微RNA——主動(dòng)脈夾層的潛在診斷標(biāo)志物和治療靶點(diǎn)

【摘要】主動(dòng)脈夾層（AD），亦稱AD動(dòng)脈瘤，其發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明。近年來，越來越多的研究揭示了微RNA（miRNA）與AD的發(fā)病機(jī)制密切相關(guān)。然而，目前關(guān)于miRNA與AD之間關(guān)系的研究相對(duì)較少，且研究方法較為單一，這限制了miRNA作為生物學(xué)標(biāo)志物和治療藥物的潛力。現(xiàn)旨在探討miRNA與AD發(fā)病機(jī)制的最新進(jìn)展，以期發(fā)現(xiàn)能診斷AD的生物學(xué)標(biāo)志物，并為AD治療藥物的開發(fā)提供科學(xué)依據(jù)。

【關(guān)鍵詞】主動(dòng)脈夾層；微RNA；調(diào)控機(jī)制；血管平滑肌細(xì)胞

【DOI】10.16806/j.cnki.issn.1004-3934.2025.02.000

【Abstract】Aortic Dissection （AD），also known as aortic dissection aneurysm，and its pathogenesis is not fully understood. In recent years，an increasing amount of research has revealed that microRNAs （miRNAs） are closely related to the pathogenesis of AD. However，there is currently relatively little research on the relationship between miRNA and AD，and the research methods are relatively single，which limits the potential of miRNA as a biomarker and therapeutic drug . This review aims to explore the latest advances in miRNA and the pathogenesis of AD，in order to discover biological markers that can diagnose AD and provide scientific basis for the development of therapeutic drugs for AD.

主動(dòng)脈夾層（aortic dissection，AD）是一種致命的心血管疾病，盡管其危險(xiǎn)性已被廣泛認(rèn)識(shí)，但其發(fā)病機(jī)制仍不明。近年來，微RNA（microRNA，miRNA）在心血管疾病中的作用受到了廣泛關(guān)注，它們通過調(diào)控基因表達(dá)在多種生物學(xué)過程中發(fā)揮作用。在此背景下，一些miRNA已被發(fā)現(xiàn)與AD的發(fā)病機(jī)制密切相關(guān)。這些研究為理解AD復(fù)雜的病理過程提供了全新視角，并為開發(fā)新的診斷和治療策略提供了依據(jù)[1]。本文綜述了miRNA在AD中的研究進(jìn)展，探討了其在AD發(fā)生發(fā)展中的作用，以及作為潛在生物學(xué)標(biāo)志物和治療靶點(diǎn)的可能性。盡管這一領(lǐng)域取得了顯著進(jìn)展，但仍需克服更多挑戰(zhàn)。

1""miRNA的概述

1.1 "miRNA的生物學(xué)功能

miRNA是由發(fā)夾結(jié)構(gòu)前體加工而來的、長(zhǎng)度為20～24個(gè)核苷酸的高度保守的內(nèi)源性非編碼單鏈RNA。在人體內(nèi)，通過堿基配對(duì)與靶基因的mRNA 3'非翻譯區(qū)（3'untranslated region，3'UTR）特異性結(jié)合，參與轉(zhuǎn)錄后基因表達(dá)調(diào)控[2]，導(dǎo)致翻譯抑制或mRNA降解[3]。根據(jù)最新的研究[4]，miRNA在人體的發(fā)育、分化以及其他生理功能中扮演著關(guān)鍵角色。此外，miRNA的異常表達(dá)與多種疾病的發(fā)病機(jī)制密切相關(guān)，包括癌癥[5]、糖尿病[6]以及心血管疾病[7]等。1.2 "miRNA生物發(fā)生的途徑""""研究表明，miRNA的生物合成途徑有兩種：經(jīng)典途徑和非經(jīng)典途徑。經(jīng)典途徑是主要的miRNA生物合成途徑。在這一途徑中，前體miRNA從其基因位點(diǎn)被轉(zhuǎn)錄出來，隨后通過微處理器復(fù)合體進(jìn)行加工，形成前體miRNA，微處理器復(fù)合體由RNA結(jié)合蛋白DiGeorge關(guān)鍵區(qū)域8（DGCR8）和核糖核酸酶Drosha組成，DGCR8負(fù)責(zé)識(shí)別前體miRNA中的N6-腺苷酸甲基化的GGAC序列以及其他相關(guān)序列，而Drosha則在前體miRNA的特定發(fā)夾結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)上切割雙鏈體，這一過程使得前體miRNA上形成兩個(gè)核苷酸的3'突出端，隨后會(huì)通過exportin 5/Ran GTP酶復(fù)合體運(yùn)輸至細(xì)胞質(zhì)中，最后由核糖核酸酶Ⅲ家族的核酸內(nèi)切酶Dicer進(jìn)一步處理，形成成熟的miRNA雙鏈體[8]。成熟的miRNA雙鏈體形成后，與靶mRNA的相互作用，通過不同的生物學(xué)信號(hào)途徑，調(diào)控基因的表達(dá)[3]。

2""AD

AD是一種嚴(yán)重的心血管急癥[9]，其特點(diǎn)是主動(dòng)脈內(nèi)膜出現(xiàn)破口后，血液在主動(dòng)脈壁內(nèi)形成血塊，進(jìn)一步剝離主動(dòng)脈的內(nèi)膜和中膜，導(dǎo)致主動(dòng)脈血流變窄或主動(dòng)脈壁隆起，形成AD動(dòng)脈瘤[10]。研究發(fā)現(xiàn)，AD最主要的危險(xiǎn)因素是高血壓[11]，其他常見的危險(xiǎn)因素有動(dòng)脈粥樣硬化、飲酒、吸煙[12]、馬方綜合征[13]、主動(dòng)脈炎[11]等；AD臨床表現(xiàn)通常為急性發(fā)作的持續(xù)劇烈胸痛，診斷時(shí)需要與急性冠脈綜合征、急性肺栓塞等鑒別[14]。因此，AD往往不能在入院后第一時(shí)間被診斷，誤診率極高。Liu等[15]對(duì)中國(guó)1"671家醫(yī)院的AD患者進(jìn)行了回顧性觀察研究，研究了2016—2022年共計(jì)40"848例AD患者，發(fā)現(xiàn)誤診率為5.4%，住院死亡率為16.2%，其中70%的誤診患者入院時(shí)被診斷為急性冠脈綜合征。因此，臨床上也迫切需要新的輔助檢查手段來降低AD的誤診率和死亡率。

3""miRNA在AD發(fā)展中的作用

最新的研究[16]表明，典型的AD病理生理變化有血管重塑、平滑肌細(xì)胞表型的轉(zhuǎn)化、細(xì)胞外基質(zhì)的重構(gòu)以及炎癥反應(yīng)，miRNA則通過多種生物學(xué)信號(hào)途徑貫穿著AD的病理生理變化過程，參與AD的發(fā)展。當(dāng)主動(dòng)脈組織受到危險(xiǎn)因素的刺激后，主動(dòng)脈血管平滑肌細(xì)胞（vascular smooth muscle cell，VSMC）會(huì)從靜止態(tài)轉(zhuǎn)化為活動(dòng)狀態(tài)，導(dǎo)致VSMC表型轉(zhuǎn)化；胞外基質(zhì)被分解，炎細(xì)胞大量聚集，使主動(dòng)脈等大血管的生物學(xué)性狀改變[17]，血管壁結(jié)構(gòu)被破壞。此時(shí)如果血流動(dòng)力學(xué)發(fā)生異常，損傷的血管壁會(huì)沿著血流方向不斷擴(kuò)張，極易導(dǎo)致AD的發(fā)生[18]。

3.1 "血管重塑

多項(xiàng)研究顯示血管重塑參與AD的發(fā)生，Xiao等[19]通過建立小鼠AD模型，研究了miRNA-22在血管重塑中的作用。Xiao等分析了健康人和AD患者主動(dòng)脈組織中miRNA-22的分布情況，發(fā)現(xiàn)在AD患者主動(dòng)脈組織中的miRNA-22顯著下調(diào)。為了探究miRNA-22下調(diào)導(dǎo)致AD的機(jī)制，Xiao等利用miRNA-22干擾腺病毒處理的VSMC，通過蛋白質(zhì)印跡法發(fā)現(xiàn)，miRNA-22下調(diào)時(shí)，p38絲裂原激活的蛋白激（p38 mitogen-activated protein kinase，p38 MAPK）顯著上調(diào)。進(jìn)一步構(gòu)建螢火蟲螢光素酶報(bào)告基因載體，并將其與p38 MAPK"3'UTR的下游片段融合，證實(shí)了p38 MAPK的3'UTR是miRNA-22的直接靶點(diǎn)[19]，且p38 MAPK受miRNA-22的負(fù)向調(diào)控，介導(dǎo)主動(dòng)脈組織中膜重塑、變性壞死，導(dǎo)致主動(dòng)脈的機(jī)械性能減弱，促進(jìn)AD的發(fā)生。

miRNA-26b是心血管疾病研究的熱點(diǎn)分子，最近的研究[20]發(fā)現(xiàn)其也參與AD的血管重塑。Yang等[20]的研究檢測(cè)了miRNA-26b在急性Stanford A型AD患者的主動(dòng)脈壁組織和外周血清中的表達(dá)，并與健康人進(jìn)行了比較。研究發(fā)現(xiàn)，與健康人相比，AD組的主動(dòng)脈組織和血清中的miRNA-26b水平顯著降低，進(jìn)一步分析顯示，miRNA-26b水平與急性Stanford A型AD患者的風(fēng)險(xiǎn)嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)。Yang等還通過研究發(fā)現(xiàn)，miRNA-26b能夠調(diào)節(jié)HMGA-2和TGF-β/Smad 3信號(hào)通路來阻礙AD的發(fā)展。當(dāng)miRNA-26b的表達(dá)上調(diào)時(shí)，通過HMGA-2和TGF-β/Smad 3信號(hào)通路抑制VSMC凋亡；當(dāng)miRNA-26b被敲減后，VSMC的細(xì)胞死亡率顯著提高[20]。這些研究表明，miRNA-26b的調(diào)節(jié)異常與AD的預(yù)后和AD的嚴(yán)重程度相關(guān)，具體的相關(guān)性還需進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)探索。

3.2 "平滑肌細(xì)胞表型轉(zhuǎn)化

在正常人體主動(dòng)脈組織中，VSMC一般處于靜止?fàn)顟B(tài)，很少發(fā)生細(xì)胞增殖和遷移[21]，具有收縮表現(xiàn)和維持蛋白質(zhì)穩(wěn)定的能力。最新研究[22]表明，AD的發(fā)病機(jī)制與miRNA促進(jìn)平滑肌細(xì)胞表型轉(zhuǎn)化有關(guān)。Li等[23]通過PCR、蛋白質(zhì)印跡法測(cè)定人AD組織標(biāo)本和血管平滑肌細(xì)胞中的基因和蛋白質(zhì)表達(dá)，應(yīng)用螢光素酶報(bào)告基因檢測(cè)驗(yàn)證結(jié)締組織生長(zhǎng)因子（connective tissue growth factor，CTGF）是否為miRNA-145的作用靶點(diǎn)等相關(guān)實(shí)驗(yàn)，得出以下結(jié)論：miRNA-145在AD組織中表達(dá)下調(diào)，其表達(dá)量與AD患者嚴(yán)重程度相關(guān)；過表達(dá)的miRNA-145能夠促進(jìn)VSMC的增殖和遷移；CTGF是miRNA-145的作用靶點(diǎn)，其含量的升高可逆轉(zhuǎn)miRNA-145對(duì)AD發(fā)生的促進(jìn)作用。為了進(jìn)一步探索miRNA-145調(diào)節(jié)VSMC的機(jī)制，Huang等[24]從Stanford A型AD患者和死因?yàn)榉茄芗膊〉钠鞴倬璜I(xiàn)者（作為對(duì)照）獲取主動(dòng)脈標(biāo)本。通過一系列實(shí)驗(yàn)，評(píng)估了miRNA-145的表達(dá)和位置，測(cè)定了SMAD3（miRNA-145的靶基因，同時(shí)參與TGF-β通路）的數(shù)量。最后，采用Transwell測(cè)定法和流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)VSMC增殖和遷移[24]。總結(jié)出miRNA-145在AD患者中下調(diào)，并且通過靶向SMAD3誘導(dǎo)VSMC增殖、遷移。從而推測(cè)miRNA-145通過與SMAD3的3’UTR結(jié)合來抑制SMAD3的表達(dá)，參與AD的形成過程[25]，且可能與近幾年發(fā)現(xiàn)的非A非B型AD的發(fā)病機(jī)制最為相關(guān)，但具體的機(jī)制還需進(jìn)一步的研究。

3.3 "細(xì)胞外基質(zhì)重構(gòu)

細(xì)胞外基質(zhì)主要由5類物質(zhì)組成，包括膠原蛋白、非膠原蛋白、彈性蛋白、蛋白聚糖和氨基聚糖[26]，這些物質(zhì)的重構(gòu)是導(dǎo)致AD發(fā)展的重要分子機(jī)制。基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）是一類蛋白水解酶，可催化細(xì)胞外基質(zhì)的分解和血管的破壞[27]。MMP的上調(diào)，特別是MMP-2和MMP-9，已被證實(shí)為AD發(fā)展過程中的關(guān)鍵分子[28]。它們由VSMC和炎細(xì)胞產(chǎn)生，分解主動(dòng)脈壁中的膠原和彈性纖維，導(dǎo)致主動(dòng)脈壁彈性減退[29]。為了進(jìn)一步確定miRNA與MMP之間的關(guān)系，Liao等[30]研究了30例AD患者和30例健康對(duì)照者中單核細(xì)胞MMP-1、MMP-2、MMP-3、MMP-8、MMP-9和MMP-12的轉(zhuǎn)錄和分泌情況。結(jié)果顯示AD患者的單核細(xì)胞MMP表達(dá)能力顯著高于健康對(duì)照者，miRNA-320的表達(dá)量顯著低于健康對(duì)照者。通過進(jìn)一步的研究，發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)染miRNA-320模擬物不影響MMP基因轉(zhuǎn)錄，但顯著降低MMP的蛋白質(zhì)產(chǎn)生，表明miRNA-320參與的是MMP的轉(zhuǎn)錄后調(diào)控[30]。根據(jù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果可以推斷，miRNA-320表達(dá)降低導(dǎo)致對(duì)某些MMP抑制不足，從而導(dǎo)致MMP的表達(dá)增高、細(xì)胞外基質(zhì)破壞加劇，患AD風(fēng)險(xiǎn)隨之升高。綜上，探索miRNA-320調(diào)節(jié)MMP的作用靶點(diǎn)及其機(jī)制，對(duì)今后AD的診斷與治療具有重要意義。

賴氨酸氧化酶（lysine oxidase，LOX）及其相關(guān)基因家族成員是一類銅依賴性的氧化脫氨酶，是催化彈性蛋白和膠原蛋白耦聯(lián)的關(guān)鍵酶[31]。一項(xiàng)研究[32]發(fā)現(xiàn)，LOX中的雜合子功能喪失突變，特別是催化活性的變異，會(huì)導(dǎo)致彈性蛋白減少，使生物體易患AD。Yu等[33]發(fā)現(xiàn)，在AD標(biāo)本中，miRNA-30a的基因表達(dá)對(duì)比正常人主動(dòng)脈組織高，而LOX和彈性蛋白的含量顯著降低。Yu等[33]通過生物信息學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)TargetScan將miRNA-30a確定為L(zhǎng)OX的內(nèi)源性調(diào)節(jié)劑，進(jìn)而構(gòu)建了大鼠的AD模型，發(fā)現(xiàn)過表達(dá)的miRNA-30a能夠顯著增加AD的發(fā)病率。隨后，對(duì)模型大鼠主動(dòng)脈組織進(jìn)行免疫組織化學(xué)染色，顯示主動(dòng)脈壁中層的LOX減少；并通過進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)證明，miRNA-30a與LOX的3’UTR結(jié)合，抑制LOX的表達(dá)。由此可以推測(cè)，LOX的減少會(huì)導(dǎo)致主動(dòng)脈損傷，尋找避免LOX催化活性變異的方法是當(dāng)今研究要解決的問題之一。

3.4 "炎癥反應(yīng)

Zhang等[34]的研究發(fā)現(xiàn)，AD發(fā)生時(shí)主動(dòng)脈組織中有大量的炎細(xì)胞浸潤(rùn)。Xie等[35]為了探究AD時(shí)miRNA與炎癥反應(yīng)的關(guān)系，構(gòu)建了體外AD模型，發(fā)現(xiàn)在主動(dòng)脈VSMC中miRNA-485-3p可以調(diào)控炎性細(xì)胞因子白細(xì)胞介素-1β、白細(xì)胞介素-6、腫瘤壞死因子-α和核苷酸結(jié)合結(jié)構(gòu)域富含亮氨酸重復(fù)序列和含熱蛋白結(jié)構(gòu)域受體3的表達(dá)。進(jìn)而通過一系列實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證了SIRT1是miRNA-485-3p的下游靶基因。隨后給小鼠注射SIRT1激動(dòng)劑，觀察到SIRT1的激活可減輕血管炎癥和減少炎細(xì)胞浸潤(rùn)。炎細(xì)胞如巨噬細(xì)胞能夠分泌MMP[36]。Xie等[35]推測(cè)炎細(xì)胞浸潤(rùn)減少，分泌的MMP進(jìn)而減少，主動(dòng)脈組織破壞減少，從而抑制AD的發(fā)展。為了證明上述實(shí)驗(yàn)結(jié)果的正確性，實(shí)施了功能逆轉(zhuǎn)實(shí)驗(yàn)，最終得出在主動(dòng)脈VSMC中過表達(dá)SIRT1可以逆轉(zhuǎn)miR-485-3p介導(dǎo)的細(xì)胞炎癥[36]。綜上，該研究提示miRNA-485-3p可能通過抑制SIRT1的表達(dá)引發(fā)VSMC的炎性細(xì)胞因子表達(dá)增加和炎細(xì)胞浸潤(rùn)，從而促進(jìn)AD的發(fā)展。

4""研究的挑戰(zhàn)與展望

AD的病因復(fù)雜且致病機(jī)制不明，缺乏特異的診斷標(biāo)志物使得診斷和治療極其困難[37]。目前，影像學(xué)檢查是診斷AD的金標(biāo)準(zhǔn)[38]，但由于其主觀性強(qiáng)、易誤診的特性，使生物學(xué)標(biāo)志物的輔助診斷顯得尤為重要。盡管有一些生物學(xué)標(biāo)志物如D-二聚體、鈣調(diào)蛋白、彈性蛋白、髓過氧化物酶等已被作為AD診斷標(biāo)志物的潛在候選者，但它們因特異性和敏感性不足尚未被臨床廣泛采用。因此，具有高敏感性和特異性的新型診斷標(biāo)志物對(duì)于AD的診斷具有重要價(jià)值[39]。根據(jù)已有的研究可以得知，miRNA對(duì)AD的診斷準(zhǔn)確率較高，Dong等報(bào)告了miRNA-15a的敏感性和特異性，其檢測(cè)AD的敏感性為75.7%，特異性為82.5%；Hiraya等報(bào)告稱miRNA-15a的診斷準(zhǔn)確率為76.1%[14]。如何繼續(xù)提高miRNA診斷AD的準(zhǔn)確率和特異性，是未來研究中面臨的難題。研究的另一大挑戰(zhàn)是如何提取miRNA，目前提取miRNA的方法有兩種[25]。一種是從患者的主動(dòng)脈組織中提取miRNA，并與正常主動(dòng)脈組織的miRNA進(jìn)行比較；另一種方法是提取患者的血漿，分析血漿中miRNA表達(dá)譜，并與健康人的血漿miRNA表達(dá)譜作對(duì)比，分析miRNA表達(dá)的差異。第一種方法受外界因素的影響較小，第二種方法雖受外界因素的影響較大，但由于血漿來自循環(huán)血液，臨床價(jià)值遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于第一種方法。兩種方法各有優(yōu)缺點(diǎn)[1]，如何平衡兩種方法的優(yōu)缺點(diǎn)也是當(dāng)下研究者們需考慮的問題。

展望未來，miRNA作為AD的診斷標(biāo)志物和治療靶點(diǎn)具有廣闊的發(fā)展前景。但目前的研究還存在著諸多的問題，例如：如何避免循環(huán)血中的miRNA受到其他疾病的干擾，如何確定一個(gè)診斷AD敏感性和特異性最高的miRNA標(biāo)志物，如何快速而有效地基于miRNA與AD研究最新進(jìn)展進(jìn)行新藥的研發(fā)，如何將miRNA靶向藥物進(jìn)行精確的靶向傳遞，如何避免miRNA藥物的毒性問題等都一直困擾著科研工作者們。但miRNA與傳統(tǒng)的生物學(xué)標(biāo)志物相比具有精確的調(diào)控機(jī)制、高度的保守性、可合成靶向試劑、穩(wěn)定性好等諸多優(yōu)點(diǎn)，有望為AD的發(fā)病機(jī)制探索、診斷思路研究、治療方案優(yōu)化提供更廣闊的思路。

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收稿日期：2024-09-27