預防劑量1.37 mg/kg，治療4.59 mg/kg，根除則需要7.99 mg/kg，每天一次，連用兩天，鹽酸多西環素和氟苯尼考混合用藥對豬鏈球菌、豬胸膜肺炎放線桿菌和副豬嗜血桿菌的療效確切[6]。

1.3 對禽病的治療

鹽酸多西環素在治療禽腸道和呼吸道感染方面具有顯著療效，袁延文等用鹽酸多西環素對人工感染雞白痢和禽霍亂進行治療，治愈率分別為95.0%和92.5%，高于諾氟沙星對照藥物75.0%和80.0%。鹽酸多兩環素可溶性粉以15 mg/L飲水治療（以鹽酸多西環素計），連用5 d，治療雞白痢治愈率為87.5%，優于諾氟沙星的75.0%，對并發性的大腸桿菌、沙門氏桿菌、巴氏桿菌、金黃色葡萄球菌、立克次氏體、支原體引起的家禽感染效果良好，和黃芪多糖同用治療雞慢性呼吸道病，以1.0 g/L水混飲治愈率為98.0%，死亡率為0%。雞傳染性喉氣管炎有效率為98%，治愈率為90%，優于對照藥物病毒靈[7-8]。

2 藥代動力學研究

2.1 注射給藥

王志霞[9]將鹽酸多西環素注射液以10 mg/kg的給藥劑量單次肌肉大鼠注射，結果發現鹽酸多西環素注射液的達峰時間為2.18 h，峰濃度為3.14 μg/mL，藥時曲線下面積分別為29.97 μg.ml-1h-1，吸收半衰期分別為1.31 h，生物利用度為0.26 L/kg/h。沈巍推薦家兔鹽酸多西環素注射液的劑量為20 mg/kg，每天給藥一次。

2.2 口服給藥

翟克影等[10]以5 mg/kg體重給豬灌服鹽酸多西環素可溶性粉后的藥代動力學參數為：吸收速率常數0.25±0.02 h，藥時曲線下面積17.07±2.80 μg.ml-1h-1，表觀分布容積為2.26±0.48 L/kg，達峰時間為5.42±0.25 h，峰濃度為1.09±0.26 μg/ml，說明內服鹽酸多西環素內服吸收速度快，分布廣泛。

3 殘留消除研究

GB 31650中規定了鹽酸多西環素的殘留限量為牛肉100 μg/kg，豬肉100μg/kg、雞肉100 μg/kg，魚皮和魚肉100 μg/kg，產奶期奶牛和產蛋期蛋雞禁用。農業農村部下發的說明書規定，鹽酸多西環素片休藥期為牛、禽28日、羊4日、豬7日，鹽酸多西環素可溶性粉的休藥期為魚750日、豬和雞28日，鹽酸多西環素注射液的休藥期為豬28日[1，11]。

3.1 注射給藥

黃耀凌以10 mg/kg分別肌肉注射鹽酸多西環素普通注射液和緩釋注射液后的消除半衰期分別為3.246±1.04 h和9.631±1.12 h，21 d后組織的藥物濃度開始下降，35 d后，豬的肌肉、肝臟、腎臟、脂肪和注射部位肌肉中的多西環素殘留量分別為18 μg/kg、24 μg/kg、69 μg/kg、10 μg/kg、59 μg/kg，均低于最高殘留限量。以2.5 mg/kg注射后，在豬血漿、肌肉組織中消除半衰期分別為0.40±0.31 h、9.53±0.95 h，給藥16 d后，在各組織濃度均低于殘留

限量[12]。

3.2 口服液給藥

張青[13]以多西環素50 mg每1 L水混飲5 d。得出鹽酸多西環素在豬肌肉組織中的休藥期為1 d、在肝臟組織中的休藥期為1.3 d、在腎臟組織中的休藥期為2.0 d、在皮和脂組織中的休藥期為0 d；以多西環素計300 mg每1 L水混飲5 d，鹽酸多西環素在雞肌肉組織中的休藥期為10.9 d、在肝臟組織中的休藥期為11.1 d、在腎臟組織中的休藥期為11.4 d、在皮和脂組織中的休藥期為4.5 d。歐亞紅[14]連續5 d飲水給藥鹽酸多西環素可溶性粉后，整蛋、蛋清、蛋黃的消除半衰期分別為4.33 d、4.62 d及4.95 d；連續給藥12 d的消除半衰期分別為5.78 d、4.62 d及6.93 d。說明給藥時間越長，鹽酸多西環素在雞蛋中的殘留量越多。張應龍等[15]比較了不同輔料的鹽酸多西環素可溶性粉給藥6 d后的殘留消除情況，雞蛋中葡萄糖為輔料的消除速率為91.4%、檸檬酸為輔料的消除速率為83.2%；雞肉中葡萄糖為輔料的消除速率達到100%，檸檬酸為輔料的消除速率為98.4%。說明葡萄糖為輔料制備的鹽酸多西環素粉殘留消除率優于檸檬酸，雞肉中消除更快。

4 對豬的安全性研究

鹽酸多西環素緩釋注射液注射給藥小白鼠的LD50為304.8 mg/kg，95%的可信限為263.0 mg/kg-353.2 mg/kg；靶動物安全性試驗也未出現不良反應，對豬大部分臨床體征及血液生理、生化指標均無顯著影響效應，僅高劑量組對血液GGT水平有顯著影響[16-17]。可見鹽酸多西環素對豬具有較大的臨床安全性。

結語

鹽酸多西環素主要用于豬的支原體感染，也可用于副豬嗜血桿菌、鏈球菌、胸膜肺炎放線桿菌、附紅細胞體等呼吸道感染，有一定的濃度依賴性，與氟苯尼考聯合用藥呈相加作用；家禽主要用于支原體、雞白痢、大腸桿菌、巴氏桿菌、沙門氏桿菌、金黃色葡萄球菌、立克次氏體等引起的呼吸道和消化道感染，配合黃芪多糖口服效果更佳。

鹽酸多西環素注射給藥的達峰時間為2.18 h，內服給藥的達峰時間推遲為5.42 h；注射給藥的峰濃度為3.14 μg/mL，口服給藥則為1.09±0.26 μg/mL，降低為注射液的1/3；藥時曲線下面積則分別為29.97 μg.mL-1h-1L和17.07±2.80 μg.mL-1h-1，約下降1/2，注射給藥的生物利用度更好。

普通鹽酸多西環素注射液以2.5 mg/kg體重肌內注射16 d后，各組織的殘留低于最高殘留限量規定，當注射劑量擴大到10 mg/kg時，鹽酸多西環素消除至最低殘留限量以下則需要35 d。緩釋注射液消除至最低殘留限量以下需要40 d。豬內服鹽酸多西環素可溶性粉的休藥期和給藥劑量有關，5 mg/L水混飲、不同組織的最長休藥期為2 d；300 mg/L水混飲、不同組織器官的最長休藥期為11.4 d。雞的休藥期則和給藥時間有關，給藥5 d，消除最慢的蛋黃休藥期為4.95 d，給藥12 d，消除最慢的蛋黃休藥期為6.93 d。給藥時間越長，殘留消除越緩慢。輔料也能影響鹽酸多西環素體內的消除，葡萄糖優于檸檬酸。

鹽酸多西環素制劑的制備工藝對藥效的影響較大，特別是金屬離子，對鹽酸多西環素的含量影響很大，比如鈣制劑在藥劑制備過程中會引起鹽酸多西環素含量大幅下降，有時會降低至50%，其次是氧化反應，特別是注射液或可溶性粉溶解于水中后含量下降很快，因此，我們在使用注射液開瓶后或可溶性粉溶解后，宜盡快使用，避免與金屬離子通用或接觸。

參考文獻：

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