lncRNA SNHG6通過調節miR-26a-5p/CTGF軸影響心房顫動大鼠心肌纖維化的作用機制

【摘要】 目的 "探討長非編碼RNA（lncRNA）小核仁RNA宿主基因6（SNHG6）通過調節miR-26a-5p/結締組織生長因子（CTGF）軸對心房顫動（AF）大鼠心肌纖維化的影響。方法 "驗證lncRNA SNHG6與miR-26a-5p、miR-26a-5p與CTGF的關系。構建AF模型大鼠，將造模成功的60只大鼠隨機分為AF組、sh-NC組、sh-lncRNA SNHG6組、sh-lncRNA SNHG6+anti-miR-NC組、sh-lncRNA SNHG6+anti-miR-26a-5p組，每組12只。另取12只大鼠作為正常組。檢測大鼠AF持續時間、AF發生率變化；qRT-PCR檢測心房組織中lncRNA SNHG6、miR-26a-5p水平及CTGF mRNA水平；超氧化物陰離子熒光探針（DHE）染色檢測心房組織中活性氧（ROS）平均熒光強度；試劑盒檢測心房組織中丙二醛（MDA）、超氧化物歧化酶（SOD）水平；Masson染色心房組織中心肌纖維化；Western blot檢測心房組織中膠原蛋白I（Collagen I）、基質金屬蛋白酶9（MMP-9）、轉化生長因子β1（TGF-β1）、CTGF蛋白。結果 "lncRNA SNHG6靶向調節miR-26a-5p/CTGF軸。與AF組、sh-NC組比較，sh-lncRNA SNHG6組心房組織呈藍染的纖維化面積減少，AF持續時間、AF發生率、心房組織中lncRNA"SNHG6水平、CTGF mRNA水平、ROS平均熒光強度、MDA水平及Collagen I、MMP-9、TGF-β1、CTGF蛋白降低，心房組織中miR-26a-5p水平、SOD水平升高（P＜0.05）；anti-miR-26a-5p逆轉了沉默lncRNA"SNHG6對AF大鼠心肌纖維化的改善作用。結論 "沉默lncRNA"SNHG6可能通過調控miR-26a-5p/CTGF軸抑制氧化應激進而改善AF大鼠心肌纖維化。

【關鍵詞】 長非編碼RNA；小核仁RNA宿主基因6；miR-26a-5p；結締組織生長因子；心房顫動；心肌纖維化

【DOI】10.16806/j.cnki.issn.1004-3934.2025.02.000

【Abstract】"Objective""To investigate the effect of long non-coding RNA （lncRNA） small nucleolar RNA host gene 6 （SNHG6） on myocardial fibrosis in rats with atrial fibrillation （AF） by regulating the miR-26a-5p/connective tissue growth factor （CTGF） axis. Methods""The relationship between lncRNA"SNHG6 and miR-26a-5p，between miR-26a-5p and CTGF was validated. The AF model rats were constructed，and the 60 successfully constructed"rats were randomly divided"into AF group，sh-NC group，sh-lncRNA"SNHG6 group，sh-lncRNA"SNHG6+anti-miR-NC group，and sh-lncRNA"SNHG6+anti-miR-26a-5p group，with 12 rats in each group. Another 12 rats were selected"as the normal group. The duration and incidence of AF in rats were detected. QRT-PCR was applied to detect the levels of lncRNA"SNHG6，miR-26a-5p，and CTGF mRNA in atrial tissue. Dihydroethidium （DHE） staining was applied to detect the average fluorescence intensity of reactive oxygen species （ROS） in atrial tissue. The reagent kits were applied to detect levels of malondialdehyde （MDA） and superoxide dismutase （SOD） in atrial tissue. Masson staining was applied to detect central muscle fibrosis in atrial tissue. Western blot"was applied to detect Collagen I，matrix metalloproteinase-9"（MMP-9），transforming growth factor-β1 （TGF-β1），and CTGF proteins in atrial tissue. Results""lncRNA"SNHG6 targeted and regulated the miR-26a-5p/CTGF axis. Compared with the AF group and sh-NC group，the atrial tissue in the sh-lncRNA"SNHG6 group showed a reduction in fibrotic area with blue staining，the duration of AF，incidence of AF，levels of lncRNA"SNHG6，CTGF mRNA，ROS average fluorescence intensity，level of MDA，and the levels of Collagen I，MMP-9，TGF-β1，and CTGF proteins in atrial tissue decreased，the levels of miR-26a-5p and SOD in atrial tissue increased （Plt;0.05）. anti-miR-26a-5p reversed the improvement effect of silencing lncRNA"SNHG6 on myocardial fibrosis in AF rats. Conclusion""Silencing lncRNA"SNHG6 may inhibit oxidative stress by regulating the miR-26a-5p/CTGF axis，thereby improving myocardial fibrosis in AF rats.

心房顫動（atrial fibrillation，AF）是臨床上最常見的心律失常之一，也是全球卒中、心力衰竭、猝死和心血管疾病的主要原因之一。隨著人口老齡化，AF的發病率和患病率持續上升，社會負擔也在增加。據報道[1]，心肌纖維化是導致包括AF在內的各種心血管疾病發展的重要因素。因此，靶向心肌纖維化的新型有效分子對AF的治療和管理具有相當重要的意義。長非編碼RNA（long non-coding RNA，lncRNA）小核仁RNA宿主基因6（small nucleolar RNA host gene 6，SNHG6）是在多種疾病中處于失調狀態的lncRNA，已有研究[2]報道，沉默lncRNA"SNHG6可減輕博來霉素誘導的小鼠肺纖維化，表明沉默lncRNA"SNHG6可能具有抑制纖維化的作用。但關于lncRNA"SNHG6對AF大鼠心肌纖維化的影響鮮有報道。相關研究[3]顯示，過表達miR-26a-5p可改善大鼠心肌纖維化；結締組織生長因子（connective tissue growth factor，CTGF）的下調改善了AF大鼠心肌纖維化[4]。且生物信息學分析表明lncRNA"SNHG6與miR-26a-5p、miR-26a-5p與CTGF可結合。但lncRNA"SNHG6是否可通過調節miR-26a-5p/CTGF軸影響AF大鼠心肌纖維化尚不可知。基于此，本實驗主要探究lncRNA"SNHG6對AF大鼠心肌纖維化的影響及分子機制。

1 "材料和方法

1.1 "動物及細胞

77只雄性SD大鼠（體質量230～250 g）購自廣東維通利華實驗動物公司，生產許可證號：SCXK（粵）2022-0063。動物實驗獲得本院動物倫理委員會的批準（202311007）。大鼠心肌成纖維細胞RCF細胞購自上海弘順生物公司。

1.2""試劑

乙酰膽堿（純度≥99%，默克化工技術有限公司）；氯化鈣（南通巴迪化學品有限公司）；lncRNA"SNHG6短發夾RNA（sh-lncRNA"SNHG6）及其陰性對照sh-NC慢病毒、miR-26a-5p抑制劑（anti-miR-26a-5p）及其陰性對照anti-miR-NC慢病毒（英茂盛業生物公司）；超氧化物陰離子熒光探針（dihydroethidium，DHE）（上海懋康生物公司）；大鼠丙二醛（malondialdehyde，MDA）、超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）試劑盒（武漢吉立德生物公司）；Masson染色試劑盒（南京森貝伽生物公司）；兔源一抗膠原蛋白I（Collagen I）、基質金屬蛋白酶9（matrix metalloproteinase-9，MMP-9）、轉化生長因子β1（transforming growth factor-β1，TGF-β1）、GAPDH、CTGF及二抗（英國abcam公司）。

1.3""靶向關系驗證

擴增全長lncRNA"SNHG6和CTGF的5’非翻譯區并克隆到pmirGLO螢光素酶載體中，以構建lncRNA"SNHG6-WT和CTGF-WT載體。使用表達腎螢光素酶的pRL-TK載體（Promega）作為內部參考，對相應的結合位點進行突變，以構建lncRNA"SNHG6-MUT和CTGF-MUT載體。將上述載體分別與miR-26a-5p"mimic或miR-NC共轉染于RCF細胞，48 h后裂解細胞，測試相對螢光素酶活性。

1.4""建模、分組及處理

隔日通過舌下靜脈注射1次1 mL/kg乙酰膽堿濃度為33.66 mg/L和氯化鈣濃度為10 g/L的混合液，共注射14次的方式構建AF模型大鼠，以大鼠心電圖呈現出標準導聯Ⅱ"AF心電圖作為造模成功的標準[5]。共取65只大鼠進行造模，成功造模60只大鼠，隨機分為AF組、sh-NC組、sh-lncRNA"SNHG6組、sh-lncRNA"SNHG6+anti-miR-NC組、sh-lncRNA"SNHG6+anti-miR-26a-5p組，每組12只。另取12只大鼠通過舌下靜脈注射對應體積的生理鹽水作為正常組。sh-NC組、sh-lncRNA"SNHG6組大鼠分別尾靜脈注射sh-NC、sh-lncRNA"SNHG6慢病毒；sh-lncRNA"SNHG6+anti-miR-NC組大鼠尾靜脈注射sh-lncRNA"SNHG6慢病毒和anti-miR-NC慢病毒；sh-lncRNA"SNHG6+anti-miR-26a-5p組大鼠尾靜脈注射sh-lncRNA"SNHG6慢病毒和anti-miR-26a-5p慢病毒；AF組、正常組大鼠均尾靜脈注射等量的生理鹽水。每周處理2次，持續處理2周。

1.5""大鼠AF持續時間、AF發生率的檢測

末次處理24 h后，麻醉所有大鼠，采用MedLab-U/4C501H生物信號采集系統，用標準導聯II記錄大鼠心電圖，記錄AF持續時間、AF發生率。

1.6""心房組織中lncRNA"SNHG6、miR-26a-5p水平及CTGF mRNA水平檢測

每組隨機選取6只大鼠，麻醉并處死后，取心臟收集左心房組織，用TRIzol試劑提取大鼠心房組織的總RNA。取2"μg RNA在聚合酶鏈反應擴增器中合成cDNA。使用ABI 7500 qPCR儀器進行定量反應。引物序列：lncRNA"SNHG6正向：5’-ATACTTCTGCTTCGTTACCT-3’，反向：5’-CTCATTTTCATCATTTGCT-3’；miR-26a-5p正向：5’-ACACTCCAGCTGGGTTCAAGTAATCCAGGA-3’，反向：5’-TGGTGTCGTGGAGTCG-3’；CTGF正向：5’-TGTGCCTATTGTTCTTGT-3’；反向：5’-CAGTCACTCAGGTTACAG-3’；U6正向：5’-CTCGCTTCGGCAGCACA-3’，反向：5’-AACGCTTCACGAATTTGCGT-3’；GAPDH正向：5’-AATCCCATCACCATCTTCC-3’，反向：5’-CATCACGCCACAGTTTCC-3’。

1.7""心房組織中活性氧平均熒光強度的檢測

每組取剩余的6只大鼠，麻醉并處死后，取心臟收集左心房組織，將部分心房組織制成5"μm厚的冰凍切片進行DHE染色，通過熒光顯微鏡觀察切片中DHE的平均熒光強度即為活性氧（reactive oxygen species，ROS）平均熒光強度。

1.8""心房組織中MDA、SOD水平的檢測

取1.6中的心房組織，按照試劑盒說明檢測心房組織勻漿中MDA、SOD水平。

1.9""心房組織的Masson染色

取1.7中的心房組織，固定在4%多聚甲醛中，包埋在石蠟中，并切成5 μm厚的切片。將切片用于Masson染色，以觀察心肌纖維化的程度，使用光學顯微鏡觀察結果。

1.10""心房組織中Collagen I、MMP-9、TGF-β1、CTGF蛋白的檢測

取1.6中的心房組織，使用RIPA裂解緩沖液提取總蛋白。BCA法定量蛋白質濃度。電泳分離蛋白質樣品（50 μg）后將蛋白質樣品電轉印到PVDF膜上。將含有蛋白質樣品的PVDF膜經封閉處理后，與稀釋的一抗在4"°C下孵育過夜，這些一抗分別為Collagen I（1：3"000）、MMP-9（1：3"000）、TGF-β1（1：4"000）、GAPDH（1：3nbsp;000）、CTGF（1：6"000），然后與二抗（1：4"000）孵育1 h。使用ImageJ軟件通過測量條帶強度并歸一化為GAPDH強度來定量PVDF膜上的抗體陽性蛋白。

1.11""統計學分析

使用GraphPad Prism 8.0.1進行數據分析。測量數據被描述為。單因素方差分析及事后SNK-q檢驗用于多組比較，P＜0.05表示統計學具有顯著性。

2 "結果

2.1""靶向關系驗證

lncRNA"SNHG6與miR-26a-5p、miR-26a-5p與CTGF可結合，見圖1。miR-26a-5p"mimic和lncRNA"SNHG6-WT共轉染組（0.32±0.03）的螢光素酶活性低于miR-NC和lncRNA"SNHG6-WT共轉染組（1.04±0.03）（Plt;0.05）；miR-26a-5p"mimic和CTGF-WT共轉染組（0.18±0.01）的螢光素酶活性低于miR-NC和CTGF-WT共轉染組（0.99±0.06）（Plt;0.05）。

2.2""各組AF持續時間、AF發生率比較

AF組AF持續時間、AF發生率高于正常組（P＜0.05）；sh-lncRNA"SNHG6組AF持續時間、AF發生率低于AF組和sh-NC組（P＜0.05）；sh-lncRNA"SNHG6+anti-miR-26a-5p組AF持續時間、AF發生率高于sh-lncRNA"SNHG6組和sh-lncRNA"SNHG6+anti-miR-NC組（P＜0.05），見表1。

2.3""各組心房組織中lncRNA"SNHG6、miR-26a-5p水平及CTGF mRNA水平比較

與正常組比較，AF組lncRNA"SNHG6水平及CTGF mRNA水平升高，miR-26a-5p水平降低（P＜0.05）；與AF組、sh-NC組比較，sh-lncRNA"SNHG6組lncRNA"SNHG6水平及CTGF mRNA水平降低，miR-26a-5p水平升高（P＜0.05）；與sh-lncRNA"SNHG6組、sh-lncRNA"SNHG6+anti-miR-NC組比較，sh-lncRNA"SNHG6+anti-miR-26a-5p組CTGF mRNA水平升高，miR-26a-5p水平降低（P＜0.05），見表2。

2.4""各組心房組織中ROS平均熒光強度及MDA、SOD水平比較

與正常組比較，AF組ROS平均熒光強度及MDA水平升高，SOD水平降低（P＜0.05）；與AF組、sh-NC組比較，sh-lncRNA"SNHG6組ROS平均熒光強度及MDA水平降低，SOD水平升高（P＜0.05）；與sh-lncRNA"SNHG6組、sh-lncRNA"SNHG6+anti-miR-NC組比較，sh-lncRNA"SNHG6+anti-miR-26a-5p組ROS平均熒光強度及MDA水平升高，SOD水平降低（P＜0.05），見圖2和表3。

2.5""各組心房組織心肌纖維化程度比較

與正常組比較，AF組心肌纖維排列無序，心肌細胞腫脹，呈藍染的纖維化面積增加；與AF組、sh-NC組比較，sh-lncRNA"SNHG6組心房組織呈藍染的纖維化面積減少；與sh-lncRNA"SNHG6組、sh-lncRNA"SNHG6+anti-miR-NC組比較，sh-lncRNA"SNHG6+anti-miR-26a-5p組心房組織呈藍染的纖維化面積增加，見圖3。

2.6""各組心房組織中Collagen I、MMP-9、TGF-β1、CTGF蛋白比較

AF組Collagen I、MMP-9、TGF-β1、CTGF蛋白高于正常組（P＜0.05）；sh-lncRNA"SNHG6組Collagen I、MMP-9、TGF-β1、CTGF蛋白低于AF組和sh-NC組（P＜0.05）；sh-lncRNA"SNHG6+anti-miR-26a-5p組Collagen I、MMP-9、TGF-β1、CTGF蛋白高于sh-lncRNA"SNHG6組和sh-lncRNA"SNHG6+anti-miR-NC組（P＜0.05），見圖4和表4。

3 "討論

AF是全球普遍存在的重度心律失常疾病。大多數AF患者在節律轉換后容易反復發作，這可能導致永久性AF，從而誘發心功能不全和栓塞性疾病[6]。因此，亟須探索AF的發病機制，開發預防和治療AF的新療法。

大量研究[7]表明，lncRNA已經成為心臟發育和疾病的重要調節因子，且在心血管疾病中起著至關重要的作用。如過表達lncRNA"SNHG6可加重急性心肌梗死小鼠左心室心肌纖維化[8]；干擾lncRNA"SNHG6能夠減弱缺氧復氧誘導的心肌細胞氧化應激損傷[9]。本研究中lncRNA"SNHG6在AF大鼠心房組織中上調表達，提示lncRNA"SNHG6在AF大鼠中處于失調狀態。此外，有證據[10]表明，心房組織中的心肌纖維化對AF的維持和延續至關重要。Collagen I、MMP-9、TGF-β1作為評估纖維化的常用指標，Collagen I的積累是增強組織硬度和導致心臟舒張功能障礙的原因[11]；MMP-9可以蛋白水解裂解TGF-β并釋放活化的TGF-β[12]，而TGF-β1是公認的促纖維化生物標志物[13]。于是檢測了上述相應指標的變化，結果發現，沉默lncRNA"SNHG6后，AF組大鼠AF持續時間、AF發生率及心房組織中Collagen I、MMP-9、TGF-β1蛋白降低，心房組織呈藍染的纖維化面積減少，提示沉默lncRNA"SNHG6可減輕AF大鼠心肌纖維化。另有研究[14-15]報道，氧化應激可促使成纖維細胞轉化為肌成纖維細胞，導致心肌纖維化，抑制氧化應激有助于緩解AF過程中的心肌纖維化。本研究證明了沉默lncRNA"SNHG6對AF大鼠氧化應激的抑制作用，進而減輕了AF大鼠心肌纖維化。提示lncRNA"SNHG6可能是減輕AF過程中心肌纖維化的有效靶點。本研究首次證明了lncRNA"SNHG6在AF心肌纖維化過程中的重要促進作用，這為AF的治療提供了有效的靶點。

目前已有沉默lncRNA"SNHG6可通過上調miR-26a-5p表達改善博來霉素誘導的小鼠肺纖維化的研究[2]。為了進一步探究沉默lncRNA"SNHG6改善AF大鼠心肌纖維化的機制，本研究檢測了AF大鼠心房組織中miR-26a-5p表達情況，結果顯示，miR-26a-5p在AF大鼠心房組織中低表達，且沉默lncRNA"SNHG6后AF大鼠心房組織中miR-26a-5p表達上調，于是推測沉默lncRNA"SNHG6可能通過上調miR-26a-5p表達抑制氧化應激進而改善AF大鼠心肌纖維化。為了驗證上述推測，本研究用anti-miR-26a-5p進行回復實驗，結果顯示，anti-miR-26a-5p逆轉了沉默lncRNA"SNHG6對AF大鼠心肌纖維化的改善作用。證明了推測是合理的。有研究[16]報道，過表達miR-26a-5p可改善膿毒癥小鼠的心肌損傷；過表達miR-26a-5p可緩解血管緊張素II誘導的小鼠心臟肥大和功能障礙[17]。以上研究表明miR-26a-5p對心肌的保護作用。本研究結果與其基本一致，均證明了miR-26a-5p對心肌的保護作用，不同之處在于本研究中的miR-26a-5p對心肌的保護作用主要涉及抑制氧化應激與心肌纖維化。提示lncRNA"SNHG6/miR-26a-5p軸成為治療AF過程中心肌纖維化的有效靶點。

miRNAs可通過抑制或降解轉錄后的靶基因mRNA來實現RNA沉默。本研究證實了CTGF為miR-26a-5p的靶基因。CTGF是一種心臟自分泌因子，參與調節各種重要的生物學功能，包括纖維化，以及各種心臟病的其他病理過程[18]。據報道[19]，下調CTGF表達可有效改善AF大鼠心房纖維化、縮短AF持續時間；CTGF表達升高加劇了慢性心力衰竭大鼠心肌纖維化[20]。本研究結果與其基本一致，本研究中AF大鼠心房組織中CTGF mRNA及蛋白表達上調，沉默lncRNA"SNHG6后AF大鼠心房組織中miR-26a-5p表達上調而CTGF mRNA及蛋白表達下調，且anti-miR-26a-5p逆轉了沉默lncRNA"SNHG6對AF大鼠心房組織中CTGF mRNA及蛋白表達的影響，證明了沉默lncRNA"SNHG6抑制氧化應激進而改善AF大鼠心肌纖維化的機制可能與調控miR-26a-5p/CTGF軸有關。lncRNA"SNHG6/miR-26a-5p/CTGF軸有望成為治療AF的有效靶點之一。

綜上所述，沉默lncRNA"SNHG6可能通過調控miR-26a-5p/CTGF軸抑制氧化應激進而改善AF大鼠心肌纖維化。該研究可能為AF的治療提供新的參考依據。未設置單獨的miR-26a-5p處理組觀察miR-26a-5p對AF大鼠心肌纖維化的影響是本研究的不足之一，后期將深入探究。

參"考"文"獻

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收稿日期：2024-08-27